Определение

Гамартома гипоталамуса — это редкое врожденное непрогрессирующее опухолеподобное новообразование, формирующееся в области гипоталамуса в процессе внутриутробного развития.

В зависимости от анатомического расположения и клинических проявлений, выделяют 2 основных подтипа гамартом гипоталамуса:

интрагипоталамический тип — характеризуется расположением новообразования в пределах гипоталамуса, с прикреплением к заднему гипоталамусу и 3-му желудочку головного мозга (ГМ). Гамартома обычно локализуется около сосцевидных тел. Клинически интрагипоталамический тип чаще ассоциируется с геластической эпилепсией — специфическим типом судорожных припадков, сопровождающихся неконтролируемым смехом без чувства радости. Также возможны другие формы эпилептических приступов;
парагипоталамический тип — локализуется около переднего гипоталамуса, серого бугра или ножки гипофиза, прикрепляясь преимущественно ко дну третьего желудочка ГМ. Клинически парагипоталамический тип связан с преждевременным половым созреванием, обусловленным повышенной секрецией гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что запускает преждевременную активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.

Частота гамартомы гипоталамуса — 1:100 000 детей. Характерно незначительное преобладание среди мальчиков — соотношение полов составляет около 1,3:1 (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Причины гамартомы гипоталамуса

В около 95% случаев гамартомы гипоталамуса являются спорадическими врожденными аномалиями, не связанными с другими пороками развития или отягощенным семейным анамнезом.

Около 5% случаев гамартом гипоталамуса ассоциированы с синдромом Паллистера — Холла — редким генетическим заболеванием, характеризующимся комплексом врожденных аномалий, включая:

постаксиальную полидактилию;
синдактилию;
дисморфологию надгортанника (например его раздвоение);
аномалии анального отверстия;
гипоталамическую гамартому.

Синдром Паллистера — Холла обусловлен мутацией в гене GLI3, кодирующем транскрипционный фактор, участвующий в сигнальном пути Sonic Hedgehog, критически важном для эмбрионального развития (Cohen N.T. et al., 2021).

У пациентов со спорадическими формами заболевания соматические мутации GLI3 диагностируют в около 25–40% случаев, что также указывает на возможное участие этого гена в патогенезе гамартом, даже вне синдромального контекста.

На сегодня не установлено специфических факторов риска как со стороны матери, так и плода, которые могли бы обусловливать развитие этой аномалии (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Симптомы гамартомы гипоталамуса

Гипоталамические гамартомы проявляются 2 основными клиническими синдромами:

эпилепсия и связанные с ней нейроповеденческие нарушения;
центральное преждевременное половое созревание (ЦППС).

Эпилепсия и нейропсихиатрические симптомы

Наиболее частой формой эпилептического проявления при гипоталамических гамартомах являются геластические припадки — внезапные эпизоды неконтролируемого смеха без выраженного эмоционального компонента. Эти приступы, как правило, являются первым типом судорог, развивающиеся у пациентов, и начинаются в младенческом возрасте — обычно в течение 1-го года жизни. У большинства пациентов они исчезают к возрасту 10 лет. Длительность геластических припадков — 1–30 с, при этом в тяжелых случаях они могут повторяться несколько раз в час. Иногда приступы могут сопровождаться нарушением сознания.

В некоторых случаях возможны и другие типы эпилептических приступов, включая:

генерализованные тонико-клонические судороги;
сложные парциальные припадки;
дроп-атаки;
атипичные абсансы;
дакристические припадки (похожие на плач) (Cohen N.T. et al., 2021).

Согласно результатам исследований, до 75% пациентов могут иметь инвалидизирующие формы эпилепсии.

