Первичный миелофиброз

Определение

Миелопролиферативное новообразование (МПН) — это группа заболеваний костного мозга, характеризующаяся аномальным увеличением количества мегакариоцитов. Эти неопластические клетки выделяют различные цитокины, которые стимулируют рост неклональных фибробластов и обусловливают ангиогенез. В результате такой патологической активности в костном мозге развивается миелофиброз — процесс замещения нормального гемопоэтического тканевого матрикса волокнистой тканью, что приводит к нарушениям в процессах кроветворения.

К этим нарушениям относится развитие анемии, вызванной снижением эффективности формирования эритроцитов, и одновременное возникновение экстрамедуллярных очагов кроветворения. Наиболее частым проявлением такого внекостномозгового кроветворения является спленомегалия (увеличение селезенки), которая может быть значительной и вызывать различные симптомы, включая боль и дискомфорт в левом подреберье.

На сегодня точная этиология МПН остается неизвестной, но считается, что комбинация генетических мутаций и внешних факторов играет ключевую роль в развитии этой группы заболеваний. К контролю этих заболеваний часто относится использование процедур для мониторинга симптомов и повышения качества жизни пациентов, проводят флеботомию, химиотерапию и в некоторых случаях — трансплантацию костного мозга.

Клиническая картина

Симптоматика заболеваний костного мозга, таких как миелофиброз, может быть многообразной и включать общие и специфические проявления. К общим симптомам часто относится хроническая усталость (у 50–70% пациентов), снижение аппетита (<20% случаев), уменьшение массы тела, субфебрилитет, одышка, учащенное сердцебиение, повышенное потоотделение в ночное время суток, зуд и костно-суставная боль, особенно в нижних конечностях, что часто сопровождается кахексией — истощением организма.

К симптомам, связанным непосредственно с миелофиброзом и экстрамедуллярным кроветворением, относят спленомегалию, которую выявляют у более чем 90% пациентов на момент диагностики, при этом у ²/₃ больных фиксируют селезенку больших размеров. Спленомегалия является причиной метеоризма и боли при инфаркте селезенки, а также отеков нижних конечностей из-за компрессии кровеносных сосудов. Гепатомегалию диагностируют у 40–70% всех пациентов, сопровождается портальной гипертензией. Также могут отмечаться тромбоцитопеническая пурпура и анемия.

Экстрамедуллярное кроветворение может проявляться в различных локациях, включая грудной отдел позвоночника, что иногда приводит к компрессии спинного мозга, лимфатических узлов, плевральной полости (накопление жидкости) и легких. Дизурия может развиваться при экстрамедуллярном кроветворении в мочевом пузыре. Важно также отметить повышенный риск венозного тромбоза, в том числе тромбоза вен брюшной полости, и в меньшей степени — артериального тромбоза.

Заболевание, характеризующееся типичным течением, начинается как бессимптомное, что означает отсутствие явных признаков на ранних стадиях. По мере прогрессирования патологии начинают проявляться симптомы, связанные с повышающейся степенью тяжести анемии, тромбоцитопении и миелоидной метаплазией, которая влияет на селезенку и печень. Эти изменения в костном мозге и периферических органах приводят к увеличению селезенки и печени, ухудшению их функций и соответствующим клиническим проявлениям.

На терминальной стадии заболевания симптомы анемии и печеночной недостаточности начинают преобладать, что значительно снижает качество жизни пациента и его функциональный статус. Медиана выживаемости для таких больных составляет около 5 лет, это еще раз подчеркивает серьезность и агрессивность течения патологии.

Кроме того, у около 20% пациентов отмечается трансформация этого состояния в острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — еще более сложное заболевание крови, которое характеризуется быстрым развитием и высокой летальностью. Поэтому в этих случаях необходима ранняя диагностика и агрессивная терапевтическая стратегия для управления основным заболеванием и предотвращения его прогрессирования в более агрессивные формы.

