Гистологические варианты инвазивного рака молочной железы

Содержание

Для РМЖ характерен широкий круг специфических гистологических вариантов, имеющих определенный прогноз и клиническую характеристику.

I. Инвазивный (инфильтрирующий) протоковый РМЖ

Этим термином называют группу злокачественных опухолей из эпителия протоков, которые разрушают базальную мембрану протоков и образуют очаги роста в окружающей строме. Часто, кроме инвазии базальной мембраны, отмечают инвазию стенки лимфатических и кровяных сосудов, что создает условия для образования отдаленных метастазов. Это наиболее распространенная форма РМЖ. По разным данным инвазивный протоковый рак составляет от 40 до 70% всех случаев РМЖ [1, 8, 203].

На сегодня полагают, что все эпителиальные опухоли образуются в эпителии концевой протоково-дольковой единицы. Понятие о протоково-дольковой единице сформировалось в последние годы на основании результатов исследования гистогенеза эпителиального компонента молочной железы. Терминальные протоки и ацинусы было принято называть «концевой протоково-дольковой единицей». Каждая из них окружена рыхлой внутридольковой соединительной тканью, отличающейся от междольковой стромы.

Инвазивный протоковый рак возникает чаще в левой молочной железе (соотношение примерно 1,7:1). В 40–50% случаев опухоль расположена в верхненаружном квадранте молочной железы, реже — в центральном или верхне­внутреннем и очень редко — в верхненаружном или верхне­внутреннем квадрантах.

Большинство случаев РМЖ имеет клиническое проявление и многие женщины сами способны прощупать опухолевое уплотнение в железе. Однако бывают случаи бессимптомного РМЖ, поэтому введение скрининга повышает выявление бессимптомного рака.

Не существует надежных клинических признаков, отличающих РМЖ от доброкачественных процессов. Для диагностики рака необходимо гистологическое исследование опухоли. Цитологический метод помогает выявить большинство морфологических вариантов рака, хотя не является абсолютно достоверным для всех вариан­тов и зависит от качества забора материала.

Оценивая клинические данные, необходимо помнить, что доброкачественные процессы характерны скорее у женщин молодого возраста. Наиболее частым симптомом является уплотнение в грудной железе, которое может сопровождаться или не сопровождаться болью. Изменения соска (втяжение, деформация или изъязвление) отмечают не так часто.

В перечень необходимых исследований входят маммо­графия, УЗИ, морфологическая верификация. Но начинают исследование с опроса и осмотра пациентки. Желательно выяснить причину и время возникновения уплотнения, оценить изменение кожи, формы молочной железы и сос­ка, а также состояние лимфатических узлов.

Маммография является методом периодического исследования женщин в возрасте старше 35 лет. Редко целесообразна у пациенток молодого возраста, за исключением случаев серьезного подозрения опухоли или очевидных признаков рака. Маммографические проявления
инвазивного протокового РМЖ различны и включают наличие хорошо обозначенной границы опухоли, очагов кальцинатов, нарушение структуры паренхимы. Наиболее частым рент­генографическим проявлением РМЖ является звездчатая или округ­лая опухолевая масса без кальцинатов (64%). В 20% случаев опухоль проявляется только кальцинатами без прочих видимых изменений паренхимы.

Инвазивный протоковый РМЖ без особенных специфических признаков («not otherwise specified») — наиболее часто выявляемый рак молочной железы. Эта группа разнородная и включает опухоли, не имеющие специфических свойств, позволяющих выделить их в отдельную группу. Приставка «not otherwise speci­fied» позволяет отличить эти типы рака от специфических. В гистологическом диагнозе это дополнение не является обязательным, достаточно указать термин «инвазивный протоковый рак».

Эпидемиологические признаки протокового РМЖ одинаковы для всех гистологических вариантов инвазивного рака в целом. Протоковый вариант инвазивного РМЖ поражает преимущественно женщин в возрасте старше 40 лет.

Известные факторы риска возникновения РМЖ характерны и для инвазивного протокового рака. Тем не менее следует отметить, что специфический тубулярный вариант протокового рака и дольковый рак чаще выявляют на фоне атипической протоковой гиперплазии и дольковой нео­плазии [1]. Случаи семейных карцином молочной железы, связанные с мутациями BRCA1, обычно проявляются возникновением протокового РМЖ и имеют некоторые морфологические особенности: типичная картина протокового рака комбинируется с наличием участков медуллярного рака, более высоким уровнем митотического индекса, более «агрессивных» краев опухоли, чем в случаях спорадического рака. Ассоциация с мутациями BRCA2 характеризуется более низким уровнем митозов и слабой тенденцией к формированию железисто-тубулярных структур [204]. Однако морфологические, иммунофенотипические и клинические особенности генетически обусловленного РМЖ требуют более детального изучения.

