Системная энзимотерапия при заболеваниях почек и мочевы­водящих путей

(О.В. Синяченко, Н.И. Швед, О.В. Борисов, В.В. Россихин, Ю.Е. Роговой)

Теоретическим обоснованием к применению СЭТ при различных забо­леваниях почек и мочевыводящих путей послужили результаты экспериментальных ра­бот, показавшие противовоспалительные, противо­отечные, фибринолитические, иммунокорригирующие свойства этих препаратов [100, 135, 177, 181, 248, 255].

Так, S. Barsom (1983) считает, что эффективность СЭТ при цистите и пие­лонефрите обусловлена увеличением концентрации ан­тибиотиков и других уроантисептиков в крови и тканях почки (способность смесей ферментов улучшать доставку химиотерапевтических препаратов к па­тологическим орга­нам и поврежденным тканям продемонстрировали F. Beaufort (1990), M. Schedler (1990), K. Ransberger (1992). СЭТ подавляет развитие экспе­риментального гло­мерулонефрита у крыс [197, 237, 238, 275]. При этом уменьшаются отложения иммун­ных комплексов в почках и пролиферация мезангиальных клеток.

Заслуживает внимания исследование Ю.Е. Рогового (1997), который на экспериментальной модели сулемовой нефропатии (СН) в поли­урической стадии на момент формирования тубулоинтерстициального компонента изучал влияние СЭТ (препарат вобэ-мугос Е) на функциональное состояние почек, тканевый фибринолиз, протеолиз, активность сукцинатдегид­рогеназы [123, 251].

Исследование проведено на 40 белых нелинейных крысах-самцах массой 120–180 г в условиях гипонатриевого рациона питания. Сулему вводили одно­разово подкожно в дозе 5 мг на 1 кг массы тела. Вобэ-мугос Е вводили в дозе 8,5 мг на 1 кг массы тела ежедневно в брюшную полость в 0,2 мл 1% раствора лидо­каина (Sebekova K. и соавт., 1997). Функцию почек изучали на 10, 30-й день после индуцирования нефропатии.

Как показали исследования, на 30-й день полиурической стадии СН развитие тубулоинтерстициального компонента характеризовалось дис­трофическими изменениями почечных канальцев, инфильтрацией стромы клеточными элементами и диффузным разрастанием соединительной ткани в корковом, мозговом веществе и сосочке почек. В это время диурез не изменялся, однако достоверно увеличивались клубочковая фильтрация, рН мочи (табл. 24), а концентрация и экскреция ионов водорода снижались.

На фоне введения вобэ-мугоса Е по сравнению с модельным поражением отмечалось снижение концентрации натрия в моче, индекса соотношения экскреции натрия/экскреции креатинина, рН мочи; возрастали экс­креция калия, концентрация и экскреция ионов водорода и титруемых кислот. При сравнении животных с СН и здоровых (контроль) в корковом веществе почек фибринолиз характеризовался снижением суммарной, ферментативной и неферментативной фибринолитической активности — СФА, ФФА и НФА (табл. 25).

Использование вобэ-мугоса Е приводило к нормализации трех вышеперечисленных видов фибринолитической активности. Аналогичную закономерность наблюдали в мозговом веществе, сосочке почки и моче. Исследование протеолиза при СН выявило снижение протеолитической активности по азоальбумину и азоказеину и рост протеолитической активности по азоколу в корковом веществе почек (табл. 26).

На фоне введения вобэ-мугоса Е отмечалась нормализация протеолиза в данной зоне почки по азоальбумину и азоказеину. В мозговом веществе и сосочке почки зарегистрированы подобные изменения и сходная положительная динамика при введении вобэ-мугоса Е. Энергетический обмен характеризовался снижением активности сукцинатдегидрогеназы в корковом веществе почек при СН и повышением ее активности при введении вобэ-мугоса Е (P<0,001).

Таким образом, показано защитное действие вобэ-мугоса Е на функционально-биохимическое состояние почек в полиурической стадии СН в период формирования тубулоинтерстициального компонента, которое характеризуется увеличением экскреции ионов водорода, титруемых кислот, тканевой фибринолитической и протеолитической активности, улучшением энергетического обмена в корковом веществе почек. Подобные результаты получили также другие авторы [114].

Особый интерес представляет изучение морфологических изменений почек под действием СЭТ. В клинической практике оценка состояния тканей почки в процессе динамической нефробиопсии крайне затруднена. Поэтому О.В. Си­няченко и соавторы (1999) проводили морфологическое исследование почек у животных (самцов крыс линии Вистар) с экспериментальным гломерулонефритом.

Были использованы 4 группы крыс (по 10 особей в каждой). 1-ю группу составили животные, которым через 1 мес от начала эксперимента вводили преднизолон (1 мг/кг массы) и циклофосфамид (1 мг/кг массы). Животным 2-й группы через специальный зонд 3 раза в сутки в полость желудка вводили вобэнзим. В 3-ю группу вошли животные с гломерулонефритом, которым лечение не проводили, а в 4-ю группу — интактные особи. Спустя еще 1 мес (т.е. спустя 2 мес от начала эксперимента) в условиях эфирного наркоза крыс декапитировали.

У животных с моделированным гломерулонефритом в клубочках почек наблюдались утолщение базальной мембраны капилляров, расширение капиллярных петель, увеличение мезангиального матрикса, пролиферация мезангиальных клеток и эпителия капсулы, ее склероз, склероз и гиалиноз клубочков. В канальцах развивались дистрофия, атрофия и слущивание эпителия, выявлялись белковые цилиндры. Изменения стромы характеризовались инфильтрацией ее лимфоцитами, гистиоцитами и плазмоцитами. В сосудах регистрировались пролиферация эндотелия, сужение их просвета, плазматическое пропитывание, мукоидное и фибриноидное набухание.

