Cиндром Аксенфельда — Ригера (САР) — это заболевание, которое поражает дисгенезию переднего сегмента глаза в дополнение к системным аномалиям (дефекты зубов, сердца, черепно-лицевой области и брюшной стенки).

Ранее САР был разделен на:

аномалию Аксенфельда — характеризовалась задним эмбриотоксоном и периферическим прикреплением тяжей радужки. Аномалия была описана немецким офтальмологом Теодором Аксенфельдом (Theodor Axenfeld);
аномалию Ригера — обозначала задний эмбриотоксон, гипоплазию радужки, поликорию и корэктопию. Аномалия была описана австрийским офтальмологом Гервигом Ригером (Herwigh Rieger);
синдром Ригера — характеризовался системными признаками с аномалией Ригера, включая аномалии зубов, изменения лицевых костей (гипоплазия верхней челюсти), аномалии пупка (избыточная кожа вокруг пупка), гипоспадию и аномалии гипофиза.

Аномалии Аксенфельда и Ригера, синдром Ригера объединили в группу заболеваний, которая теперь называется САР (Zamora E.A. et al., 2024).

Распространенность САР — 1:50 000–200 000 живорожденных. Расовой или гендерной предрасположенности нет.

Причины САР

САР наследуется по аутосомно-доминантному типу. При САР диагностируют различные хромосомные мутации, включая мутации в хромосомах 2, 4, 6, 9, 13, 18 и 21. Характерны мутации генов PITX2 (хромосома 4q25), FOXC1 (хромосома 6p25), PAX6 (хромосома 11p13), FOXO1A (хромосома 13q14) и CYP1B1 (хромосома 2p22.2).

Основным дефектом у 40% пациентов являются мутации в генах PITX2 или FOXC1. Ген Forkhead-Box C1 (FOXC1) и ген Pituitary Homeobox 2 (PITX2) являются наиболее изученными, кодирующими транскрипционный фактор, связанный с САР (Seifi M.et al., 2017).

Различают 3 типа САР:

тип 1-й — вызванный гетерозиготной мутацией в гене PITX2, расположенном на хромосоме 4q25. Ген PITX2 — это гомеобоксный фактор транскрипции, имеющий решающее значение для развития зубов и радужки. PITX2 связан с мутациями сайта сплайсинга, пропусками и хромосомными транслокациями у пациентов с САР;
тип 2-й — связанный с хромосомой 13q14;
тип 3-й — связанный с хромосомой 6p25.3, с участием гена FOXC1.

Согласно результатам исследования, возможны следующие мутации FOXC1:

сдвиг рамки считывания;
нонсенс-мутации (точечная мутация в последовательности ДНК, которая приводит к появлению стоп-кодона в транскрибированной мРНК);
миссенс-мутации (точечная мутация; замена нуклеотида приводит к образованию кодона, кодирующего другую аминокислоту);
делеции (хромосомные перестройки, при которых происходит потеря участка хромосомы);
дупликации (структурная хромосомная мутация, любое дублирование участка ДНК, содержащего ген).

Около 25–30% случаев САР проявляются глазной патологией и коррелируют с мутациями в FOXC1 и PITX2 на хромосомах 6p25 и 4q25 соответственно. У около 10–30% пациентов с САР выявляют мутации PITX2 в 4q25.

Отдельный фенотип САР, называемый синдромом Де Хаувера, характеризуется наличием гидроцефалии, частично отсутствующими глазными мышцами, гипертелоризмом, патологией суставов, психомоторной задержкой и нейросенсорной глухотой (Zamora E.A. et al., 2024).

Симптомы САР

Большинство случаев САР диагностируют в возрасте младше 1 года. У детей возможны признаки врожденной или ранней глаукомы (диагностируют в первые 3 года жизни), однако глаукому также могут диагностировать во взрослом возрасте.

Врожденная глаукома проявляется:

большой голубоватой роговицей (буфтальм);
слезотечением;
светобоязнью (вызвана аномалиями радужки и зрачка);
патологическим внешним видом глаза;
косоглазием;
затуманиванием зрения (нарушение зрения с потерей способности различать детали при взгляде вдаль либо при зрительной работе вблизи).

Факторы риска ухудшения зрения у детей с глаукомой включают депривационную амблиопию, неконтролируемую вторичную глаукому, косоглазие, неисправленную рефракционную ошибку, возраст установления диагноза глаукомы <3 мес и интервал до операции >3 мес (Khandwala N.S. et al., 2023).

Зубные аномалии при САР:

гиподонтия (отсутствие 1–5 зубов);
олигодонтия (отсутствие ≥6 зубов);
микродонтия (маленькие зубы).