Макроскопический вид инвазивного рака не имеет специфических признаков, характерных для протокового вариан­та. Как правило, на разрезе опухоль в виде узла различной формы и размера (менее 10 мм — более 100 мм). Может иметь неправильную, звездчатую форму или быть четко очерченным узлом (фото 33). В классических случаях протоковая карцинома плотная при пальпации или даже твердая, как хрящ. В случаях возникновения рака на фоне предопухолевой патологии края рака могут быть нечеткими (фото 35).

Фото 33. Внешний вид опухоли и метастаза в подмышечной области. Первичная опухоль и метастаз в виде узла дольчатого строения, белесоватого цвета с четкими границами

Фото 34. Внешний вид слизистого рака. Опухоль в виде желе серого цвета с мелкими кровоизлияниями и некрозом в центре, с четкими границами

Фото 35. Внешний вид опухоли, возникшей на фоне очаговой мастопатии. Нет четкой границы между участком мастопатии и рака. Однако видно, что за счет высокой плотности ткани рак имеет ровную поверхность среза и острый край

Характерным признаком опухоли является серый цвет поверхности разреза.

Совокупность признаков: плотная серая опухоль с острым краем разреза позволяет с высокой достоверностью определить инвазивный РМЖ. Наиболее сложны случаи диагностики рака на фоне хронического воспалительного процесса. Липогранулема, как правило, тоже может быть плотной и иметь острый край разреза. Однако поверхность разреза липогранулемы желтая с белесоватыми прожилками, переплетающимися между собой. Рак на фоне воспалительного процесса крайне трудно диагностировать.

Гистологическое строение инвазивного протокового рака часто повторяет предсуществующее строение протоков (фото 36). В случаях высокой гистологической дифференцировки опухолевые клетки образуют преимущественно железистые, тубулярные структуры. Умеренно дифференцированная протоковая карцинома молочной железы характеризуется формированием альвеолярных структур, тяжей, трабекул (фото 37). В некоторых случаях преобладает фиброзная строма, а опухолевые клетки представлены отдельными клетками или цепочками клеток (фото 38, 39).

Фото 36. Инвазивный протоковый РМЖ G-1. Структуры рака повторяют строение протоков молочной железы, однако в строме есть отдельные комплексы опухолевых клеток, что подтверждает инвазивный тип роста. Отмечается инфильтрация жировой ткани. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 37. Инвазивный протоковый РМЖ G-2. Солидно-альвео­лярный тип строения, инвазия жировой ткани, гиалиноз стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 38. Инвазивный протоковый РМЖ G-2. Скиррозный тип роста опухоли: гиалиноз стромы, клетки рака формируют цепочки, мелкие железистые структуры, небольшие солидные скопления. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 39. Инвазивный протоковый рак скиррозного строения. Опухолевые клетки формируют цепочки на фоне гиалинизированной стромы. х 200

По мере снижения дифференцировки рака объемное включение стромы уменьшается, раковые клетки формируют солидные поля. Иногда преобладают относительно обособленные железистые комплексы (фото 40).

Фото 40. Инвазивный протоковый РМЖ G-3. Строма сохранена в виде отдельных коллагеновых волокон и клетки рака вытесняют строму, формируя причудливые ветвистые структуры, местами напоминающие железы. Гематоксилин-эозин, х 200

Опухолевые клетки протокового рака более крупные, чем клетки долькового рака, с выраженной цитоплазмой. Клеточный полиморфизм представлен в разной степени, в зависимости от степени гистологической дифференцировки (фото 41, 42).

Фото 41. Инвазивный протоковый РМЖ G-3. Рак состоит из крупных клеток, утративших характерное для протоков распределение эпителия в виде слоев, но сохранивших тенденцию к адгезии. В клетках хорошо видна широкая цитоплазма, ядра полиморфные крупные. Гематоксилин-эозин, х 400

Фото 42. Инвазивный недифференцированный РМЖ, вероятно из эпителия протоков G-4. Клетки рака крупные со светлым большим ядром и обильной эозинофильной цитоплазмой. Гематоксилин-­эозин, х 400

Диагноз «инвазивный протоковый рак молочной железы» правомочен, когда в более чем 50% площади опухоли тубулярное, железистое или протоковое строение. Если в опухоли характерный протоковый компонент занимает 49% и менее, а остальной объем опухоли — другие формы рака, то следует использовать термин «рак смешанного типа». Примерами таких опухолей являются смешанный протоково-дольковый рак (фото 43–45), а к особым формам рака относят плеоморфный рак, рак с гигантскими клетками типа остеокластов, рак с признаками хорион­карциномы, рак с меланоцитарной характеристикой.