Среди особенностей, связанных с эпилепсией при гипоталамических гамартомах, также отмечают:

когнитивные нарушения — у ~50% лиц выявляются дефицит кратковременной памяти, снижение скорости обработки информации, сниженный уровень интеллекта. Факторы риска более тяжелого когнитивного дефицита включают ранний возраст дебюта судорожных приступов, высокую частоту приступов, крупные размеры гамартомы, полипрагмазию противоэпилептических препаратов (ПЭП). Согласно результатам исследования, у 50% пациентов с эпилепсией на фоне гамартомы гипоталамуса зафиксирована дисфункция исполнительных функций, у 62% — нарушение вербальной памяти;
психиатрические и поведенческие расстройства — синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), оппозиционно-вызывающее расстройство, расстройства настроения, расстройство поведения, тревожные расстройства, аффективные расстройства (включая депрессию). У около 50% детей с гамартомой гипоталамуса диагностируют приступы ярости, которые считаются результатом органических нарушений эмоциональной регуляции и повышенной склонности к агрессии. Симптоматика, как правило, прогрессирует с возрастом. У взрослых пациентов часто сохраняются или впервые проявляются тревожные и депрессивные расстройства, характерен высокий уровень психологической дезадаптации (Cohen N.T. et al., 2021).

Согласно результатам исследования, у больных с гипоталамическими гамартомами часто выявляют лекарственно-резистентную эпилепсию, которая нарушает ночной сон и, как следствие, снижает его качество (значительно меньше медленноволнового сна, чем у здоровых лиц контрольной группы). Эпилептические приступы во сне коррелировали со снижением IQ, а ночные приступы — с ухудшением нейропсихологических показателей. Известно, что медленноволновой сон играет ключевую роль в консолидации памяти у детей с фокальными эпилепсиями (Cohen N.T. et al., 2021).

У около 40% пациентов с геластическими припадками также развивается преждевременное половое созревание, особенно при более обширных поражениях, охватывающих как передний, так и задний гипоталамус, что подтверждается данными магнитно-резонансной томографии (МРТ).

ЦППС

Изолированное ЦППС преимущественно связано с локализацией гамартомы в переднем гипоталамусе, в области серого бугра и его ножки под 3-м желудочком ГМ.

ЦППС диагностируют, если признаки полового созревания развиваются в возрасте младше 8 лет у девочек и 9 лет — у мальчиков.

Симптомы ЦППС могут проявиться уже с 1-го года жизни ребенка и включают:

ускоренное соматическое развитие при низком росте;
телархе (развитие молочных желез);
пюбархе (появление лобковых волос);
ускоренное созревание репродуктивных органов;
огрубение голоса, возникновение акне.

Комбинированное проявление эпилепсии и ЦППС чаще всего связано с большими гамартомами, поражающими как задние, так и передние структуры гипоталамуса (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Редкие гормональные нарушения при гамартоме гипоталамуса — гипогонадизм, акромегалия, гиперкортицизм (Cohen N.T. et al., 2021).

Диагностика гамартомы гипоталамуса

Золотым стандартом визуализации гамартом гипоталамуса является МРТ ГМ. Для точной диагностики патологии очень важно заранее предупредить врача-рентгенолога о необходимости фокусировки на гипоталамической области, поскольку небольшие новообразования могут быть не замечены при стандартных протоколах сканирования:

на Т₁-взвешенных изображениях гамартомы обычно имеют пониженную интенсивность сигнала по сравнению с окружающим серым веществом ГМ;
на Т₂-взвешенных изображениях отмечается повышенная интенсивность, что связано с высоким содержанием глиальных элементов, наличием периферической субэпендимальной полосы из миелинизированных волокон.

Иногда гамартомы гипоталамуса сопровождаются кистозными структурами, чаще всего арахноидального характера. Однако до сих пор остается неясным, являются ли эти кисты внутренними (интрасолидными) или внешними по отношению к гамартоме.

Важно отметить, что гамартомы не являются опухолями и не имеют активного роста. Гамартомы гипоталамуса не накапливают контрастное вещество, что отличает их от опухолей. Их размеры увеличиваются пропорционально росту ГМ, поэтому относительное соотношение размеров гамартомы к мозговым структурам остается стабильным.