При САР характерны особые черты лица: краниофациальный дисморфизм легкой степени, выступающий лоб, телекантус, гипертелоризм, гипоплазия верхней челюсти, тонкая верхняя губа и широкая плоская переносица.

Аномалии скелета при САР включают гипермобильность или дегенерацию суставов, сколиоз и аномалии тазобедренного сустава (Khandwala N.S. et al., 2023).

Клинические проявления САР 1-го типа:

аномалии в переднем сегменте глаза (например гипоплазия радужки, корэктопия);
аномалии зубов (например микродонтия, гиподонтия);
избыточная кожа вокруг пупка;
дивертикул Меккеля;
черепно-лицевые аномалии;
сердечно-сосудистые патологии.

Клинические проявления САР 2-го типа:

аномалии в переднем сегменте глаза;
глаукома;
могут отмечаться задержка развития и другие системные аномалии, но они менее специфичны по сравнению с 1-м и 3-м типом.

Клинические проявления САР 3-го типа:

аномалии в переднем сегменте глаза (например аномалия Аксенфельда — Ригера);
глаукома;
потеря слуха;
пороки сердца (дефекты межпредсердной перегородки, дефекты митрального клапана);
аномалии почек (Schultz S.K. et al., 2023).

Другие системные проявления САР включают:

гипоспадию;
избыточную кожу вокруг пупка;
пупочную грыжу;
гидроцефалию;
глухоту;
аномалии почек;
патологии клапанов сердца;
арахноидальную кисту;
аномалии гипофиза (пустое турецкое седло);
эндокринные аномалии (низкий рост, задержка роста);
врожденный вывих бедра (Zamora E.A. et al., 2024).

Распространенные неврологические признаки САР — аномалии белого вещества головного мозга, комплекс Денди — Уокера (гидроцефалия, гипоплазия или аплазия мозжечка, кисты задней черепной ямки), агенезия мозолистого тела, вентрикуломегалия и гидроцефалия.

Согласно результатам исследования, у пациентов с САР возможны ишемический и геморрагический инсульт, церебральная болезнь мелких сосудов (гетерогенное заболевание сосудов микроциркуляторного русла, которое приводит к развитию когнитивных расстройств, лакунарных инсультов и внутримозговых кровоизлияний), извилистость / долихоэктазия артерий и артериовенозная мальформация (Muzyka L. et al., 2023).

Диагностика САР

Диагностика САР у детей зависит от тщательного офтальмологического и системного обследования.

Офтальмологические признаки САР

Как проявления САР офтальмологи должны принимать во внимание изменение остроты зрения, фиксацию взгляда, развитие косоглазия и помутнение роговицы.

Для проведения обследования глаукомы, включая измерения внутриглазного давления (ВГД), определение амблиогенных рефракционных ошибок и изменений роговицы в размере и прозрачности, рекомендована анестезия.

При офтальмологическом осмотре в щелевой лампе без гониоскопии можно диагностировать задний эмбриотоксон (помутнение роговой оболочки, охватывающее роговицу в виде кольца, напоминающего дугу), который характеризуется заметной и смещенной вперед линией Швальбе. При гоноскопии можно лучше визуализировать периферические нити радужки, которые прикреплены к заднему эмбриотоксону.

Задний эмбриотоксон возможно диагностировать при синдроме Алажилля, у здоровых людей (8–15 % случаев).

Аномалии радужки, связанные с САР, включают:

стромальную гипоплазию;
дефекты радужки на всю толщину (отверстия в радужке), появление множественных зрачков (псевдополикория), децентрированного зрачка (коректопия);
эктропион увеальных складок.

Другие офтальмологические признаки САР включают:

передние периферические синехии;
помутнение роговицы;
мегалокорнеа;
микрокорнеа;
глаукому (Zamora E.A. et al., 2024);
склерокорнеа;
иридокорнеальные спайки;
отек роговицы;
иридогониодисгенез;
атрофию радужки;
гипоплазию радужки;
корэктопию;
поликорию;
спайки радужки;
аниридию;
врожденную катаракту;
раннюю катаракту;
колобому зрительного нерва;
гипоплазию зрительного нерва;
атрофию зрительного нерва;
фовеолярную гипоплазию / ямку;
перипапиллярную хориоретинальную атрофию;
персистирующее гиперпластическое первичное стекловидное тело;
отслоение сетчатки (Khandwala N.S. et al., 2023).

Помимо гониоскопии, рекомендованы другие офтальмологические исследования при САР — фотография переднего сегмента, гониофотография, фотография глазного дна (диска зрительного нерва), пахиметрия роговицы, а также анализ полей зрения (компьютерная периметрия Хамфри).