Фото 43. Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ G-2. В правом верхнем углу участок протокового рака, остальная часть опухоли представлена дольковым раком скиррозного строения. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 44. Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ G-2. В центре три участка протокового (угревидного, комедо-) рака, во­круг участки долькового рака. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 44a. Инвазивный смешанный дольково-протоковый РМЖ G-2. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 45. Плеоморфный РМЖ. Опухоль состоит из клеток разных размеров и формы. Гематоксилин-эозин, х 200

В случае плеоморфного рака >50% массы опухоли занимают крупные полиморфные, веретеновидные клетки, а также гигантские многоядерные клетки или клетки с дифференцировкой плеоморфной рабдомиосаркомы. Этот вариант всегда оценивают как низкодифференцированный (G-3), характеризуется склонностью к агрессивному течению (у 50% пациенток ≥3 пораженных лимфатических узлов к моменту установления диагноза). Средний возраст пациенток составляет около 50 лет. Опухоль дает позитивную реакцию на цитокератины, антиген эпителиальных мембран (EMA), негативную реакцию с рецепторами прогестерона и эстрогена.

Рак с гигантскими клетками типа остеокластов — это редкая опухоль с более благоприятным прогнозом, чем протоковый рак. Гистологическое строение опухоли похоже на инвазивный протоковый рак, однако отмечают наличие отдельных многоядерных гигантских клеток или их скопления в виде очагов (фото 46). Возможны варианты с другими формами рака, такими как муцинозный, папиллярный и прочие [205]. Согласно результатам иммуногистохимического, электронномикроскопического исследования принято считать, что гигантские клетки происходят из гистиоцитов — макрофагов (в клетках негативная реакция на цитокератины, позитивная на CD68).

Средний возраст пациентов с этой патологией составляет 51 год. Кроме наличия гигантских клеток в строме отмечают признаки воспаления: клеточную инфильтрацию из лимфоцитов, моноцитов, мононуклеарных и стромальных гистио­цитов, в том числе двухъядерных, экстраваскулярное расположение эритроцитов, а также пролиферацию фибро­бластов. Гигантские клетки, как правило, выявляют возле эпителиального компонента или внутри протоков. Причем такие особенности строения отмечают в рецидивах и метастазах опухоли. Эпителиальный компонент, как правило, представлен высокодифференцированной инфильтрирующей протоковой карциномой. Однако возможны криброзные, дольковые, муцинозные, тубулярные участки карциномы. Пятилетняя выживаемость пациентов с этим видом рака несколько выше, чем у больных инвазивным протоковым раком, и составляет в среднем 70%. Однако некоторые авторы считают, что наличие остеокластов в опухоли не имеет прогностического значения [227–230].

Фото 46. Инвазивный рак с наличием гигантских клеток типа остео­кластов. Клетки рака — железистые структуры, однако на этом фоне видны гигантские многоядерные клетки. Гематоксилин-эозин, х 200

Клетки CD68+, S100- крупные, в них отсутствует экспрессия цитокератинов, эпителиальных мембран антигена, гладкомышечного актина, рецепторов эстрогена и прогестерона [231]. Однако содержится кислая фосфатаза, неспецифическая эстераза, лизоцим, а щелочная фосфатаза отсутствует.

Данные ультраструктурных и иммуногистохимических исследований показывают, что эти клетки являются гистиоцитами с остеокластической дифференцировкой. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что остео­класты могут происходить непосредственно из моноцитов и макрофагов. Это явление чрезвычайно важно при метастазировании в кости, когда опухолеассоциированные макрофаги, дифференцируясь во многоядерные клетки, обусловливают резорб­цию кости.

В строме большое количество сосудов, полиморфная клеточная инфильтрация с наличием лимфоцитов, моноцитов, плазматических клеток, гистиоцитов. Вокруг структур рака большое количество крупных многоядерных клеток типа остеокластов, CD68+, цитакератин-негативных. В ядрах клеток рака выявлены рецепторы эстрогена и прогестерона.

Следует отметить, что многоядерные гигантские клетки типа остеокластов выявляют не только при раке, но злокачественной листовидной опухоли и остеогенной саркоме молочной железы.

При проведении дифференциальной диагностики этих опухолей необходимо учитывать следующие признаки. При злокачественной листовидной опухоли с участками типа остеогенной саркомы характерна более четкая граница между опухолью и тканью молочной железы, чем при остеогенной саркоме, наличие структур листовидной опухоли, часто выявляют другие виды сарком, больше 10 митозов в одном поле зрения, более благоприятное клиническое течение, как правило, отсутствие эффекта гормональной терапии.