Диагностика

Вспомогательные исследования

К диагностике заболеваний костного мозга, таких как миелофиброз, относятся ряд лабораторных и инструментальных исследований, с помощью которых возможно определить стадию заболевания и характер изменений в кроветворной системе:

1. Общий анализ периферической крови играет ключевую роль в идентификации и оценке степени поражения кроветворной системы. Обычно выявляют:
   • нормоцитарную анемию — анемия, при которой размер эритроцитов остается в пределах нормы, но их общее количество уменьшилось.
   • Изменения в уровне лейкоцитов — количество этих клеток может быть уменьшено, находиться в пределах нормы или быть увеличено в зависимости от стадии и активности заболевания.
   • Тромбоциты — их количество может варьировать от увеличенного на ранней, префибротической стадии до уменьшенного при прогрессировании болезни; также возможны нарушения морфологии и функции тромбоцитов.
   • Анизо- и пойкилоцитоз эритроцитов — наличие эритроцитов различного размера и формы, включая слезоподобные формы, а также наличие эритробластов и незрелых клеток гранулоцитарного ростка (лейкоэритробластоз) в мазке крови.
2. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга — эти процедуры являются ключевыми для подтверждения диагноза:
   • на префибротической стадии (ранней стадии) обычно выявляется гиперклеточный костный мозг с пролиферацией атипичных мегакариоцитов.
   • На стадии явного миелофиброза аспирация костного мозга часто становится невозможной из-за фиброзных изменений (так называемая «сухая биопсия»), в то время как при трепанобиопсии можно выявить ретикулиновый и/или коллагеновый фиброз. Кроме того, очаги кроветворения в таких случаях могут быть немногочисленными или полностью отсутствовать.

Исследования по цитогенетике и молекулярной генетике играют важную роль в установлении диагноза и оценке риска у пациентов с МПН. С их помощью выявляют изменения в хромосомах, которые отмечаются у около 60% лиц с МПН, подчеркивая генетическое разнообразие и сложность таких заболеваний.

Особое внимание в рамках диагностики МПН уделяется выявлению специфических мутаций, которые действуют как основные драйверы заболевания. Наиболее часто диагностируемые мутации:

• мутация V617F гена JAK2, фиксируемая у около 60% больных. Эта мутация активирует сигнальный путь JAK-STAT, способствующий клеточной пролиферации и выживанию.
• Мутации в гене CALR, выявляют у 25–35% пациентов. Эти мутации также связаны с активацией сигнальных путей, влияющих на рост и развитие клеток костного мозга.
• Мутации в гене MPL, диагностируются у 4–8% больных и влияют на функционирование тромбопоэтина, стимулируя пролиферацию мегакариоцитов и других клеток крови.

Около 5–10% пациентов с МПН не имеют ни одной из этих 3 мутаций, что классифицирует их как «трижды отрицательные». Наличие или отсутствие этих мутаций не только помогает в уточнении диагноза, но и может указывать на прогноз заболевания.

Дополнительно выявление мутации в гене ASXL1 может свидетельствовать о более неблагоприятном прогнозе. Эти мутации могут указывать на более агрессивное течение болезни или предрасположенность к трансформации в более злокачественные формы патологии.

Отрицательный результат на наличие транслокации BCR-ABL, которая является диагностическим маркером хронической миелоидной лейкемии, исключает этот диагноз и подтверждает наличие других форм МПН. Это помогает врачам определить наиболее подходящий терапевтический подход для каждого конкретного случая.

Диагностические критерии (ВОЗ, 2016)

Диагностические критерии для МПН, в частности первичного миелофиброза (ПМФ), предполагают строгое соответствие определенным требованиям, которые включают наличие 3 основных критериев (больших) и 1 дополнительного малого критерия.

Большие критерии:

1. Для префибротического ПМФ: основным признаком является пролиферация и атипия мегакариоцитов, которые фиксируются без значительного ретикулинового фиброза (не выше I степени). Это состояние сопровождается повышением цитоза костного мозга по сравнению с возрастными нормами, активной пролиферацией гранулоцитов и часто сниженным эритропоэзом.
2. Для явного ПМФ: характеризуется пролиферацией и атипией мегакариоцитов с выраженным ретикулиновым или коллагеновым фиброзом II или III степени.
3. Несоответствие критериям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для других заболеваний кроветворной системы, таких как хроническая миелоидная лейкемия (ХМЛ), истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ), миелодиспластические синдромы (МДС) и другие новообразования.

Малый критерий:

• генетические маркеры: наличие 1 из специфических драйвер-мутаций (например мутация V617F гена JAK2, мутации генов CALR или MPL). В случае отсутствия этих мутаций необходимо выявление другой клональной мутации или доказательство отсутствия реактивного миелофиброза, что помогает в дифференциальной диагностике.