На фоне общепризнанной противовоспалительной и иммунодепрессивной терапии преднизолоном и циклофосфамидом (1-я группа животных) сохранялось увеличение мезангиального матрикса, появлялся фибриноидный некроз клубочка, были значительными пролиферация эпителия капсулы и плазматическое пропитывание стенки артерий. Необходимо отметить, что у 80% крыс этой группы отмечена инфильтрация стромы нейтрофильными гранулоцитами, а у отдельных особей констатированы микробные эмболы в клубочке и очаги гнойного воспаления в интерстиции с образованием участков некроза. Восстановление нормальной структуры клубочков отмечено только у животных 2-й группы, получавших вобэнзим.

В указанные сроки (1 мес лечения) преднизолон и циклофосфамид в 1-й группе крыс мало влияли на пролиферацию мезангиальных клеток, дистрофические изменения эпителия канальцев, формирование белковых тубулярных цилиндров и процессы склероза стромы, а степень расширения капиллярных петель и явления склероза капсулы клубочков даже усиливались (возможно как следствие иммунодепрессивного действия препаратов). О развитии гнойного воспаления в интерстиции упоминалась выше. Лечебный эффект смеси преднизолон + циклофосфамид через 4 нед после ее использования проявлялся уменьшением толщины базальных мембран капилляров, пролиферации эпителия капсулы, инфильтрации стромы лимфоцитами, гистиоцитами и плазмоцитами, пролиферации эндотелия, плазматического пропитывания, мукоидного и фибриноидного набухания сосудов.

У животных 2-й группы вобэнзим способствовал более отчетливому положительному влиянию на степень расширения капиллярных петель, пролиферацию мезангиальных и эндотелиальных клеток, процессы атрофии и слущивания эпителия канальцев, плазматическое пропитывание сосудов. Вместе с тем, изолированная СЭТ экспериментального гломерулонефрита уступала по эффективности действия иммунодепрессивной терапии в отношении воздействия на базальные мембраны капилляров клубочков, пролиферацию эпителия капсулы и инфильтрацию стромы гистиоцитами. Эти данные диктуют необходимость сочетания в клинической практике традиционного лечения больных с хроническим гломерулонефритом с использованием глюкокортикоидных гормонов и цитостатиков и назначения полиферментных смесей.

На рис. 44 представлена специфичность морфологических признаков поражения почек у животных с экспериментальным гломерулонефритом 1-й и 2-й групп. Обращает на себя внимание защитный эффект вобэнзима в рамках пролиферации эндотелиальных клеток, расширения капиллярных петель и слущивания эпителия канальцев. Несмотря на примерно одинаковую частоту увеличения мезангиального матрикса, плазматического пропитывания сосудов, дистрофии и атрофии эпителия канальцев у животных 1-й и 2-й групп, под воздействием терапии вобэнзимом средние показатели повреждения этих почечных структур были ниже.

Представленные данные, подтвердив позитивное влияние СЭТ при экс­периментальных заболеваниях почек и мочевыводящих путей, дали основание для использования препаратов СЭТ в клинической практике.

Другие авторы [165] обследовали 66 больных с хроническим пиелонефритом (ХП) в активной фа­зе заболевания без нарушения азотвыделительной функции почек. Больных разделили на 2 группы: в 1-й (36 чел.) — пациенты по­лучали общепринятую терапию (антибиотик из группы полусинтетических пе­нициллинов с последующей его заменой после определения чувствительно­сти микрофлоры мочи, противомикробный препарат и спазмолитик в среднете­ра­певтических дозах); 2-ю группу (30 чел.) составили пациенты, которым в комплексное лечение дополнительно включали вобэнзим в дозе 4 драже на прием 3 раза в сутки. Курс лечения составлял 20±2 дня. В группу сравнения вошли 30 практически здоровых лиц без признаков воспалительных заболеваний мочеполовой системы в возрасте 21 года — 50 лет. Обследуемые группы были сопоставимы по возрасту, активности патологического процесса, выраженности клинико-лабораторных изменений.

Диагноз ХП верифицирован на основании комплексного кли­нико-лабораторного исследования: изучали выраженность болевого, дизуриче­ского и воспалительно-интоксикационного синдромов; общеклинические ис­следования проводили одновременно с количественным изучением осадка мочи по методу Нечипоренко, бактериологическим исследованием мочи; функцию почек определяли при помощи пробы Зимницкого и клиренса эндогенного креатинина, а также данных инструментального обследования (экскреторная урография, радиоизотопная ренография и УЗИ почек). Иммунный статус оценивали путем определения общего количества Т лимфо­цитов (Т-л), функциональной активности лимфоцитов, общего количества В-лимфоцитов (В-л), уровня ЦИК. Состояние свертывающей системы крови изу­чали по параметрам фибриногена и аутокоагуляционного теста по Беркарду. Исследовали также показатели ПОЛ. Все клинические и лабораторные показа­тели изучали до и после завершения лечения.

При поступлении в клинику с помощью клинико-лабораторных исследований у больных выявили интоксикационный, болевой, дизурический и мочевой синдромы, которые проявлялись общей слабостью и повышенной утомляемо­стью у 89,3% больных, болью в поясничной области — у 89,3%, положи­тельным симптомом Пастернацкого — у 84,8%, дизурией — у 27,2% и ник­турией — у 30,3% об­следованных. В общем анализе мочи и при количествен­ном исследовании осадка мочи по методу Нечипоренко отмечались: увели­чение количества лейко­цитов у 100% больных, истинная бактериурия — у 84,8%, причем в микрофлоре преобладали стафилококки и кишечная палочка (табл. 27).

