Абеталіпопротеїнемія

Що таке абеталіпопротеїнемія?

Абеталіпопротеїнемія — це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, що характеризується низьким або відсутнім рівнем холестерину в плазмі крові, ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Абеталіпопротеїнемія викликається біаллельними патогенними мутаціями в гені мікросомального білка — переносника тригліцеридів (MTTP). Дефіцит MTTP порушує складання ліпопротеїнів, що містять аполіпопротеїн (апо) B, у кишечнику та печінці, що призводить до порушення всмоктування жирів та жиророзчинних вітамінів та тяжкої гіполіпідемії.

Характерні симптоми включають мальабсорбцію жирів, спіноцеребелярну дегенерацію, акантоцитоз та пігментний ретиніт.

Абеталіпопротеїнемія: причини

На сьогодні виявлено понад 33 генетичні мутації, що викликають абеталіпопротеїнемію. Захворювання діагностують із однаковою частотою як у жінок, так і чоловіків.

Ген MTTP кодує мікросомальний тригліцеридний білок (MTP), який опосередковує внутрішньоклітинне складання та транспортування хіломікронів або ЛПНЩ у слизовій оболонці кишечнику та гепатоцитах.

Одну з мутацій найчастіше виявляють в осіб ашкеназького (східно- та центральноєвропейського) єврейського походження. Ця мутація замінює будівельний блок білка або амінокислоту гліцин стоп-сигналом у позиції 865 (позначається як Gly865X або G865X). Унаслідок цієї заміни амінокислоти утворюється нефункціональна версія білка, що має аномально малі розміри.

Більшість ознак і симптомів абеталіпопротеїнемії є наслідком тяжкого дефіциту жирів та жиророзчинних вітамінів, особливо вітаміну Е.

Як розвивається абеталіпопротеїнемія?

Бета-аполіпопротеїни — це аполіпопротеїни великого розміру. Вони мають критично важливе значення для секреції та утворення хіломікронів та ЛПНЩ.

MTP діє як шаперон, що полегшує перенесення ліпідів на апо В. MTTP локалізується у просвіті ендоплазматичного ретикулуму гепатоцитів та епітеліальних клітин кишечнику. Переносячи тригліцериди та ефіри холестерину на апоВ, MTTP необхідний для утворення ЛПДНЩ та хіломікронів. MTP складається з двох субодиниць. Велика субодиниця MTP може бути відсутньою при абеталіпопротеїнемії.

Дефіцит MTTP призводить до припинення секреції ліпопротеїнів, які містять апоВ, що спричиняє порушення всмоктування харчових жирів та жиророзчинних вітамінів, а також накопичення внутрішньоклітинних ліпідів у гепатоцитах та епітеліальних клітинах кишечнику.

Як проявляється абеталіпопротеїнемія?

Шлунково-кишкові прояви абеталіпопротеїнемії включають діарею, блювання, здуття живота, стеаторею та дефіцит жиророзчинних вітамінів. Вони проявляються з дитинства. Вираженість діареї зменшується за дотримання дієти з низьким вмістом жирів. Транспорт вітаміну А білками, що зв’язують ретинол, у плазмі крові не порушений при абеталіпопротеїнемії.

У пацієнтів відмічається гепатомегалія внаслідок стеатозу печінки.

Можливе підвищення рівня аланінамінотрансферази (АлАТ) та аспартатамінотрансферази (АсАТ) у плазмі крові. Рідко може розвиватися цироз печінки.

Гематологічні ураження. Характерні акантоцитоз, зниження швидкості осідання еритроцитів (ШОЕ). Анемія може розвиватися внаслідок порушення всмоктування заліза, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂ та інших поживних речовин унаслідок порушення всмоктування жирів. Дефіцит вітаміну Е призводить до підвищення перекисного окиснення ліпідів у клітинах та гемолізу. Це збільшує вираженість анемії. Можливі порушення згортання крові, пов’язані з дефіцитом вітаміну К, оскільки цей вітамін бере участь у гамма-декарбоксилюванні факторів згортання крові, що є необхідним етапом коагуляції.

Нервово-м’язові ураження розвиваються головним чином унаслідок дефіциту вітаміну E, що причиняє демієлінізацію спіноцеребелярних аксонів. При цьому характерні спіноцеребелярна атаксія, периферична нейропатія та міопатія. Остання може розвиватися як внаслідок нейродегенерації, так і внутрішнього міозиту, пов’язаного із відкладенням пігменту через дефіцит антиоксидантної активності вітаміну Е. Уражаються як центральна, так і периферична нервова система. Першим симптомом часто є зниження глибоких сухожильних рефлексів вже у перші кілька років або у перше десятиліття життя. Потім розвиваються прогресуючі порушення, такі як втрата вібраційної чутливості, відчуття положення тіла, пропріоцепції, позитивний симптом Ромберга, спіноцеребелярна атаксія, тремор, ністагм, дисметрія (порушення точності рухів), дизартрія, спастична хода з широкою опорою, гіпестезія, еквіноварусна стопа, кіфосколіоз та лордоз, затримка інтелектуального розвитку. За відсутності лікування вираженість цих симптомів поступово збільшується.