Эти критерии важны для точной диагностики ПМФ, с их помощью возможно отличить это заболевание от других МПН и обеспечить адекватное направление лечения. Важность строгого соответствия этим критериям обусловлена необходимостью точного планирования терапии, которая может значительно варьировать в зависимости от типа МПН и его стадии.

В диагностике заболеваний, связанных с МПН, важную роль играют не только основные, но и малые критерии, с их помощью возможно уточнить диагноз при подтверждении их наличия контрольными исследованиями. Малые критерии представляют собой индикаторы, которые не являются основополагающими для установления диагноза, но их наличие подтверждает прогрессирование патологии и помогает дополнить клиническую картину. Ниже представлен список таких малых критериев:

1. Анемия, которая не вызвана другими сопутствующими заболеваниями. Это состояние, при котором уровень гемоглобина в плазме крови ниже нормы, что может указывать на нарушение процессов кроветворения в костном мозге.
2. Лейкоцитоз, определяемый как уровень лейкоцитов >11 000/мкл. Это повышение может свидетельствовать о воспалительном процессе или пролиферативной активности клеток костного мозга.
3. Пальпаторно диагностированная спленомегалия, указывающая на увеличение размеров селезенки. Это часто фиксируется при МПН из-за повышенного экстрамедуллярного гемопоэза.
4. Повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), превышающее верхний предел нормы (ВПН), определенный в этой лаборатории. Повышение ЛДГ может быть признаком повреждения клеток или тканей и часто ассоциируется с активными патологическими процессами в организме.
5. Лейкоэритробластоз, характерный только для явных стадий ПМФ. При этом состоянии отмечается наличие незрелых эритроидных и миелоидных клеток в периферической крови, что указывает на выраженные нарушения в работе костного мозга.

Подтверждение 1 или нескольких из этих критериев важно для точной диагностики и планирования адекватного лечения МПН. Все эти показатели должны быть тщательно оценены в контексте других клинических данных и результатов контрольных исследований.

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика ПМФ охватывает широкий спектр заболеваний, которые могут имитировать его клинические и морфологические характеристики. Поэтому процесс установления точного диагноза особенно сложный. Миелофиброз может развиваться как в контексте неопластических, так и неопухолевых заболеваний.

1. Миелофиброз при неопластических заболеваниях:
   • другие МПН, такие как (ХМЛ, идиопатический панмиелоз, и особенно ЭТ. Префибротический ПМФ может быть трудно отличить от ЭТ, особенно если основным симптомом является тромбоцитоз. В случае ЭТ мегакариоциты обычно не атипичные, которые характерны для ПМФ.
   • Острый мегакариобластный лейкоз и острый панмиелоз с миелофиброзом.
   • МДС.
   • Хроническая миеломоноцитарная лейкемия (ХММЛ), волосатоклеточный лейкоз.
   • Множественная миелома.
   • Солидные опухоли, такие как рак предстательной железы и немелкоклеточный рак легких.
2. Миелофиброз при заболеваниях неопухолевого характера:
   • болезнь Педжета и другие состояния, связанные с нарушениями минерального обмена, такие как вторичный гиперпаратиреоз, обусловленный дефицитом витамина D, или почечная остеодистрофия.
   • Системные васкулиты (системная красная волчанка), другие системные заболевания соединительной ткани.
   • Инфекционные заболевания, такие как туберкулез и сифилис.
   • Хроническое воздействие токсичных веществ, например, бензола.
   • Лучевая терапия и воздействие агонистов рецептора тромбопоэтина.

Для точного выявления ПМФ и исключения других подобных состояний важно провести внимательный анализ клинических данных, лабораторных показателей и результатов биопсии костного мозга. Это поможет врачам выбрать оптимальную стратегию лечения и предоставить пациенту точную информацию о его состоянии и прогнозе.

Лечение

В лечении заболеваний, подобных ПМФ, основным куративным методом является аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК). Однако, кроме этого метода, большинство терапевтических подходов носит паллиативный характер и не направлены на увеличение продолжительности жизни, а скорее на повышение ее качества и уменьшение выраженности симптомов заболевания.