Концентрационная функция почек у 69,7% больных была сохранена, у 30,3% наблюдалась гипостенурия. Канальцевая реабсорбция была повышена у 75,7% пациентов, а клубочковая фильтрация сохранялась на уровне 89,6±20,3 мл/мин у всех обследованных. Азотвыделительная функция не была нарушена у 100% больных. Группы были сопоставимы по всем изучаемым показателям.
До начала лечения выявлены существенные нарушения иммунной реактивности организма больных с ХП (табл. 28), которые проявлялись угнетением функционального состояния Т-системы иммунитета вследствие уменьшения общего количества Т-л, в основном за счет Т-супрессоров (Т с), снижением показателей РБТЛ; изменениями в гуморальном звене иммунитета (увеличение количества В-л), ростом уровня ЦИК.

У больных с ХП до проведения терапии отмечалось значительное усиление процессов липопероксидации (повышение содержания МДА, ГО, ДК) и снижение функциональной способности АОС3 (понижение уровней ГВ, СОД, а также витамина Е в крови). Следует отметить, что у больных с ХП активируются как ферментный, так и неферментный пути пероксидации липидов и, что особенно важно, резко угнетается защитная функция всех антиоксидантных систем.

У пациентов отмечались также достоверные изменения реологических свойств крови, которые проявлялись усилением коагуляции (за счет повышения уровня фибриногена, роста коагуляционной (Н) и максимальной свертывающей активности крови (МА), а также и угнетением фибринолиза (снизилась фибринолитическая активность (ФА), увеличилось время максимальной свертывающей активности крови).

На 11–12-е сутки после проведенного лечения у 20 больных 1-й группы (67,6% от количества лиц с жалобами до начала лечения) исчезли жалобы на боль в поясничной области, у 8 (26,6%) — общая слабость и повышенная утомляемость, у 22 (81,48%) больных — симптом Пастернацкого. У этих больных полностью исчезли проявления дизурического синдрома.

Исследования осадка мочи в динамике показало, что применение вобэнзима в комплексном лечении ХП способствовало полной нормализации показателей анализов мочи по Нечипоренко у 28 (93,3%) больных в среднем на 12–14-й день пребывания больного в стационаре, тогда как у лиц 1-й группы — полную ремиссию по лабораторным данным констатировали на 16–18-е сутки только в 27 (73,3%) случаев. При бактериологическом исследовании мочи после курса лечения микроорганизмы высеяны у 13 (36,1%) пациентов 1-й группы и только у 5 (16,6%) — 2-й группы.

Кроме того, у больных после лечения вобэнзимом существенно увеличился дневной диурез и восстановились до нормальных параметров показатели максимальной и минимальной плотности мочи, тогда как у пациентов 1-й группы динамика этих показателей была недостоверна.

Позитивная динамика клинико-лабораторной симптоматики под влиянием вобэнзима у больных 2-й группы сопровождалась нормализацией показателей неспецифической иммунореактивности организма, что проявлялось достоверным увеличением общего числа Т-л и Т-с, повышением РБТЛ, уменьшением количества В-л и снижением уровня ЦИК (у пациентов 1-й группы — только тенденция к нормализации).

Комплексное лечение пациентов 2-й группы приводило к достоверному снижению содержания продуктов пероксидации липидов (МДА, ДК), нормализации глютатионовой и витаминной систем защиты. У больных 1 й группы нормализации параметров ПОЛ и АОС3 не отмечено.

В системе гемокоагуляции после курса терапии отмечены следующие изменения: у больных 2-й группы снизились показатели прокоагуляционной и максимальной свертывающей активности крови, увеличилось время максимальной свертывающей активности крови. В то же время общепринятая терапия у пациентов 1-й группы не влияла существенно на заключительные этапы осаждения крови и фибринолитическую активность. Выявленные при лабораторном исследовании изменения параметров свободнорадикального окисления липидов (активация ПОЛ и угнетение АОС3), а также нарушения в системе иммунитета, в частности уменьшение количества Т-л в основном за счет Т-с, совпадают с результатами, полученными другими авторами [167, 168], и в определенной степени отображают механизмы развития хронизации воспалительного процесса. Неполная нормализация иммунной реактивности и высокий уровень продуктов пероксидации липидов у больных 1-й группы свидетельствует о наличии субстрата и условий для рецидивирования патологического процесса после окончания лечения. Влияние вобэнзима на процессы свободнорадикального окисления липидов было достаточно выраженным, так как почти все параметры ПОЛ и антиоксидантных систем восстанавливались до нормального уровня.

Исходное повышение коагуляционных свойств крови и угнетение фибринолитической активности свидетельствуют о глубоком нарушении гемореологии у больных с ХП, способствующем замедлению микроциркуляции крови в сосудах, развитию тканевой гипоксии, нарушению диффузии водорода и микроэлементов. Снижение показателей коагуляции и повышение фибринолиза были более выраженными у пациентов 2-й группы, что может свидетельствовать о фибринолитической активности вобэнзима и его позитивном влиянии на гемореологию, что в итоге приводит к улучшению почечной микро- и макроциркуляции. Именно нормализацией реологических свойств крови, вследствие чего усиливается почечный кровоток, можно объяснить увеличение диуреза и улучшение концентрационной функции почек.

Позитивные изменения показателей иммунной реактивности, гемореологии и свободнорадикального окисления липидов четко коррелировали с улучшением клинического состояния, ликвидацией основных проявлений болезни. Более того, у пациентов 2-й группы наблюдалась более быстрая и полная стерилизация мочи, что объясняется повышением концентрации противомикробных препаратов в сыворотке крови под влиянием вобэнзима [101, 121].