Остеогенная саркома молочной железы характеризуется инфильтративным типом роста, отсутствием других видов сарком и эпителиального компонента в опухоли. Эта опухоль более склонна к гематогенным метастазам, не имеет рецепторов эстрогена и прогестерона.

В отличие от стромальных опухолей с наличием остеогенной дифференцировки, в карциноме молочной железы многоядерные гигантские клетки не опухолевые, а реактивные, возможно проявление иммунной реакции.

Прогностическое значение их еще предстоит изучить. Детальное исследование эпителиального компонента в опухоли позволяет дифференцировать этот вид карциномы от злокачественной листовидной опухоли с наличием остеокластов.

Крайне редким вариантом протокового рака является рак с признаками хорионкарциномы. При этом варианте рака выявляют клетки, содержащие β-хорионический гонадотропин. В крови таких больных определяют повышенный уровень этого гормона. Гистологическое строение рака действительно похоже на хорионкарциному.

В единичных сообщениях описывается так называемый рак с меланоцитарной характеристикой (фото 47, 48). По­скольку генетический анализ выявил LOH (loss of heterozygosity) в одних и тех же локусах хромосом всех клеток опухоли, можно сделать вывод о трансформации одного типа клеток в другие. При диагностике этой формы рака необходимо исключить первичную меланому кожи молочной железы (особенно при поражении кожи раком) (фото 49–51). Также необходимо исключить болезнь Педжета, при которой могут выявлять клетки, содержащие меланин [205] (фото 88, 89).

Фото 47. Рак с меланоцитарной характеристикой. РМЖ инфильтрирует эпидермис, создает картину, характерную для меланомы. Сходство с меланомой усиливается за счет наличия отдельных клеток, содержащих в цитоплазме коричневый пигмент (в правом верхнем углу). Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 48. Рак с меланоцитарной характеристикой. Опухоль состоит из мелких клеток типа меланоцитов. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 49. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия Cytokeratin pan (клон AE1/AE3, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромо­­ген DAB. Окрашивание цитоплазмы опухолевых клеток позитивное, что характерно для рака, а не для меланомы, х 200

Фото 50. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 51. Рак с меланоцитарной характеристикой. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 400

Фото 88. Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 89. Рак Педжета. Гематоксилин-эозин, х 200

II. Инвазивный дольковый рак молочной железы

Инвазивный дольковый рак составляет до 15% всех форм инвазивного РМЖ. По нашим наблюдениям его истинная частота выше, особенно с учетом наличия полей долькового рака в опухолях с преобладающим протоковым строением. Последние 20 лет ряд исследователей отмечают повышение частоты долькового РМЖ у женщин в возрасте младше 50 лет, особенно у применяющих гормонзаместительную терапию [1, 206, 207].

Нет существенных особенностей клинического течения этого варианта рака, хотя отмечено более частое вовлечение центральных отделов молочной железы, а также мультицентричное или билатеральное поражение [208].

Иногда возникают трудности диагностики этой опухоли. Это обусловлено спецификой гистологического строения долькового рака в отдельных случаях. Прежде всего это наличие массивных полей фиброза в скиррозных подвариантах опухоли, что не позволяет получить информативный материал при пункционной биопсии. Частый мультицентричный тип роста опухоли, состоящей из очень мелких очагов поражения, затрудняет проведение прицельной биопсии.

Для инвазивного долькового рака характерным является пролиферация мелких однотипных клеток, в той или иной степени потерявших способность к адгезии между собой (фото 52, 53). Типичной является инфильтрация фиброзной стромы в виде линейных тяжей или концентрических структур вокруг нормальных протоков (фото 54, 55, 56). Выделяют несколько вариантов роста долькового рака: солидный, альвеолярный и вариант плеоморфного долькового рака. В основе этого роста лежит потеря опухолевыми клетками Е-кадгеринов. В спорных случаях с целью дифференциальной диагностики между протоковым и дольковым РМЖ рекомендовано проводить иммуногистохимическое исследование с антителом против белка Е-кадгерина. Протоковый рак экспрессирует этот белок, а дольковый рак нет. Когда выявление Е-кадгеринов недоступно, исследователю может помочь изучение гистологического строения опухоли. Если определяют отдельные нормальные протоки, а рак состоит из мелких мономорфных клеток, формирующих тубулярные и линейные структуры в виде цуг, радиально расположенных вокруг протоков типа структур «мишени», то такой рак следует трактовать как инвазивный дольковый рак [1]. В некоторых случаях строение рака настолько меняется, что его трудно отличить от крупноклеточной лимфомы (фото 57–59).