С помощью компьютерной томографии (КТ) ГМ можно диагностировать неконтрастирующее новообразование в области межножковой или супраселлярной цистерны, изоденсивное по плотности с мозговым веществом. Однако чувствительность КТ значительно ниже, чем у МРТ, особенно при диагностике небольших гамартом. В связи с этим КТ не рекомендуется в качестве первичного метода диагностики, поскольку дополнительно повышает радиационную нагрузку без значимого диагностического вклада.

При геластических приступах стандартная поверхностная электроэнцефалография (ЭЭГ) часто оказывается нормальной, так как судорожная активность локализована глубоко в гипоталамусе и не отражается на кортикальных зонах. С помощью видеомониторинга ЭЭГ 24/7 возможно зафиксировать эпизоды смеха, характерные для геластических приступов, однако при этом отсутствует видимая иктальная электрическая активность.

У пациентов с другими типами судорог на ЭЭГ можно выявлять:

фокальные или мультифокальные спайки;
генерализованную эпилептиформную активность.

Дополнительные методы визуализации и функциональной диагностики:

однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). С ее помощью можно диагностировать гиперперфузию в области гамартомы сразу после геластического припадка и нормальную перфузию ГМ в межприступный период;
магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). С помощью МРС можно выявить снижение соотношения N-ацетиласпартата / креатина (NAA / Cr), что отражает уменьшение количества нейронов и глиоз в области гамартомы. Эти метаболические изменения отличают патологический участок от нормального гипоталамуса (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика гемартомы гипоталамуса

Краниофарингиома, астроцитома, глиома зрительного нерва или менингиома, расположенные в области гипоталамуса и прилегающих структур, могут имитировать гамартомы гипоталамуса.

Ключевые отличия:

эти опухоли не вызывают геластические приступы (приступы неконтролируемого смеха), которые характерны для гипоталамических гамартом;
опухоли могут быть связаны с нарушениями нейроэндокринной функции, что в ряде случаев приводит к преждевременному половому созреванию (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Лечение гамартомы гипоталамуса

Выбор тактики лечения гамартомы гипоталамуса зависит от клинических проявлений, размеров и локализации новообразования, а также выраженности неврологических и эндокринных симптомов.

Консервативное наблюдение

Пациентам с редкими и неинвалидизирующими геластическими приступами без выраженной эпилепсии или гормональных нарушений может быть рекомендовано наблюдение без активного вмешательства.

Тем не менее в некоторых случаях даже при нечастых приступах может рассматриваться раннее хирургическое лечение для предотвращения вторичного эпилептогенеза — формирования дополнительных эпилептогенных зон в коре ГМ.

Медикаментозное лечение:

ПЭП. Эффективность ПЭП при геластических приступах ограничена. Препараты назначают для контроля тонико-клонических судорог, сложных парциальных приступов, дроп-атак, атипичных абсансов. Согласно результатам исследования, при терапии ПЭП частота приступов обычно не снижается;
гормональная терапия — при ЦППС эффективны агонисты ГнРГ. Один из наиболее часто применяемых препаратов — лейпролида ацетат, вводят внутримышечно 1 р/ мес. Цель терапии — подавление выброса ГнРГ и, соответственно, замедление полового созревания.

Хирургическое лечение

Золотой стандарт лечения при выраженной эпилепсии и неврологических симптомах — открытая резекция. С ее помощью у пациента прекращаются приступы, улучшаются когнитивные и поведенческие функции, стабилизируется психическое состояние.

Хирургический доступ выбирают индивидуально в зависимости от локализации гамартомы, анатомических особенностей больного, опыта нейрохирурга.

Возможные хирургические доступы при гемартоме гипоталамуса:

транскаллозальный интерфорникальный;
птериональный;
транстемпоральный трансхороидальный;
комбинированные подходы — при больших гамартомах (Rizzi M. et al., 2024).

Для внутрижелудочковых форм гамартом гипоталамуса наиболее предпочтителен транскаллозальный доступ.

Границы гамартомы могут быть нечетко отграничены от гипоталамуса, что затрудняет полную резекцию. Однако полное удаление новообразования может привести ко снижению частоты приступов более чем на 90% (Cohen N.T. et al., 2021).