Проведенные исследования позволяют заключить, что в процессах хрони­зации и прогрессирования ХП важную патогенетическую роль играют измене­ния иммунной реактивности, повышение гемокоагуляции при угнетении фиб­ринолиза и активация ПОЛ на фоне сниженной реактивности систем антиок­сидантной защиты. Параметры этих показателей могут быть использованы для динамического наблюдения за течением ХП и эффективностью использован­ных программ лечения. Вобэнзим способствует уменьшению сроков ликвида­ции клинической симптоматики и лабораторных показателей активности вос­палительного процесса в почках, более качественной санации осадка мочи за счет нормализации показателей иммунной реактивности, гемореологии и восстановления равновесия между состоянием ПОЛ и АОС3 [70, 94, 165].

Впервые в Украине на большом клиническом материале продемонстрирована эффективность СЭТ в лечении хронического гломерулонефрита (ХГН) [134].

Под наблюдением находились 174 больных с ХГН (46 мужчин и 128 женщин в возрасте от 16 до 65 лет), распределенных на 2 группы: 1-ю (основную) составили 39 человек, которым в комплексном лечении назначали вобэнзим (начальная доза 18–24 драже в сутки, поддерживающая — 12–15 драже в сутки), и 2-ю (контрольную) — 135 пациентов, получавших такую же, как в 1-й группе, общепринятую патогенетическую терапию, но без вобэнзима (в зависимости от клинико-морфологического варианта ГХН назначали ГКС, иммунодепрессанты цитотоксического действия, антикоагулянты, антиагреганты).

У 20,5% больных 1-й и 33,3% 2-й группы установлен нефротический синдром, соответственно у 38,5 и 28,9% — преходящая артериальная гипертензия, у 33,3 и 34,8% — стойкое повышение артериального давления. Хроническая почечная недостаточность (ХПН) I, II и III степени выявлена соответственно у 18, 33,3 и 2,6% больных основной группы и у 18,5, 11,9 и 3,7% — контрольной. Диагностическая пункционная биопсия почки выполнена у 15 (38,5%) пациентов 1-й группы и 46 (34,1%) — 2-й. Мембранозно-пролиферативный тип ХГН обнаружен соответственно в 73,3 и 65,2% случаях, лобулярный — в 26,7 и 34,8%.

46,2% больных основной и 26,7% контрольной группы получали только симптоматическую терапию (метод лечения I), соответственно 23,1 и 28,9% пациентам назначали в равных дозах антиагреганты (курантил, трентал), антикоагулянты (гепарин, затем фенилин) и глюкокортикоидные гормоны (метод лечения II), 30,8 и 44,4% больным (метод лечения III) дополнительно назначали иммунодепрессанты цитотоксического действия (циклофосфамид, лейкеран, азатиоприн). Среди средств симптоматической терапии в обеих группах использовали петлевые диуретики и гипотензивные средства (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, симпатолитики, блокаторы β-адренорецепторов).

Эффективность терапии оценивали через 3–6 мес от начала терапии (в среднем спустя 4,7 мес). Как «значительное улучшение» трактовали динамику болезни при исчезновении нефротического синдрома, нормализации клеточного осадка мочи, артериального давления, функции почек, показателей белкового и липидного обменов. Под «улучшением» понимали уменьшение протеинурии в 3 раза и более, положительную динамику перечисленных клинико-лабораторных показателей.

Результаты лечения свидетельствуют о значительном позитивном влиянии СЭТ на динамику ХГН (рис. 47).

Необходимо отметить, что вобэнзим значительно потенцирует другие методы терапии, а у 21 (53,9%) пациента достигнуто улучшение, когда предшествующее лечение было неэффективно (χ² = 40,01; P < 0,001). Эффективность терапевтических мероприятий с использованием вобэнзима превосходила таковую без применения ферментной смеси как у больных с мочевым, так и с нефротическим синдромом независимо от наличия артериальной гипертензии и ХПН.

В данном исследовании не было отмечено осложнений СЭТ. Более того, на фоне применения вобэнзима отсутствовали отрицательные эффекты других лекарственных средств.
Была проанализирована динамика некоторых лабораторных показателей у больных с ХГН. Наиболее отчетливо уровень протеинурии у этих пациентов начинает уменьшаться с 4-й недели СЭТ, тогда как при лечении без применения полиэнзимных препаратов к этому времени увеличивается потеря белка с мочой. Примерно после 2 мес использования в комп­лексном лечении вобэнзима параметры протеинурии стабилизируются на значениях не более 0,5 г/л (чаще < 1 г/сут). В контрольной группе больных содержание белка в моче хотя и существенно снижается, но явно превосходит аналогичные показатели у больных основной группы. Более значительно на фоне СЭТ снижается уровень эритроцитурии (рис. 48).

При СЭТ отчетливо уменьшается уровень фибронектина в крови, особенно после первого месяца применения, а также показатели фибронектинурии (рис. 49). Известно, что за счет наличия у фибронектина особых коллагенсвязывающих участков происходит отложение иммуноглобулинов на базальной мембране капилляров клубочков. Следовательно, снижение уровня фибронектинемии и фибронектинурии на фоне СЭТ можно считать очень важным положительным фактором при общей оценке эффективности лечения больных с ХГН.

Общепринятая терапия мало влияла на концентрацию холестерина в сыворотке крови, а подключение к лечению вобэнзима уже спустя 1,5 мес от начала терапии вызывает отчетливую нормализацию уровня холестеринемии (рис. 50).