Фото 52. Инвазивный дольковый РМЖ G-1. Строение опухоли по­вторяет строение ацинусов молочной железы. Гематоксилин-­эозин, х 200

Фото 53. Инвазивный дольковый РМЖ G-2. Опухоль состоит из солидных участков, имеющих тенденцию к формированию долек. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 54. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G-2. Опухоль имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака формируют отдельные цепочки и цуги. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 55. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G-2. Опухоль имеет плотную гиалинизированную строму, клетки рака формируют отдельные цепочки. Имеется инвазия жировой ткани. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 56. Инвазивный дольковый РМЖ скиррозного строения G2. Переневральная опухолевая инвазия. Гематоксилин-эозин, х 200.

Фото 57. Инвазивный дольковый РМЖ G-3. Опухолевые клетки весьма похожи на лимфоциты, отмечается диффузная инфильтрация. Размеры клеток разные, однако преобладают мелкие клетки. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 58. Инвазивный недифференцированный рак, вероятно из клеток долек G-4. Клетки рака полиморфные, цитоплазма скудная, однако они более мелкие, чем в протоковом раке, и располагаются разрозненно. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 59. Инвазивный дольковый РМЖ G-2. Клетки рака мелкие и формируют отдельные цепочки. В строме очаги гиалиноза. Гематоксилин-эозин, х 200

В 70–95% инвазивного долькового РМЖ отмечают позитивную экспрессию рецептора эстрогена, в то время как в протоковом раке этот рецептор выявляют в 70–80% случаев (фото 60). Рецептор прогестерона в обоих гистологических вариантах рака определяют с одинаковой частой — 60–70%. В высокодифференцированном дольковом РМЖ экспрессия рецептора эстрогена является наиболее высокой доходя до 100%. В плеоморфном варианте долькового рака (G-3) уровень экспрессии рецепторов стероидных гормонов снижается до 10% [209].

Фото 60. Инвазивный дольковый РМЖ. Экспрессия рецептора эстрогена (клон 1D5, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуализации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, х 200

Пролиферативная активность долькового РМЖ обычно более низкая, чем протокового. Гипер­экспрессию онкобелка HER-2/neu отмечают крайне редко и только в плеоморфном подварианте долькового рака [1, 209, 210].

Исследование долькового рака с помощью проточной цитометрии позволило получить данные, свидетельствующие о том, что около 50% случаев долькового РМЖ являются диплоидными. Другие методы исследования, такие как цитогенетические или сравнительная геномная гибридизация, подтвердили снижение частоты хромосомных аномалий в дольковом раке по сравнению с протоковым. Наиболее частым геномным изменением долькового рака является потеря длинного плеча 16-й хромосомы (выявляют в 63–87% всех случаев).

Ген, кодирующий Е-кадгерин, находится в локусе 16q22. Нормальная работа этого гена обусловливает образование белка, обеспечивающего адгезию зрелого эпителия и дифференцировку клеток. Выявлена четкая корреляция между делецией 16q и потерей экспрессии Е-кадгерина. Данные иммуногистохимического исследования долькового рака свидетельствуют о том, что в 80–100% случаев происходит полная потеря способности к синтезу указанного белка. В то же время при протоковом раке данные изменения отмечают только в 30–60% случаев. Учитывая результаты молекулярного анализа, можно отметить, что отсутствие экспрессии к Е-кадгерину в раковых клетках коррелирует с мутацией в сочетании с инакти­вацией аллеля дикого типа [1, 211]. Альтернативные механизмы также могут вызывать повреждение самого белка и/или кадгеринассоциированных белков.

Изучение ранних стадий развития рака выявило потерю гетерозиготности 16q-региона и экспрессию Е-кадгерина в смешанном протоково-дольковом раке и дольковом раке in situ. Это может быть важным для понимания онкогенеза РМЖ и свидетельствует о реальном предшественнике инвазивного рака. Помимо указанных геномных изменений отмечена потеря ряда других, соседних с 16q, локусов.

III. Тубулярный РМЖ

Этот вид РМЖ выделяют в отдельный вариант из-за особенностей клинического течения. Тубулярный РМЖ отличается благоприятным прогнозом, почти все пациентки с этим раком живут 10 лет и более. Морфологической отличительной чертой рака является тубулярное строение. Рак состоит из округлых трубочек, выстланных однорядным мономорфным эпителием, равномерно расположенных на фоне фиброзной стромы. Для тубулярного РМЖ всегда характерна высокая гистологическая дифференцировка.