Эндоскопическая резекция:

минимально инвазивный вариант с более низкими хирургическими рисками;
применяют при доступных анатомически локализациях;
используют трансвентрикулярный эндоскопический доступ.

Радиохирургия (гамма-нож, ГКР):

неинвазивная альтернатива для труднодоступных или мелких очагов поражения;
механизм действия предполагается как нейромодуляторный эффект, а не некроз ткани;
у 40% пациентов достигается полный контроль приступов;
эффект развивается медленно, в течение 6–18 мес, иногда до 3 лет.

Стереотаксическая термоабляция:

радиочастотная абляция — очаг нагревается до ≈60 °C, вызывая разрушение ткани. Контроль судорог достигается в 71% случаев. ¹/₃ пациентам необходима повторная процедура;
лазерная абляция — это минимально инвазивный и перспективный метод, при котором используют МР-термографию в реальном времени для точного контроля температуры. Достигается длительный контроль судорог в ~60% случаев (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Осложнение гамартомы гипоталамуса

Системные осложнения гипоталамических гамартом:

эпилептические приступы — тонико-клонические приступы, сложные парциальные приступы, дроп-атаки;
когнитивные нарушения — снижение интеллектуальных способностей, нарушения кратковременной памяти, замедленная скорость обработки информации, задержка развития;
психиатрические симптомы — оппозиционно-вызывающее расстройство, СДВГ, расстройства поведения и настроения;
соматические проявления — низкорослость и акне.

Возможные осложнения методов лечения:

хирургическое вмешательство — несахарный диабет, менингит, ишемический инсульт, инфекция, кровотечение, дефицит кратковременной памяти, а также синдром гипоталамического ожирения — диагностируют у около 20% пациентов с гамартомой гипоталамуса, характеризуется гиперфагией, быстрым увеличением массы тела, резистентностью к лечению (Cohen N.T. et al., 2021);
стереотаксическая радиохирургия — медленный ответ на терапию (эффект развивается в течение 6–36 мес). Риск сохраняющихся приступов в течение до 3 лет;
термоабляция — повреждение сосудисто-нервных структур, нарушения терморегуляции, гиперфагия, гипонатриемия, синдром Горнера, амнезия (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).

Профилактика гамартомы гипоталамуса

Профилактика и ранняя диагностика гипоталамических гамартом включает:

пренатальное наблюдение и скрининг — регулярное ультразвуковое обследование плода для диагностики аномалий развития центральной нервной системы (хотя гамартомы часто не выявляются до рождения);
ранняя диагностика и мониторинг. При развитии симптомов — особенно геластических приступов, задержки развития, раннего полового созревания — необходима немедленная консультация невролога и эндокринолога, МРТ для своевременного выявления гипоталамических новообразований;
контроль и лечение симптомов;
генетическое консультирование в случаях выявления синдромов, связанных с гамартомами (например синдром Паллистера — Холла).

Прогноз гамартомы гипоталамуса

Прогноз при гамартоме гипоталамуса зависит от выбранного метода лечения и выраженности клинических проявлений. С помощью хирургического вмешательства (открытой резекции) можно достичь снижения частоты эпилептических приступов до 90%.

Согласно результатам исследования, после радиохирургии с использованием гамма-ножа (ГКР) характерно полное отсутствие приступов у около 40% пациентов, что может быть хорошей альтернативой при труднодоступных локализациях. С помощью радиочастотной термоабляции можно контролировать судороги в 71% случаев, а с помощью лазерной термоабляции — в 67%.

ПЭП, как правило, неэффективны при геластических приступах и менее результативны при других типах судорог. Однако их могут применять для контроля тонико-клонических, парциальных приступов и дроп-атак.

Для лечения преждевременного полового созревания успешно применяют агонисты ГнРГ (например лейпрорелина ацетат), которые подавляют выработку гормонов до достижения физиологически допустимого возраста, после чего половое созревание продолжается в нормальном темпе (Carballo Cuello C.M. et al., 2023).