Представленные данные имеют большое клиническое значение, пос­кольку не только свидетельствуют о гиполипидемическом действии СЭТ, но и позволяют не назначать дополнительно препараты (ксантины, фибраты), действие которых направлено на восстановление баланса липидного обмена у больных с ХГН. Предполагается, что СЭТ способствует профилактике развития атеросклероза у больных с нефротической гиперлипидемией. Дополнение к лечению вобэнзима способствовало более отчетливому снижению общего холестерина, фосфолипидов и ЛПОНП в крови, при этом повышая концентрации α-холестерина и антиатерогенных ЛПВП; общепринятая же терапия ХГН приводила к повышению концентраций триглицеридов и фосфолипидов в крови (рис. 51).

Исходя из представленных данных, можно сделать следующий вывод: гиполипидемический эффект вобэнзима свидетельствует о целесообразности его использования в нефрологической практике.

Полученные данные подтверждают наличие отчетливых антиоксидантных свойств у препаратов СЭТ (рис. 52), что имеет большое значение при лечении больных с ХГН.

По данным О.В. Синяченко и соавторов (1999), эффективность традиционного лечения больных с ХГН зависит от исходной степени фибринолитической активности плазмы (r = +0,67) и времени свертывания крови по Ли–Уайту (r = –0,72). Подключение к комплексу лечебных мероприятий вобэнзима резко уменьшает такую зависимость, хотя появляется определенная связь результатов терапии с исходным временем рекальцификации крови (r = +0,49) и параметрами толерантности плазмы к гепарину (r = +0,35). Можно предположить, что низкие значения последних двух показателей светывающей системы крови относятся к прогнознегативным в отношении эффективности СЭТ у больных с ХГН.

При оценке динамики параметров свертывающей системы крови у больных контрольной и основной групп (рис. 53) отмечено отчетливое повышение времени свертывания крови и уменьшение концентрации сывороточного фибриногена, причем более значительные изменения констатированы на фоне СЭТ.

Дополнительное назначение больным вобэнзима сопровождалось выраженным угнетением фибринолитической активности плазмы крови и времени ретракции кровяного сгустка. Это, с одной стороны, имеет важное значение для дальнейшего течения ХГН, а с другой, диктует необходимость соблюдения строгого соответствующего контроля при параллельном назначении больным антикоагулянтов.

Как видно из рис. 54, длительная патогенетическая и симптоматическая терапия ведет к снижению среднего уровня креатинина в крови, но такая динамика более отчетлива у больных с ХГН, получавших в комплексе лечения вобэнзим. Разница показателей креатининемии у больных основной и контрольной групп наблюдалась уже спустя 2 мес от начала терапии, а через 5–6 мес она была статистически достоверной. Кроме этого, у больных с ХГН, получавших вобэнзим, выявлено значительное повышение скорости клубочковой фильтрации (рис. 55).

Следует отметить, что в течение первых 2 мес от начала лечения средние показатели клиренса креатинина у пациентов основной и контрольной групп были примерно одинаковы, а затем наблюдали значительную разницу воздействия терапии на состояние фильтрационной функции почек. Приведенные данные указывают на необходимость длительного использования препаратов СЭТ у больных с ХГН для улучшения функции почек.

Представляют определенный интерес изменения клиренса мочевой кислоты (МК) при лечении вобэнзимом. Только в процессе СЭТ (независимо от дополнительно назначаемых лекарственных средств) про­исходит резкое усиление клиренса МК. Содержание МК в крови снижается как в 1-й группе (с 0,51±0,036 до 0,27±0,011 ммоль/л), так и во 2-й (с 0,50±0,029 до 0,32±0,024 ммоль/л). Это, видимо, обусловлено гиперу­рикемическим действием средств патогенетической терапии (кортикостероидов и иммунодепрессантов цитотоксического действия), поскольку все исходные показатели у больных обеих групп были практически равны.

В.Н. Коваленко и соавторы (1998) при лечении вобэнзимом больных подагрой обнаружили эффект потенцирования урикодепрессивного действия аллопуринола [65]. Представленные выше данные [34] свидетельствуют о наличии у вобэнзима самостоятельного гипоурикемического эффекта, что, возможно, обусловлено угнетением активности фермента ксантиноксидазы и/или воздействием на другие звенья пуринового обмена (фосфорибозил-пирофосфат, гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазу). Следовательно, у больных с гиперурикемическим вариантом ХГН вобэнзим может стать препаратом выбора.

Таким образом, независимо от параллельно используемых средств патогенетической терапии длительное применение вобэнзима способствует восстановлению у некоторых больных нарушенных функций почек и замедлению прогрессирования ХГН. Это может быть обусловлено как потенцированием эффекта традиционных препаратов, так и малоизвестными механизмами действия полиферментных средств.

Известно, что интегральным методом оценки активности патологического процесса и функционального состояния почек в нефрологической практике является межфазная тензиометрия биологических жидкостей [44, 45, 132, 133, 212].

В этой связи целью исследования О.В. Синяченко и соавторов (1999) стало изучение динамического поверхностного натяжения (ПН) сыворотки крови и мочи у больных с ХГН на фоне их лечения вобэнзимом. Была проведена оценка параметров динамического ПН сыворотки крови и мочи в процессе СЭТ. Под наблюдением находились 58 больных с ХГН (15 мужчин и 43 женщины в возрасте от 16 до 59 лет), которых распределили на 2 группы: 1-ю (основную) составили 13 человек, которым в комп­лексном лечении назначали вобэнзим (начальная доза 18–24 драже в сутки, поддерживающая — 12–15 драже в сутки), а 2-ю (контрольную) — 45 пациентов, получавших такую же, как в 1-й группе, общепринятую патогенетическую терапию, но без вобэнзима (в зависимости от клинико-морфологического типа ХГН назначали глюкокортикостероидные гормоны, иммунодепрессанты цитотоксического действия, антикоагулянты, антиагреганты). В качестве контроля обследованы 68 практически здоровых лиц (35 мужчин и 33 женщины в возрасте от 15 до 65 лет).