Истинный тубулярный рак выявляют в 2% случаев инвазивных вариантов РМЖ. В случаях раннего рака (Т1) доля тубулярного рака повышается до 7%. По сравнению с типичным протоковым раком тубулярный рак диагностируют у больных пожилого возраста, он меньшего размера и редко дает метастазы в лимфатических узлах [1]. Нередко этот вариант рака ассоциирован с радиальным рубцом, дольковой неоплазией, внутрипротоковым раком высокого уровня дифференцировки.

По гистологическому строению тубулярный РМЖ похож на высокодифференцированный протоковый рак. Отличие состоит в том, что опухолевые трубочки по­строены исключительно из одного слоя клеток, причем клеточный полиморфизм в таких видах рака слабо выражен.

Нет единого мнения исследователей в отношении необходимой минимальной доли участков, имеющих типичное тубулярное строение, для установления диагноза «тубулярный рак». Для практических целей принято считать, что 90% всей опухоли должны занимать тубулярные структуры. Случаи рака, имеющего от 50 до 90% площади тубулярное строение, следует трактовать как смешанный рак.

Структуры склерозирующего аденоза, радиального рубца и микрогландулярного аденоза весьма сходны с тубулярным раком. Для дифференциальной диагностики в этих случаях необходимо провести иммуногистохимическое исследование. В доброкачественных процессах обязательно выявляют слой миоэпителия вокруг дольковых и протоковых структур.

В тубулярном РМЖ почти всегда определяют рецепторы эстрогена и прогестерона, нет экспрессии HER-2/neu (ERBB2) и EGFR.

Генетические аномалии при этой форме рака определяют реже, чем при других вариантах РМЖ. При использовании методов LOH и CGH наиболее частые изменения выявлены в локусах 16q (потеря), 1q (усиление), 8p (потеря), 3p FHIT-локус, 11q ATM-локус. Важно отметить, что геномные изменения при тубулярном раке и других вариантах рака, по-видимому, свидетельствуют о генетических отличиях тубулярного рака (фото 61–63).

Фото 61. Тубулярный РМЖ. Опухолевые клетки формируют трубочки, их выстилка однорядная. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 62. Тубулярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 63. Тубулярный РМЖ. Трубочки разного размера, эпителий преимущественно однорядный. Гематоксилин-эозин, х 200

Прогноз тубулярного РМЖ благоприятный, продолжительность жизни пациенток приближается к продолжительности жизни в популяции. Метастатическое поражение лимфатических узлов диагностируют крайне редко.

IV. Криброзный рак молочной железы

Криброзный РМЖ — редкий гистологический вариант, составляет от 0,8 до 3,5% всех случаев РМЖ. Этот вариант рака чаще выявляют у пациенток в возрасте 53 года–58 лет. Криброзный РМЖ характеризуется благоприятным клиническим течением и высокими показателями 10-летней выживаемости (от 90 до 100%). Довольно типичным признаком криброзного рака является наличие микрокальцинатов, в 20% случаев определяют мультифокальный тип роста.

В опухоли преобладает характерный паттерн протоковой карциномы с внутрипротоковыми структурами в виде арок или сита, отмечают очаги инвазии. Некоторые протоки имеют вид причудливой решетки, определяют участ­ки, характерные для внутрипротокового папиллярного рака и сосочкового рака. Данный гистологический вариант РМЖ похож на цилиндрому слюнной железы, поэтому иногда данный рак называют решетчатым раком или цилиндромой молочной железы.

Опухолевые клетки в основном дифференцированные, с незначительным ядерным полиморфизмом, митозы редки. В строме отмечают реактивную пролиферацию фибро­бластов.

Очаговые криброзные структуры часто выявляют во внутрипротоковых карциномах. Небольшие участки криброзной карциномы могут быть в структуре тубулярного рака.

Для криброзного рака характерна примесь различных гистологических вариантов рака в разном соотношении. Диагноз «инвазивный криброзный рак молочной железы» правомочен в случаях наличия протоковых структур с типичным криброзным строением в более чем 90% объе­ма опухоли. В случаях сочетания участков криброзного и тубулярного морфологического строения диагноз «кри­брозный рак» устанавливают, если он составляет ≥50%. В остальных случаях рекомендуется пользоваться термином «смешанный рак».

Криброзный рак редко дает метастазы в лимфатических узлах (до 14,3%).

Клинический прогноз криброзного рака сходен с прогнозом для тубулярного РМЖ.

Дифференцировать криброзный РМЖ необходимо от аденоидно-кистозного рака и карциноидом. Для последнего характерны внутрицитоплазматические аргирофильные гранулы. Для аденоидно-кистозного рака типичным является сохранность белка ламинина в базальных мембранах, а при криброзном раке отмечают участки ее инвазии и соответственно разрушения целостности базальной мембраны (фото 64, 65).

