Аутосомно-рецесивна полікістозна хвороба нирок: визначення

Аутосомно-рецесивна полікістозна хвороба нирок (АРПХН) — це рідкісне тяжке спадкове моногенне захворювання з первинним ураженням нирок та жовчних протоків у дітей, причиною якого є різні мутації гена PKHD1.

Частота АРПХН становить 1 випадок на ≈20 000 живонароджених дітей.

АРПХН: етіологія

Ген PKHD1 розташований на короткому плечі 6-ї хромосоми (6p21.1–6p12.2) і є одним із найбільших генів у геномі людини. Ген PKHD1 займає ≈450 тис. пар нуклеотидів ДНК. У складі гена PKHD1 є не менш ніж 86 екзонів. У процесі транскрипції цього гена може відбуватися альтернативний сплайсинг комплементарних ділянок матричної РНК (мРНК) — транскриптів.

Найбільший з транксриптів бере участь у процесі синтезу білкового комплексу фіброцистин/полідуктин (fibrocystin/polyductin — FPC), який є великим рецептороподібним інтегральним трансмембранним білком, що складається із 4074 амінокислотних залишків.

У FPC виділяють:

• трансмембранний домен;
• великий N-кінцевий позаклітинний домен;
• короткий внутрішньоклітинний цитоплазматичний домен.

FPC локалізується на первинних війках — багатих на мікротрубочки нерухомих волосоподібних органелах, які розташовані на апікальній мембрані епітеліальних клітин збиральних протоків у кірковому та мозковому шарах нирок, а також холангіоцитів жовчних протоків. Також фіксують експресію FPC на кінетосомах та цитоплазматичній мембрані епітеліальних клітин.

Дослідники припускають, що великий N-кінцевий позаклітинний домен зв’язується з поки що невідомим лігандом(-ами), а також бере участь у міжклітинних контактах — молекулярних комплексах, які забезпечують з’єднання між суміжними клітинами або між клітиною та позаклітинним матриксом.

FPC взаємодіє з білком поліцистином-2, мутації кодуючого його гена PKD2 є причиною розвитку аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок (АДПХН).

FPC може брати участь у регуляції механосенсорної функції первинних війок епітеліальних клітин, кальцієвої сигналізації та планарної клітинної полярності, що дозволяє припустити наявність спільного механізму формування кіст як у разі АРПХН, так і при АДПХН.

Також FPC локалізується на центросомах та мітотичному веретені клітини. FPC може регулювати дуплікацію центросом та складання мітотичного веретена під час поділу клітини.

Зареєстрована велика кількість різних мутацій гена PKHD1, які є характерними для окремих сімей пацієнтів з АРПХН (Zhou J., Pollakؘ M.R., 2022).

АРПХН: патогенез

Зазвичай АРПХН починається ще на етапі внутрішньоутробного розвитку. При АРПХН діагностують такі аномалії: необструктивну, веретеноподібну та/або мішкоподібну дилатацію збірних проток у нирках.

При АРПХН у печінці вже на етапі внутрішньоутробного розвитку у плода діагностують порушення ремоделювання дуктальної пластинки, що, своєю чергою, призводить до збереження примітивної конфігурації жовчних протоків та прогресуючого портального фіброзу. Порушення ремоделювання дуктальної пластинки супроводжується аномаліями розгалуження портальної вени. Разом з тим решта паренхіми печінки розвивається нормально. Підсумкова патогістологічна картина печінки називається вродженим фіброзом печінки (ВФП).

АРПХН є одним із цілого ряду кістозних захворювань нирок, асоційованих із ВФП, що спонукало вчених описати ці нозології як гепаторенальні фіброкістозні захворювання.

Найімовірніше первинні війки відіграють ключову роль у патогенезі АРПХН та інших гепаторенальних фіброкістозних захворювань, тому для позначення цих захворювань використовують ширший термін «циліопатії», при яких порушення комплексу «первинна війка — центросома» лежить в основі цілого ряду захворювань, включаючи кістозні ураження нирок (Guay-Woodford L.M., 2019).

АРПХН: клінічна картина

На етапі внутрішньоутробного розвитку та в неонатальний період (діти віком 0–28 діб включно) при проведенні ультразвукового дослідження (УЗД) нирок у плода або новонароджених дітей відзначають значне збільшення розмірів нирок та їх гіперехогенність. Зниження продукції плодом сечі може зумовлювати розвиток олігогідроамніону (маловоддя) та гіпоплазії легень. Близько 30% новонароджених з АРПХН помирають незабаром після народження внаслідок дихальної недостатності. Близько 60% від усіх летальних результатів пацієнтів з АРПХН відбувається на 1-му місяці життя.

У разі звичайного перебігу АРПХН більшість дітей уже народжуються з різними стадіями ниркової недостатності, включаючи термінальну. Проте у немовлят часто фіксують минуще підвищення швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ). Летальні наслідки внаслідок ниркової недостатності реєструють рідко.

У деяких немовлят можуть діагностувати АРПХН вже після неонатального періоду, тобто у дітей віком 29 діб та старше.

Захворюваність та смертність у цій групі дітей з АРПХН часто пов’язані з наявністю у них артеріальної гіпертензії (АГ), прогресуючої ниркової недостатності та патологічними проявами з боку печінки.

Визначальними патологічними проявами з боку печінки при АРПХН є:

• дисгенезія жовчних проток, яка зумовлена порушенням ремоделювання дуктальної пластинки;
• супутній перипортальний фіброз — ВФП;
• дилатація внутрішньопечінкових жовчних протоків (синдром Каролі).

Надалі ВФП та синдром Каролі можуть спричинити розвиток портальної гіпертензії, симптомами якої є гепатоспленомегалія, кровотеча із варикозно розширених вен та холангіт.

У деяких однорічних дітей з АРПХН та нефромегалією можливе повільне зниження функції нирок протягом наступних 20 років з мінімальним збільшенням розмірів нирок у разі розвитку термінальної хронічної ниркової недостатності. Повільне прогресування ураження нирок при АРПХН, найімовірніше, зумовлено фіброзом, що поступово розвивається, а не утворенням кіст.

АГ є характерним симптомом у всіх пацієнтів з АРПХН, навіть у разі збереження у них нормальної функції нирок (Zhou J., Pollak M.R., 2022).

АРПХН: діагностика

У таблиці наведені діагностичні методи при АРПХН (Guay-Woodford L.M., 2019).

АРПХН: лікування

Специфічна терапія АРПХН відсутня.

Інтенсивна терапія в неонатальний період, постійний моніторинг дихання та контроль артеріального тиску, проведення діалізу та трансплантації нирки(-ок) у дитини підвищують її виживаність у більш старшому віці.

Наявність у дитини ускладнень АРПХН у вигляді фіброзу печінки може вимагати проведення її трансплантації. Пацієнтам із тяжким перебігом синдрому Каролі може бути потрібно проведення оперативного втручання — портосистемного шунтування (Zhou J., Pollak M.R., 2022).

АРПХН: профілактика

Оскільки АРПХН спричинена генетичними причинами, профілактика цього захворювання є неможливою.