Общепринятая терапия не влияла на ПН крови при t и ПН мочи при t = 1 с, тогда как применение вобэнзима восстанавливало данные параметры динамической межфазной тензиометрии. Указанная динамика ПН биологических жидкостей свидетельствует об уменьшении в крови и моче определенных сурфактантов (поверхностно-активных веществ) на фоне СЭТ. Это может быть отражением снижения уровней азотемии, гиперлипидемии, β₂-микроглобулинурии, α₂-макроглобулинурии и др. Такая гипотеза базируется на существовании корреляционных связей между состоянием ПН биологических жидкостей в области средних и длинных времен жизни поверхности с перечисленными биохимическими показателями.

Таким образом, СЭТ при ХГН восстанавливает физико-химическое состояние биологических жидкостей вследствие положительного влияния на уровень в них сурфактантов.
Таким образом, применение СЭТ при ХГН научно обосновано, безвредно и дает выраженный положительный экспериментально доказанный клинический эффект. Пока еще требуют уточнения дозы вобэнзима и других препаратов СЭТ, продолжительность и кратность назначения курсового лечения при отдельных клинико-лабораторных и морфологических типах заболевания в сочетании с теми или иными препаратами патогенетической терапии. Необходима оценка отдаленных результатов применения СЭТ с анализом выживаемости больных. Можно надеяться, что СЭТ найдет широкое применение в комплексе лечебных мероприятий у больных с ХГН.

Одним из новых аспектов применения препаратов СЭТ в урологии явля­ется их использование в комплексном лечении рецидивирующего нефроли­тиаза [7–10]. Целью исследований было изучение эффективности при­менения флогэнзима у больных мочекаменной болезнью (МКБ), осложненной хроническим пиелонефритом, а также оценка роли фло­гэн­зима в профилактике рецидивирующего камнеобразования после перенесенных па­циентами операций на почках и мочеточниках. Были обследо­ваны 50 пациентов с МКБ, осложненной хроническим пиелонефритом в активной фазе воспа­ления. Контролем служила группа практически здоровых лиц (20 человек). Наряду со стандартным клинико-лабораторным и инструментальным обследованием углубленно изучены мочевые конкременты (методом рентгеновской дифрак­ции, с помощью инфра­красного спектроскопи­ческого и биохимического ана­лиза). Параллельно иссле­довали иммунный ста­тус до и после комплексного лечения: клеточ­ное (Е-РОК, Т­ хел­перы и Т-супрессоры и их соотношение), гуморальное (ЕАС-РОК, сывороточ­ные иммуноглобулины, ЦИК) звенья иммунитета и состояние неспецифической резистентности (НСТ-тест, фагоцитарная активность и фаго­цитарный индекс, система комп­лемента).

Комплексное лечение включало общепринятую противовоспалительную антибактериальную терапию, а также традиционные хирургические вмеша­тель­ства на верхних мочевых путях. Двадцать больных в ранний послеоперационный период дополнительно получали флогэнзим по 2–4 таблетки 3 раза в сутки за 40 мин до еды (запивая 300 мл воды) в течение 2–3 нед в стационаре с дальнейшим приемом препарата в те­чение 2 нед амбулаторно. Повторно клинико-лабораторные и иммунологичес­кие исследования проводили после окончания комплексного лечения.

При оценке показателей иммунитета выявлено нарушение соотношения иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, которое проявилось увеличением пула Т-хелперов и уменьше­нием уровня Т-супрессоров (табл. 29). Ин­декс соотно­шения Т-хелперов и Т-супрессоров у пациентов с МКБ составил 7,01±1,5, в то время как у практически здоровых лиц он не превышал 2,6±0,5 (Р < 0,001). В усредненных показателях, характеризующих состояние гуморального звена иммунитета, не было установлено достоверного различия между пациентами с МКБ и практически здоровыми (Р > 0,05; табл. 30). Не выявлены до­сто­верные различия также между основной и конт­рольной группой больных при сопоставлении показателей фагоцитарной активности нейтрофильных гранулоцитов, сис­темы комплемента (табл. 31). Однако следует отметить, что у больных уровень НСТ-положительных нейтрофильных гранулоцитов превышает та­ковой у практически здоровых (Р < 0,05). Установлена также корре­ляция между продолжительностью за­болевания, его тяжестью и выраженно­стью иммунологических нарушений при МКБ, отягощенной хроничес­ким воспалительным процессом.

Изучение воздействия флогэнзима на иммунный статус пациентов с МКБ, ос­ложненной хроническим пиелонефритом, позво­лило выявить выраженное воздейст­вие пре­парата на показатели иммуни­тета. Так, в отличие от боль­ных, в лечении которых не применяли флогэнзим, у обследу­емых пациентов наблюдалось нараста­ние общей популяции Т-лимфоцитов как в относительном, так и абсолют­ном выражении — с 52±2,1 до 60±3% (Р < 0,01) и с 0,87±0,05 до 1,26±0,07% (Р < 0,01). Определяли выраженную тенденцию к нормали­зации соотношения Т-хелперов и Т супрессоров — с 7,8±1,6 до лечения и 4,4±1,2 по­сле него (Р < 0,05). По­добных сдвигов в показателях клеточ­ного звена иммуни­тета у больных кон­трольной группы не наблюдалось (см. табл. 29).