Фото 64. Криброзный РМЖ. Опухоль имеет вид сита, преобладают протоковые структуры. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 65. Криброзный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 200

V. Медуллярный рак

Медуллярный РМЖ — это хорошо отграниченная опухоль, построенная из низкодифференцированных клеток, которые формируют крупные пласты без железистых структур, строма скудная с выраженной лимфо­плазмоцитарной инфильтрацией.

Медуллярный рак выявляют в 1–2% всех карцином молочной железы. Средний возраст женщин, у которых выявлен медуллярный рак, составляет 45 лет–52 года.

Опухоль хорошо очерчена, мягкая при пальпации. При маммографии этот вариант карцином может быть принят за доброкачественное поражение, поскольку имеет отчетливо округлую форму с четкой границей и мягкую консистенцию. Цвет опухоли различный: от телесно-коричневого до серого. Часто отмечают фокусы некроза и кровоизлияний. Средний диаметр колеблется в пределах от 2,0 до 9,0 см.

Выделяют 5 классических морфологических черт медуллярной карциномы:

1) синцитиальные структуры отмечают в более чем в 75% площади опухолевого среза. Опухолевые клетки формируют пласты, обычно в четыре-пять и больше слоев клеток, разделенных небольшим количеством соединительной ткани. Возможны фокусы некроза и плоско­клеточной дифференцировки;

2) опухолевые клетки не формируют железы и трубочки даже в небольшом количестве;

3) обращает внимание выраженная лимфо­плазмоцитарная инфильтрация стромы. Плотность этого инфильтрата изменяется от случая к случаю, при этом мононуклеарные клетки могут быть единичными или настолько многочисленными, что полностью скрывают клетки опухоли. Возможны лимфоидные фолликулы и/или эпителиоидные гранулемы;

4) клетки опухоли обычно округлой формы с оптически пустой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или несколько ядрышек. Ядерный полиморфизм может быть умеренным или выраженным, что соответствует умеренному или низкому уровню гистологической дифференцировки (G-2 или G-3). Митозы многочисленны, также возможны атипические гигантские клетки;

5) полная гистологическая картина опухоли лучше всего представлена при изучении ее на малом увеличении микроскопа. Края опухоли могут быть сдавлены за счет фиброза периферической ткани.

Кроме этих типичных морфологических признаков медуллярного РМЖ в опухоли часто присутствует компонент внутрипротокового рака, который расположен в окружающих опухоль, не связанных с опухолевой массой, тканях.

Эти диагностические признаки, особенно состояние краев, иногда трудно оценить на практике, что может привести к гиподиагностике медуллярной карциномы. Синцитиальный вид роста опухолевых клеток, отсутствие трубчатых образований, лимфоплазмоцитарный инфильтрат, редкость (менее 25%) некрозов в опухоли являются наиболее явными и характерными чертами медуллярной карциномы.

В случаях когда опухоль помимо явно медуллярного строения имеет и другую гистологическую картину, разные авторы предлагают различные формулировки диаг­ноза [212–214]. При сочетании синцитиального компонента с лимфоидным инфильтратом и тубулярного компонента предложен термин «атипичный медуллярный рак» [214]. Однако в связи с отсутствием четких морфологических и клинических различий между атипичным медуллярным РМЖ и протоковым раком ряд исследователей предлагают не применять термин «атипичный медуллярный рак», а заменить его термином «инвазивный протоковый рак с медуллярными характеристиками».

Проточная цитометрия и иммуногистохимические исследования показали, что большинство медуллярных карцином анеуплоидны, имеют высокую пролиферативную активность и высокий уровень апоптоза [216]. Медуллярная карцинома обычно лишена рецепторов эстрогена и имеет низкий уровень гиперэкспресии HER-2.

Профиль цитокератинов типичной и атипичной медуллярной карциномы сходен и не имеет значительных отличий от обычной протоковой карциномы. Опухолевые клетки медуллярного рака имеют высокую адгезию, формируют пласты, что контрастирует с низкодифференцированным видом самих клеток и высоким митотическим индексом. Для рака характерна экспрессия межклеточных молекул адгезии-1 и Е-кадгерина. Это может считаться причиной медленного распространения опухоли и позднего поражения подмышечных лимфатических узлов.

Данные иммуногистохимического исследования лимфоидного инфильтрата медуллярной карциномы свидетельствуют, что в основном он состоит из зрелых Т-лимфоцитов. Однако в литературе отмечены случаи поликлонального В-клеточного лимфоцитарного инфильтрата в медуллярном раке [1, 217]. Определяют плазматические клетки, экспрессирующие IgG или IgA. Увеличенное количество активированных цитотоксических лимфоцитов подтверждает наличие активной иммунной реакции организма хозяина на опухоль. Экспрессия молекул HLA I и HLA II в клетках опухоли как следствие иммунного ответа считается типичной чертой медуллярной карциномы.