В идентификации различных компонентов САР, включая анатомию угла и глаукомное повреждение зрительного нерва, эффективны для диагностики оптическая когерентная томография (ОКТ) зрительного нерва, портативная ОКТ и ОКТ переднего сегмента (Khandwala N.S. et al., 2023).

Также важно провести тщательное физическое обследование для выявления связанных системных заболеваний, включая краниофациальные аномалии, патологию сердечно-сосудистой системы и деформации скелета, с последующим направлением к педиатру для дальнейшего лечения системных аспектов САР.

Другие исследования должны включать оценку нейроразвития, скрининговую эхокардиограмму, визуализацию головного мозга, тесты для проверки слуха и зрения. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга у пациентов с САР можно выявить точечные гиперинтенсивные очаги T2 в лобной и теменной субкортикальной области (Reis L.M. et al., 2022).

Генетическое тестирование в сочетании с физическим обследованием играет важную роль в подтверждении диагноза САР, независимо от семейного анамнеза. Согласно результатам исследования, у пациентов как с глазными, так и с системными проявлениями чувствительность генетического тестирования составляет 35–40%, а специфичность — 95%.

Ребенок, рожденный от родителя с САР, имеет 50% вероятность унаследовать это заболевание, однако мутация возникает de novo у 50–70% пациентов. Хотя САР в основном диагностируют на основе клинической картины, генетическое тестирование эффективно при дифференциальной диагностике других расстройств, связанных с дисгенезией переднего сегмента, таких как аномалия Петерса и первичная врожденная глаукома (Khandwala N.S. et al., 2023).

Лечение САР

Лечение пациентов с САР индивидуализировано, поскольку клиническая картина варьирует. У около 50% пациентов развивается глаукома, которую необходимо лечить хирургическим путем.

Медикаментозное лечение глаукомы, связанной с САР, в большинстве случаев неэффективно. Для лечения глаукомы рекомендовано применять блокаторы бета-адренорецепторов и ингибиторы карбоангидразы. Для снижения ВГД рекомендовано назначать аналоги простагландина.

Хирургическое лечение при глаукоме включает:

гониотомию;
трабекулотомию;
трабекулэктомию с антифиброзными агентами или без них (применение трабекулэктомии с митомицином С связано с успешным эффектом снижения ВГД в 82–95% случаев и долгосрочным успехом около 59% при 2-летнем наблюдении. Однако это вмешательство связано с риском позднего послеоперационного эндофтальмита в 7–8% случаев);
процедуры водного шунтирования;
циклодеструктивные процедуры (при рефрактерной глаукоме после того, как другие варианты лечения были неээфективными) (Schultz S.K. et al., 2023).

Некоторым пациентам могут назначать циклоабляционные процедуры, включая циклокриотерапию и циклофотокоагуляцию диодным лазером. Риск хирургического вмешательства может включать гипотензию, супрахориоидальное кровоизлияние и эндофтальмит. Перед планированием хирургического вмешательства следует провести тщательный анализ соотношения риска и пользы проведенной процедуры (Zamora E.A. et al., 2024).

Осложнения САР

К осложнениям САР относят глаукому (развивается у 50% пациентов с САР), слепоту или частичную потерю зрения у детей, амблиопию (Zamora E.A. et al., 2024).

Прогноз САР

Поскольку у пациентов могут быть различные клинические проявления и различные степени сопутствующих заболеваний, прогноз САР варьирует.

В то время как у некоторых пациентов могут отмечаться только аномалии передней камеры глаза, у других могут также возникать дефекты сердечно-сосудистой системы различной степени тяжести, которые могут ухудшить их прогноз.

При отсутствии глаукомы прогноз САР положительный. Пациенты с САР, которым требуется операция по удалению глаукомы, обычно подвергаются нескольким операциям, в среднем на каждом глазу выполняется около 2 операций (Zamora E.A. et al., 2024).

Различные факторы, связанные с САР, могут привести к потере зрения и развитию амблиопии у детей, поэтому необходимо тщательное наблюдение у офтальмолога в детстве. Согласно результатам исследования, средняя острота зрения с максимальной коррекцией у детей с САР составляет в среднем 20/60; однако существует широкий диапазон от 20/20 до светоощущения в зависимости от множества факторов.

Клинические характеристики, связанные с дисгенезией переднего сегмента глаза, включая помутнение роговицы, аномалии радужной оболочки, врожденную катаракту, гипоплазию зрительного нерва, аномалии сетчатки, а также рефракционные ошибки, могут привести к развитию амблиопии и ухудшению зрения (Khandwala N.S. et al., 2023).

Синдром Аксенфельда — Ригера