Ураження органа зору: пігментний ретиніт, зниження нічного та колірного зору, сліпота.

Пігментний ретиніт зазвичай проявляється у підлітковому віці. Першими симптомами ураження органа зору можуть бути зміни гостроти зору, втрата нічного та колірного зору. Потім розвиваються прогресуюча худоба, звуження поля зору, що зрештою призводить до повної втрати зору. У деяких випадках можуть розвинутись птоз, офтальмоплегія, анізокорія, ністагм, косоокість та виразки рогівки.

Порушення метаболізму кісткової тканини та деформації скелету можуть розвиватися внаслідок дефіциту вітаміну D.

Прояви абеталіпопротеїнемії у новонароджених

Прояви захворювання у немовлят включають затримку росту, стеаторею, здуття живота, спіноцеребелярну дегенерацію та пігментний ретиніт.

Діагностика абеталіпопротеїнемії

Абеталіпопротеїнемія: симптоми

• Стеаторея;
• діарея;
• здуття живота;
• блювання;
• затримка розумового розвитку;
• невиразне мовлення;
• інтенційний тремор;
• атаксія;
• зниження гостроти нічного та колірного зору;
• сліпота та ін.

При фізикальному огляді можуть бути виявлені:

• відсутність глибоких сухожильних рефлексів;
• ознаки периферичної нейропатії;
• гепатомегалія;
• пігментний ретиніт (зазвичай розвивається до підліткового віку).

Як діагностують абеталіпопротеїнемію?

Для підтвердження діагнозу потрібні додаткові методи обстеження:

• загальний аналіз крові (ознаки анемії, тромбоцитопенія, панцитопенія);
• мазок крові (акантоцити);
• ліпідний профіль (низький рівень ЛПНЩ, ЛПДНЩ та загального холестерину). Діагностичним критерієм є рівень холестерину ЛПНЩ <15 мг/дл і апо В <15 мг/дл;
• біохімічний аналіз крові (гіпербілірубінемія, підвищення рівня АлАТ, АсАТ);
• коагулограма (підвищення протромбінового часу, міжнародного нормалізованого відношення);
• рівень у плазмі крові жиророзчинних вітамінів (вітаміну А (ретинолу), β-каротину, 25-гідроксивітаміну D, вітаміну Е, вітаміну К), інших мікронутрієнтів (вітаміну B₁₂, заліза, фолату), кальцію, фосфату;
• дослідження калу (ознаки порушення всмоктування жирів без ознак інших можливих причин мальабсорбції);
• ультразвукове дослідження печінки;
• вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини;
• ехокардіографія;
• фіброезофагогастродуоденоскопія (характерний вид «інею» на слизовій оболонці кишечнику внаслідок накопичення ліпідів в епітеліальних клітинах);
• магнітно-резонансна томографія спинномозкової зони;
• офтальмологічний огляд та візуалізація сітківки;

Для остаточної діагностики захворювання потрібне генетичне тестування на MTTP.

Лікування абеталіпопротеїнемії

• Дієта при абеталіпопротеїнемії полягає насамперед у строгому обмеженні вживання довголанцюгових жирних кислот. Обмеження споживання жирів необхідне для запобігання стеатореї. Загальне споживання жирів має бути обмежене менше ніж 30% від загального споживання енергії. При цьому рекомендується пероральний прийом незамінних жирних кислот. Рекомендована добова норма споживання незамінних жирних кислот становить, наприклад, до 1 чайної ложки на добу олії (соєвої, оливкової), багатої на поліненасичені жирні кислоти;
• вітамінотерапія (всередину високі дози вітаміну Е, вітаміну А. У разі підвищення протромбінового часу показано застосування вітаміну К);
• при анемії може знадобитися прийом заліза, фолієвої кислоти або вітаміну В₁₂;
• фізіотерапія;
• ерготерапія.

Диференційна діагностика

• Хронічне холестатичне захворювання печінки.
• Сімейна гіпобеталіпопротеїнемія 1-го типу.
• Хвороба затримки хіломікронів (хвороба Андерсона).
• Поєднана нейропатія та атаксія.
• Сімейний дефіцит вітаміну Е.
• Спадкові сенсомоторні нейропатії.
• Дегенерація сітківки.
• Гіпертиреоз.
• Вторинні злоякісні новоутворення.

Чим небезпечна абеталіпопротеїнемія?

Захворювання може призводити до розвитку тяжких ускладнень та прогресувати навіть на тлі лікування. У разі відсутності терапії у хворих у молодому віці розвиваються сліпота, тяжкі неврологічні ускладнення та можливий летальний наслідок на 3-му десятилітті життя.

Абеталіпопротеїнемія: ускладнення

• Кардіоміопатія.
• Сліпота.
• Анемія.
• Затримка росту та розвитку.
• Кровотечі.
• Нейроміопатія.
• Спастичний параліч.
• Дихальна недостатність.