Влияние флогэнзима на гумораль­ное звено иммунитета проявилось сни­жением уровня В-лимфоцитов (веро­ятно, за счет повышения количества Т-кле­ток) и уровня ЦИК (см. табл. 30). У пациентов контроль­ной группы общепринятое лечение не давало подобного эффекта (см. табл. 31). У больных исследуемой группы в усредненных показателях не об­на­ру­жено ни увеличения количества нейтрофильных гранулоцитов, вовлеченных в фагоцитарный процесс, ни ко­личества поглощенных микробных клеток, приходя­щихся на один фагоцитирующий нейтрофильный гранулоцит, т.е. нарастания фагоцитарного ин­декса. Однако индивидуальное исследование иммунограммы больных после окончания приема флогэнзима показало, что снижение уровня ЦИК сопро­вождалось выраженным усилением активности фагоцитов, увеличением ко­личества нейтрофильных гранулоцитов, вовлеченных в фагоцитарный про­цесс.

У больных до начала лечения количество НСТ-по­ложительных клеток было повышенным (Р < 0,05), что обусловлено актив­но­стью воспалительного процесса. Флогэнзим достоверно вызывал нормали­зацию активности внутриклеточной бактерицидной ферментной системы нейтрофильных гранулоцитов (см. табл. 30), что было проявлением затихания острого воспалительного про­цесса. В контрольной группе больных нормализации активности окисли­тельно-восстановительного метаболизма нейтрофильных гранулоцитов не отме­чали. Наблюдалась лишь некоторая тенденция к сниже­нию количества НСТ-положительных клеток (см. табл. 31).

Таким образом, использование флогэнзима в комплексном лечении пациентов с МКБ и сопутствующим пиелонефритом в активной фазе воспаления спо­собствовало значительному увеличению относительного и аб­солютного коли­чества Т-лимфоцитов, выраженной тенденции к восстановлению оптимального соотношения иммунорегуляторных субпопуляций, элими­нации избыточного содержания ЦИК, нормализации активности внутри­клеточ­ной бактерицидной системы нейтрофильных гранулоцитов, что является одним из важней­ших факторов купиро­вания активности воспалительного процесса, предупреж­дения его обострения.

Положительные иммунологические сдвиги у пациентов с МКБ коррелировали с благоприятной динамикой ряда клиниче­ских показателей. Так, у пациентов основной группы течение послеопера­ци­онного периода не осложнялось обострением хронического пиелонефрита; заживле­ние операционной раны происходило первичным натяжением; по данным кон­трольного рентгеноурологического и функционального исследования в более ранние сроки (до 12 дней) восстанавливалась функциональная и анатомическая проходимость верхних мочевых путей. Очень важно и то, что в контрольной группе через 12 мес рецидивы камнеобразования наблюдались у 7 (23%) боль­ных, в основной группе — лишь у 1 (5%).

Анализ полученных данных позволяет сделать вывод о том, что флогэнзим является эффективным сред­ством коррекции нарушений иммунного гомеостаза при МКБ и эффективен в профилактике рецидивного камнеобразова­ния после пе­ренесенных опера­ций на почках и мочеточ­никах.

Необходимо, однако, про­ведение дальнейших исследований для оценки долговременных эффектов СЭТ.

На базе кафедры урологии ХМАПО (Россихин В.В. и соавт., 1996–1999) проводилось изучение влияния СЭТ на течение ряда заболеваний мочеполовой сферы [126, 127]. СЭТ (вобэнзим) проводили у следующих контингентов пациентов:

• больные с уролитиазом (31);
• после приступа почечной колики (11);
• после самостоятельного отхождения камней (11) и удаления их (9);
• больные с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и хроническим простатитом (9);
• больные, получающие α₁-адренолитики (8) или аде­нол форте (8) по поводу аденомы предстательной железы (16);
• больные после простатэктомии с сахарным диабетом, страдающие дизурией (3);
• больные с хроническим простатитом (9);
• больные с послеоперационной паранефральной гематомой (4).

Больные с уролитиазом (31 чел. в возрасте 18–66 лет) разделены на 2 группы: пациенты после перенесенного приступа почечной колики (11 чел.), а также после са­мостоятельного отхождения камней (11 чел.) и удаления их (9 чел.). Женщин было 24, мужчин — 6. После перенесенного при­ступа по­чечной колики (у всех 11 больных наблюдались кристаллуриче­ские кризы и выделительная функция восстанавливалась, у 11 женщин камни отошли самостоятельно) пациентам назначали наряду с водно-диетическим режи­мом и приемом уролесана вобэнзим в стандартной дозе.

Под влиянием проведенного лечения произошли следующие изменения:

• нормализация в сыворотке крови уровня мочевины, «средних» молекул, сорбционной способности эритроцитов в течение 2–3 сут;
• нормализация в сыворотке крови уровня комплемента, пропер­дина, лизоцима в течение 2–3 сут;
• нормализация в сыворотке крови трансаминидазы в течение 4–5 сут;
• нормализация экскреции с мочой альфа-гликозидазы в течение 6–8 сут;
• нормализация иммунограмм в течение 10–12 сут;
• нормализация экскреции с мочой глюкозаминогликанов в течение 10–12 сут.

Таким образом, отмечено адаптагенное действие СЭТ у пере­несших приступ почечной колики.

Особую группу в исследовании В.В. Россихина и соавторов со­ставили 9 человек после удаления камней (пиелотомия — 6 наблюдений, уретеролитотомия — 3). Этим больным наряду с соответствующим водно-диетическим режимом, уроантисептической терапией (включая фитотерапию и чайный гриб) [125], назначали СЭТ.

