Синдром Аксенфельда — Рігера

Содержание

Cиндром Аксенфельда — Рігера (САР) — це захворювання, яке уражує дисгенезію переднього сегмента ока на додаток до системних аномалій (вади зубів, серця, черепно-лицьової ділянки та черевної стінки).

Раніше САР був поділений на:

• аномалію Аксенфельда — характеризувалася заднім ембріотоксоном та периферичним прикріпленням тяжів райдужної оболонки. Аномалія була описана німецьким офтальмологом Теодором Аксенфельдом (Theodor Axenfeld);
• аномалію Рігера — позначала задній ембріотоксон, гіпоплазію райдужної оболонки, полікорію і коректопію. Аномалія була описана австрійським офтальмологом Гервігом Рігером (Herwigh Rieger);
• синдром Рігера — характеризувався системними ознаками з аномалією Рігера, включаючи аномалії зубів, зміни лицьових кісток (гіпоплазія верхньої щелепи), аномалії пупка (надлишкова шкіра навколо пупка), гіпоспадію та аномалії гіпофіза.

Аномалії Аксенфельда та Рігера, синдром Рігера об’єднали у групу захворювань, яка тепер називається САР (Zamora E.A. et al., 2024).

Поширеність САР — 1:50 000–200 000 живонароджених. Расової або гендерної схильності немає.

Причини САР

САР успадковується за аутосомно-домінантним типом. При САР діагностують різні хромосомні мутації, включаючи мутації в хромосомах 2, 4, 6, 9, 13, 18 і 21. Характерні мутації генів PITX2 (хромосома 11p13), FOXC1 (хромосома 6р25), РАХ6 (хромосома 11р13), FOXO1A (хромосома 13q14) та CYP1B1 (хромосома 2p22.2).

Основним порушенням у 40% пацієнтів є мутації в генах PITX2 або FOXC1. Ген Forkhead-Box C1 (FOXC1) та ген Pituitary Homeobox 2 (PITX2) є найбільш вивченими, що кодують транскрипційний фактор, пов’язаний із САР (Seifi M. et al., 2017).

Розрізняють 3 типи САР:

• тип 1-й — викликаний гетерозиготною мутацією в гені PITX2, розташованому на хромосомі 4q25. Ген PITX2 — це гомеобоксний фактор транскрипції, що має вирішальне значення для розвитку зубів та райдужної оболонки. PITX2 пов’язаний з мутаціями сайту сплайсингу, пропусками та хромосомними транслокаціями у пацієнтів із САР;
• тип 2-й — пов’язаний із хромосомою 13q14;
• тип 3-й — пов’язаний із хромосомою 6p25.3 за участю гена FOXC1.

Згідно з результатами дослідження, можливі такі мутації FOXC1:

• зсув рамки зчитування;
• нонсенс-мутації (точкова мутація в послідовності ДНК, що призводить до появи стоп-кодону в транскрибованій мРНК);
• місенс-мутації (точкова мутація; заміна нуклеотиду призводить до утворення кодону, що кодує іншу амінокислоту);
• делеції (хромосомні перебудови, у яких відбувається втрата ділянки хромосоми);
• дуплікації (структурна хромосомна мутація, будь-яке дублювання ділянки ДНК, що містить ген).

Близько 25–30% випадків САР виявляються очною патологією і корелюють з мутаціями у генах FOXC1 та PITX2 на хромосомах 6p25 та 4q25 відповідно. У близько 10–30% пацієнтів із САР виявляють мутації PITX2 у 4q25.

Окремий фенотип САР, названий синдромом Де Хаувера, характеризується наявністю гідроцефалії, частково відсутніми очними м’язами, гіпертелоризмом, патологією суглобів, психомоторною затримкою та нейросенсорною глухотою (Zamora E.A. et al., 2024).

Симптоми САР

Більшість випадків САР діагностують у віці молодше 1 року. У дітей можливі ознаки вродженої чи ранньої глаукоми (діагностують у перші 3 роки життя), проте глаукому також можуть діагностувати у дорослому віці.

Вроджена глаукома проявляється:

• великою блакитною рогівкою (буфтальм);
• сльозотечею;
• світлобоязню (викликана аномаліями райдужної оболонки та зіниці);
• патологічним зовнішнім виглядом ока;
• косоокістю;
• затуманенням зору (порушення зору з втратою здатності розрізняти деталі при погляді в далечінь або при зоровій роботі поблизу).

Фактори ризику погіршення зору у дітей з глаукомою включають деприваційну амбліопію, неконтрольовану вторинну глаукому, косоокість, невиправлену рефракційну помилку, вік встановлення діагнозу глаукоми <3 міс та інтервал до операції >3 міс (Khandwala N.S. et al., 2023).

Зубні аномалії при САР:

• гіподонтія (відсутність 1–5 зубів);
• олігодонтія (відсутність ≥6 зубів);
• мікродонтія (маленькі зуби).