Выбор конкретного метода лечения зависит от прогнозируемой выживаемости пациента, которая оценивается с помощью специализированных прогностических шкал, таких как Международная прогностическая балльная система (International Prognostic Scoring System — IPSS), Динамическая международная прогностическая система оценки  (Dynamic International Prognostic Scoring System — DIPSS) или DIPSS+. С помощью этих систем возможно классифицировать пациентов по группам риска и подобрать для них наиболее оптимальную стратегию лечения.

Для больных без симптомов из группы с низким или умеренным риском может быть принято решение не начинать лечение немедленно, а просто наблюдать их без активных медицинских вмешательств. Такой подход помогает избежать возможных побочных эффектов от терапии в случае относительно стабильного течения заболевания.

При развитии симптомов у таких пациентов могут быть рассмотрены 2 варианта лечения: применение традиционных методов симптоматической терапии для уменьшения выраженности симптомов или применение препарата руксолитиниб. Это лекарственное средство применяют для лечения среднетяжелых и тяжелых форм ПМФ и уменьшает выраженность заболевания, включая спленомегалию и общее ухудшение состояния здоровья.

Для больных с промежуточным-2 и высоким риском заболевания рассматривается применение аллоТГСК или руксолитиниба, а также других препаратов, находящихся в стадии клинических исследований, которые могут предложить на этот момент в терапии. В случаях, когда использование новейших методов терапии невозможно, можно проводить традиционное лечение, направленное на поддержание состояния пациента и максимально возможное повышение качества его жизни.

Противоопухолевая терапия

Противоопухолевая терапия при МПН включает в себя несколько ключевых подходов, направленных на управление заболеванием и улучшение прогноза для пациентов:

1. АллоТГСК:
   • алоТГСК — это единственный метод лечения, при проведении которого у пациента появляется шанс на полное излечение. Этот метод рекомендуется применять у больных с прогнозируемой выживаемостью <5 лет, особенно из группы высокого или промежуточного-2 риска. Также рассматривается возможность применения у отдельных пациентов из группы промежуточного-1 риска, которые зависимы от трансфузий эритроцитной массы и имеют неблагоприятные цитогенетические аберрации или профиль мутаций. 5-летняя выживаемость после миелоаблативной аллоТГСК у лиц в возрасте младше 45 лет составляет около 45–50%.
2. Циторедукционная терапия:
   • показана для пациентов с повышенным уровнем лейкоцитов, симптоматическим тромбоцитозом, значительной спленомегалией и тяжелыми общими симптомами заболевания.
   • Руксолитиниб, ингибитор JAK, рекомендуется для пациентов с или без мутации JAK2,  диагностированной спленомегалией или выраженными общими симптомами патологии, особенно из групп риска промежуточного-2 и высокого. Доза зависит от количества тромбоцитов в плазме крови: при уровне >200 000/мкл — 20 мг 2 р/сут; при уровне 100 000–200 000/мкл — 15 мг 2 р/сут; при уровне 50 000–100 000/мкл — доза определяется индивидуально.
   • Другие препараты, такие как гидроксикарбамид, интерферон альфа (ИФН-α) или пегилированный интерферон альфа-2а (ПегИФН-α2a), также применяет в качестве альтернативных или дополнительных средств для управления заболеванием.

Эти методы лечения направлены на уменьшение выраженности симптомов и повышение качества жизни пациентов, а при аллоТГСК — на достижение ремиссии или полного выздоровления. При выборе метода терапии всегда важно учитывать индивидуальные особенности больного.

Поддерживающая терапия

Поддерживающая терапия для пациентов с МПН часто включает комплексные подходы, направленные на повышение качества жизни и контроль симптомов заболевания:

1. Лечение анемии:
   • если уровень гемоглобина снижается до <10 г/дл, рассматривается возможность трансфузии эритроцитарной массы (ЭМ), обедненной лейкоцитами.
   • С помощью применения стимуляторов эритропоэза возможно увеличить формирование эритроцитов.
   • Андрогены и их аналоги, такие как даназол, тестостерона энантат и флуоксиместерон применяют для стимуляции кроветворения.
   • Глюкокортикостероиды (например преднизон), талидомид и леналидомид также принимают для лечения анемии в зависимости от клинической ситуации.
2. Спленэктомия:
   • проводится при ярко выраженной или болезненной спленомегалии, не поддающейся циторедукционному лечению или облучению селезенки, а также при симптомах портальной гипертензии или у пациентов, зависимых от трансфузий. Летальность от операции составляет 5–10%.
3. Облучение селезенки:
   • используется как альтернатива спленэктомии, особенно для лиц с противопоказаниями к хирургическому вмешательству. Облучение также может быть использовано для терапии болевого синдрома при инфарктах селезенки.
4. Облучение симптоматических очагов экстрамедуллярного кроветворения:
   • направлено на уменьшение размеров или устранение болезненности этих очагов.
5. Трансфузия тромбоцитарной массы (ТМ):
   • выполняется при значительном снижении уровня тромбоцитов, чтобы предотвратить или лечить кровотечения.
6. Лечение гиперурикемии:
   • необходимо для контроля уровня мочевой кислоты, часто повышенной из-за чрезмерного распада клеток.
7. Препараты, формирующие хелатные соединения с железом:
   • рассматриваются для применения у пациентов с посттрансфузионной железонакопительной болезнью для предотвращения или лечения гемосидероза.

Мониторинг

Для эффективного контроля и управления болезнью важно проводить регулярные общие анализы крови и клинические оценки состояния больного. Частота этих проверок должна зависеть от того, насколько быстро прогрессирует болезнь и проявляются ли у пациента симптомы осложнений.

1. Общий анализ крови: возможность оценить основные параметры крови, такие как уровень гемоглобина, количество лейкоцитов и тромбоцитов. Эти данные критически важны для определения текущего состояния заболевания и эффективности применяемого лечения. Изменения в этих показателях могут указывать на прогрессирование патологии, развитие осложнений или терапевтический эффект.
2. Клиническая оценка: осмотр пациента, а именно оценка его физического состояния, а также обсуждение с больным его самочувствия и возможных жалоб. Особое внимание уделяется симптомам, которые могут указывать на ухудшение состояния, таким как повышение утомляемости, снижение аппетита, увеличение размеров селезенки (спленомегалия) или развитие новых симптомов.

Частота проведения лабораторных исследований и клинических оценок пациента определяется различными факторами: стадией заболевания; активностью процесса; наличием и степенью тяжести симптомов; а также риском осложнений. Например, в случае быстрого прогрессирования болезни или при серьезных симптомах вроде выраженной анемии или увеличенной селезенки проверки могут быть проведены чаще. В устойчивых случаях при хорошем контроле над заболеванием интервалы между обследованиями могут быть больше.

Таким образом, индивидуальный подход к разработке плана обследований способствует не только своевременному выявлению изменений в состоянии пациента, но и позволяет настраивать стратегию лечения с учетом потребностей конкретного человека.

Прогноз

Прогноз для заболеваний, относящихся к группе МПН, считается наиболее неблагоприятным по сравнению с другими нозологиями этой категории. Выживаемость пациентов значительно варьирует и зависит от того, к какой группе риска они относятся. Эта классификация риска основывается на ряде факторов, включая генетические мутации, клиническую картину и ответ на терапию.

Основными причинами смерти у больных с МПН являются инфекции, кровотечения, трансформация в острый лейкоз и осложнения, связанные с портальной гипертензией. Эти осложнения являются причиной нарушения нормального кроветворения и функций иммунной системы, а также повышенной склонностью к развитию фиброза и изменениям в сосудистой системе:

1. Инфекции: часто становятся результатом иммуносупрессии, связанной как с самим заболеванием, так и применяемыми методами лечения, поэтому пациент становится особенно уязвимыми к различным патогенам.
2. Кровотечения: могут быть вызваны нарушениями в системе свертываемости крови, тромбоцитопенией или нарушениями функции тромбоцитов, что часто диагностируется при МПН.
3. Трансформация в лейкоз — одно из самых серьезных осложнений, когда патология переходит в агрессивную форму ОМЛ, значительно ухудшающую прогноз и усложняющую терапию.
4. Осложнения портальной гипертензии, включая варикозное расширение вен пищевода и желудка, развивается из-за увеличения селезенки и нарушений в кровотоке через воротную вену.

Прогноз и план дальнейшего лечения для каждого отдельного больного следует внимательно изучить с учетом индивидуальных особенностей заболевания, чтобы оптимизировать подходы к лечению и повысить качество жизни.