Из 9 больных у 8 к концу 2-го месяца (7–8 нед) лечения клини­ческие анализы мочи были нормальными (5 чел.) и субнормальными (10–15 лейкоцитов в поле зрения у 3 женщин); нормальным был и уровень глико­з­аминогликанов мочи. У 1 мужчины клинический эффект не выявлен, на что имелся ряд причин, а именно: наличие мелкого камня в нижней чашке опери­рованной почки («ложный» рецидив); сопутствующий хронический про­статит; недисциплинированность в приеме лекарственных средств.

Анализируя полученные предварительные результаты, можно предположить, что СЭТ оказывает противовоспалительное действие и нормализует колло­идный состав мочи. СЭТ должна шире использоваться в комплексе профилактических мероприятий у больных с кристаллурическими диатезами и уролитиазом, причем не только в после­операционный период, но и при прохождении больными санаторно-курорт­ного лечения.

Под наблюдением В.В. Россихина и соавторов (1999) находились 28 боль­ных с аденомой предстательной железы (АПЖ), разделенных на несколько групп [127]:

• больные, получающие 1-адренолитики (8 чел.) или аденол форте (8 чел.) по поводу АПЖ (16 чел.);
• больные после простатэктомии и с сахарным диабетом, страдающие дизурией (3 чел.);
• больные с хроническим простатитом (9 чел.).

Выявлено, что использование вобэнзима (3 драже 4 раза в сутки) снизило до нормы или нижней границы нормы уровень «средних» молекул в сыворотке крови, что позволило затем снизить дозу 1-адренолитика кардюра (2–3 мг), не вызы­вающую гипотензивной реакции.

Восьми больным, принимающим аденол форте, для обеспечения бы­строго клинического эффекта одновременно назначали во­бэнзим (5 драже 3 раза в сутки). Аденол назначали по 50 мл 1 раз в 7 дней на протяжении 3 мес. Больным также рекомендовали фруктово-молочно-овощную диету с ограничением мяса, рыбы.

Оценку результатов лечения производили через 3 и 6 мес после приема препарата. При этом учитывали размер (объем) предстательной же­лезы с помощью трансректального УЗИ, пара­метры мочеиспускания по данным урофлуометрии с обязательным определе­нием максимальной объемной скорости мочеиспускания, количество оста­точной мочи, динамику уровня специфического простатического антигена, а также проводили оценку клинических проявлений заболевания на основании суммы баллов (табл. 32).

Отмеченные результаты свидетельствуют об уменьшении выраженности симптомов заболева­ния, умеренном уменьшении размеров предстательной железы, снижении остаточного объ­ема мочи. Некоторое уменьшение размеров железы происходило за счет редукции ее эпителиального компонента, что подтверждается снижением уровня специфического простатического антигена.
Оценка результатов лечения, проведенная в динамике по субъективным симптомам и объективным данным УЗИ и уродинамики, свидетельствует об эффективности подобной терапии. У всех больных (в среднем через 1 мес после начала лечения) отмечено улучшение показателей уродинамики, уменьшение количества остаточной мочи, исчезновение тяжести и боли в низу живота и ощущения неполного опорожнения мочевого пузыря.

При УЗ скрининге уменьшение размеров предстательной железы выяв­лено у 6 пациентов через 1 мес, у 2 — через 3 мес замет­ных изменений в размерах предстательной железы не обнаружено, однако субъективно все больные отметили улучшение качества мочеиспускания. Прием аденола форте на фоне вобэнзима обеспечил быстрое исчезновение пузырной симптоматики у 7 мужчин, еще у 1 — достигнуто значительное улучшение. Кроме того, у 6 пациентов нормализовался стул; еще у 2 — снизилась степень гликемии, обусловленной наличием сахар­ного диабета, что позволило снизить дозу сахаропонижающих препаратов или перейти к ним, отказавшись от инъекций инсулина. У 3 больных в воз­расте 50–60 лет заметно улучшилась потенция.

Таким образом, полученные предварительные результаты указывают на перспективность использования СЭТ в комбинации с 1 адренолитиками и растительными препаратами типа аденол форте в комплексе лечения больных с аденомой предстательной железы, сахарным диабетом, запорами, а также ирритативной симптоматикой после простатэктомии.

Под наблюдением В.В. Россихина и соавторов (1999) находились также 4 пациентов (3 женщины и 1 мужчина) с длительной (более 15 дней) субфеб­рильной и фебрильной температурой после пиелолитотомий (3 больных) и нефропексии (1 женщина). УЗ сканирование выявило у них околопо­чечную гематому (80–100 мл) нижнего конца почки. «Слепо» через после­операционную рану (к тому времени зажившую рубцом) дренировать данные жидкостные образования не представилось возможным и пациентам был назначен вобэнзим в стандартной дозе. Троим больным с гематомой после пие­лолитотомии (группа сравнения) удалось дренировать гематому резиновым выпускником. Несмотря на это, а также назначенную антибиотикотерапию у 2 женщин произошло нагноение в глубине раны, что потребовало 15–21-дневного лечения.

В группе, где применяли СЭТ, лихорадочная реакция нормализова­лась через 7–10 дней, а объем гематом уменьшился на 60–75%.

Представляется, что наружное дренирование (опасное экзогенным ин­фицированием гематомы) не выполняет своих эвакуаторных задач ввиду того, что часть гематомы «организуется» и не эвакуируется вытеканием. Ра­циональной и эффективной альтернативой этому может служить СЭТ с ис­пользованием препарата вобэнзим.

Имеется также положительный опыт лечения вобэнзимом (в комплексной терапии) больных с хроническим простатитом [34, 35, 95].

Резюмируя представленные данные, необходимо отметить, что СЭТ расширяет лечебные возможности урологов (как в виде монотерапии, так и для оптимизации фармакотерапии), а для больных является природным ле­карством, не вызывающим побочных воздействий.