При САР характерні особливі риси обличчя: краніофаціальний дисморфізм легкого ступеня, виступаючий лоб, телекантус, гіпертелоризм, гіпоплазія верхньої щелепи, тонка верхня губа і широке плоске перенісся.

Аномалії скелета при САР включають гіпермобільність або дегенерацію суглобів, сколіоз та аномалії кульшового суглоба (Khandwala N.S. et al., 2023).

Клінічні прояви САР 1-го типу:

• аномалії в передньому сегменті ока (наприклад гіпоплазія райдужної оболонки, коректопія);
• аномалії зубів (наприклад мікродонтія, гіподонтія);
• надмірна шкіра навколо пупка;
• дивертикул Меккеля;
• черепно-лицьові аномалії;
• серцево-судинна патологія.

Клінічні прояви САР 2-го типу:

• аномалії у передньому сегменті ока;
• глаукома;
• можуть відзначатися затримка розвитку та інші системні аномалії, але вони менш специфічні порівняно з 1-м та 3-м типом.

Клінічні прояви САР 3-го типу:

• аномалії в передньому сегменті ока (наприклад аномалія Аксенфельда — Рігера);
• глаукома;
• втрата слуху;
• вади серця (вади міжпередсердної перегородки, вади мітрального клапана);
• аномалії нирок (Schultz S.K. et al., 2023).

Інші системні прояви САР включають:

• гіпоспадію;
• надмірну шкіру навколо пупка;
• пупкову грижу;
• гідроцефалію;
• глухоту;
• аномалії нирок;
• патологію клапанів серця;
• арахноїдальну кісту;
• аномалії гіпофіза (порожнє турецьке сідло);
• ендокринні аномалії (низький ріст, затримка росту);
• вроджений вивих стегна (Zamora E.A. et al., 2024).

Поширені неврологічні ознаки САР — аномалії білої речовини головного мозку, комплекс Денді — Уокера (гідроцефалія, гіпоплазія або аплазія мозочка, кісти задньої черепної ямки), агенезія мозолистого тіла, вентрикуломегалія та гідроцефалія.

Згідно з результатами дослідження, у пацієнтів з САР можливі ішемічний та геморагічний інсульт, церебральна хвороба дрібних судин (гетерогенне захворювання судин мікроциркуляторного русла, що призводить до розвитку когнітивних розладів, лакунарних інсультів та внутрішньомозкових крововиливів), звивистість / доліхоектазія артерій та артеріовенозна мальформація (Muzyka L. et al., 2023).

Діагностика САР

Діагностика САР у дітей залежить від ретельного офтальмологічного та системного обстеження.

Офтальмологічні ознаки САР

Як прояви САР офтальмологи повинні брати до уваги зміну гостроти зору, фіксацію погляду, розвиток косоокості та помутніння рогівки.

Для проведення обстеження глаукоми, включаючи вимірювання внутрішньоочного тиску (ВОТ), визначення амбліогенних рефракційних помилок та змін рогівки у розмірі та прозорості, рекомендована анестезія.

При офтальмологічному огляді в щілинній лампі без гоніоскопії можна діагностувати задній ембріотоксон (помутніння рогівки, що проявляється у формі кільця, яке частково або повністю охоплює рогову оболонку, нагадуючи дугу), який характеризується помітною та зміщеною вперед лінією Швальбе. При гоноскопії можна краще візуалізувати периферичні нитки райдужної оболонки, які прикріплені до заднього ембріотоксону.

Задній ембріотоксон можна діагностувати при синдромі Алажілля, у здорових людей (8–15% випадків).

Аномалії райдужної оболонки, пов’язані з САР, включають:

• стромальну гіпоплазію;
• вади райдужної оболонки на всю товщину (отвори в райдужці), поява множинних зіниць (псевдополікорія), децентрованої зіниці (коректопія);
• ектропіон увеальних складок.

Інші офтальмологічні ознаки САР включають:

• передні периферичні синехії;
• помутніння рогівки;
• мегалокорнеа;
• мікрокорнеа;
• глаукому (Zamora E.A. et al., 2024);
• склерокорнеа;
• іридокорнеальні спайки;
• набряк рогівки;
• іридогоніодисгенез;
• атрофію райдужної оболонки;
• гіпоплазію райдужної оболонки;
• коректопію;
• полікорію;
• спайки райдужної оболонки;
• аніридію;
• вроджену катаракту;
• ранню катаракту;
• колобому зорового нерва;
• гіпоплазію зорового нерва;
• атрофію зорового нерва;
• фовеолярну гіпоплазію / ямку;
• перипапілярну хоріоретинальну атрофію;
• персистуюче гіперпластичне первинне склоподібне тіло;
• відшарування сітківки (Khandwala N.S. et al., 2023).

Крім гоніоскопії, рекомендовані інші офтальмологічні дослідження при САР — фотографія переднього сегмента, гоніофотографія, фотографія очного дна (диска зорового нерва), пахіметрія рогівки, а також аналіз полів зору (комп’ютерна периметрія Хамфрі).

В ідентифікації різних компонентів САР, включаючи анатомію кута та глаукомне пошкодження зорового нерва, ефективні для діагностики оптична когерентна томографія (ОКТ) зорового нерва, портативна ОКТ та ОКТ переднього сегмента (Khandwala N.S. et al., 2023).

Також важливо провести ретельне фізичне обстеження для виявлення пов’язаних системних захворювань, включаючи краніофаціальні аномалії, патологію серцево-судинної системи та деформації скелета, з подальшим направленням до педіатра для подальшого лікування системних аспектів САР.

Інші дослідження повинні включати оцінку нейророзвитку, скринінгову ехокардіограму, візуалізацію головного мозку, тести для перевірки слуху та зору. При магнітно-резонансній томографії (МРТ) головного мозку у пацієнтів із САР можна виявити точкові гіперінтенсивні осередки T2 у лобовій та тім’яній субкортикальній ділянці (Reis L.M. et al., 2022).

Генетичне тестування у поєднанні з фізичним обстеженням відіграє важливу роль у підтвердженні діагнозу САР незалежно від сімейного анамнезу. Згідно з результатами дослідження, у пацієнтів як з очними, так і системними проявами чутливість генетичного тестування становить 35–40%, а специфічність — 95%.

Дитина, народжена від батька з САР, має 50% ймовірність успадкувати це захворювання, проте мутація виникає de novo у 50–70% пацієнтів. Хоча САР переважно діагностують на основі клінічної картини, генетичне тестування ефективне при диференційній діагностиці інших розладів, пов’язаних з дисгенезією переднього сегмента, таких як аномалія Петерса та первинна вроджена глаукома (Khandwala N.S. et al., 2023).

Лікування САР

Лікування пацієнтів із САР індивідуалізовано, оскільки клінічна картина варіює. У близько 50% пацієнтів розвивається глаукома, яку потрібно лікувати хірургічним шляхом.

Медикаментозне лікування глаукоми, пов’язаної із САР, здебільшого неефективне. Для лікування глаукоми рекомендовано застосовувати блокатори бета-адренорецепторів та інгібітори карбоангідрази. Для зниження ВОТ рекомендовано призначати аналоги простагландину.

Хірургічне лікування при глаукомі включає:

• гоніотомію;
• трабекулотомію;
• трабекулектомію з антифіброзними агентами або без них (застосування трабекулектомії з мітоміцином С пов’язане з успішним ефектом зниження ВОТ у 82–95% випадків і довгостроковим успіхом близько 59% при 2-річному спостереженні. Однак це втручання пов’язане з ризиком пізнього післяопераційного ендофтальміту в 7—8% випадків);
• процедури водного шунтування;
• циклодеструктивні процедури (при рефрактерній глаукомі після того, як інші варіанти лікування були неефективними) (Schultz S.K. et al., 2023).

Деяким пацієнтам можуть призначати циклоабляційні процедури, включаючи циклокріотерапію та циклофотокоагуляцію діодним лазером. Ризик хірургічного втручання може включати гіпотензію, супрахоріоїдальний крововилив та ендофтальміт. Перед плануванням хірургічного втручання слід провести ретельний аналіз співвідношення ризику та користі проведеної процедури (Zamora E.A. et al., 2024).

Ускладнення САР

До ускладнень САР належать глаукома (розвивається у 50% пацієнтів із САР), сліпота або часткова втрата зору у дітей, амбліопія (Zamora E.A. et al., 2024).

Прогноз САР

Оскільки у пацієнтів можуть бути різні клінічні прояви та різні ступені супутніх захворювань, прогноз САР варіює.

В той час як у деяких пацієнтів можуть відзначатися лише аномалії передньої камери ока, в інших можуть виникати вади серцево-судинної системи різного ступеня тяжкості, які можуть погіршити їх прогноз.

За відсутності глаукоми прогноз САР є позитивним. Пацієнти з САР, яким потрібна операція з видалення глаукоми, зазвичай піддаються декільком операціям, в середньому на кожному оці виконується близько 2 операцій (Zamora E.A. et al., 2024).

Різні фактори, пов’язані з САР, можуть призвести до втрати зору та розвитку амбліопії у дітей, тому необхідно ретельне спостереження у офтальмолога в дитинстві. Згідно з результатами дослідження, середня гострота зору з максимальною корекцією у дітей із САР становить у середньому 20/60; однак існує широкий діапазон від 20/20 до світловідчуття залежно від багатьох факторів.

Клінічні характеристики, пов’язані з дисгенезією переднього сегмента ока, включаючи помутніння рогівки, аномалії райдужної оболонки, вроджену катаракту, гіпоплазію зорового нерва, аномалії сітківки, а також рефракційні помилки, можуть призвести до розвитку амбліопії та погіршення зору (Khandwala N.S. et al., 2023).