Морфология медуллярного рака напоминает лимфо­эпителиальные поражения, ассоциированные с вирусом Эпштейна — Барр, при этом сам медуллярный рак только в очень небольшом количестве случаев экспрессирует антигены вируса Эпштейна — Барр.

В то время как протоковый РМЖ ассоциирован с вирусом Эпштейна — Барр в 31–51% случаев.

Высокий уровень заболеваемости медуллярной карциномой отмечают у больных с мутацией линии BRCA1. Менее часто эту опухоль выявляют у пациенток с мутацией BRCA2 или обеими мутациями. Типичная медуллярная карцинома составляет 7,8–13% BRCA1-ассоциированных карцином молочной железы, что контрастирует с 2% в группе других карцином. Тем не менее наличие медуллярных черт определяют в 35–60% опухолей, возникающих у носителей мутации BRCA1 [218] (фото 66, 67).

Фото 66. Медуллярный РМЖ. Пласты опухолевых клеток на фоне лимфоцитарной инфильтрации стромы. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 67. Медуллярный РМЖ. Клетки рака округлой формы со светлой цитоплазмой и пузырьковидным ядром, содержащим одно или несколько ядрышек. Гематоксилин-эозин, х 200

Медуллярная карцинома также характеризуется высоким уровнем повреждений ТР53. В 39–100% случаев выявляют соматическую мутацию и в 61–87% мутация связана с накоплением белка. Это отличает данную форму РМЖ от обычного протокового рака: там повреждения ТР53 определяют в 25–30% случаев. Неспецифическая мутация ТР53 характерна для медуллярной карциномы, сверхэкспрессия белка ТР53 может являться биологическим маркером вышеуказанной карциномы [219].

Как BRCA1, так и ТР53 вовлечены в процесс репарации ДНК, и повреждение этих генов (вместе с высоким уровнем пролиферации) обусловливает высокую чувствительность медуллярной карциномы к радио- и/или химиотерапии.

Считается, что медуллярный рак имеет более благоприятный прогноз, чем обычная инвазивная протоковая карцинома молочной железы, однако этот вопрос продолжает дискутироваться. В разных источниках прогноз оценивают по-разному [220]. 10-летняя выживаемость пациенток с медуллярной карциномой колеблется от 50 до 90%. Эти колебания могут объяснять различия в диагностических критериях. Медуллярная карцинома может давать метастазы в подмышечные лимфатические узлы, однако поражение лимфатических узлов выявляют менее чем в 10% случаев.

VI. Муцин-/слизепродуцирующий рак

Эту группу составляют опухоли, в которых выражена вне- или внутриклеточная гиперпродукция слизи. В зависимости от уровня нарушения метаболизма гликопротеинов, составляющих основной компонент слизи, выделяют слизистый рак, цистаденокарциному, рак из цилиндрического эпителия со слизепродуцированием (из мукоцитов), перст­невидно-клеточный рак.

Первые два подтипа ассоциированы с протоковым раком in situ, а перстневидно-клеточный рак с дольковым РМЖ.

Виды слизепродуцирующего рака составляют 2% в структуре всех типов РМЖ. Их могут диагностировать в любом возрасте, но наиболее часто у женщин старше 60 лет.

Вид опухоли довольно характерный. Она очень мягкая (в виде желе), представляет собой четко отграниченный от окружающих тканей узел серого цвета, иногда опухоль не отграничена (см. фото 34).

Внешний вид опухоли типичен. При наличии некрозов и кровоизлияний диагноз ставят ad oculus. Однако миксоидная фиброаденома (фиброаденома с миксоидной трансформацией стромы) может быть очень сходна с муцинпродуцирующим раком. Для дифференциальной диагностики нужно учитывать, что поверхность разреза фиброаденомы имеет неравномерную окраску, капсулу и кисты, более плотная, сохраняет свою форму.

Характерной гистологической картиной слизистого рака являются обширные поля слизи, в которых находятся комплексы мелких клеток. Нежные фиброзные перегородки могут разделять поля слизи на участки. В опухолевых клетках слабо выражена цитоплазма, расположены как по отдельности, так и группами, формируя мелкие тубулярные, редко микропапиллярные комплексы. В слизистом раке, как правило, нет атипии клеток, содержится большое количество митозов, микрокальцинатов. Внутрицитоплазматический муцин практически всегда отсутствует, в то же время внеклеточная слизь обильна и хорошо окрашивается муцикармином. Значительная часть слизистых карцином имеет нейроэндокринную дифференцировку, которая подтверждается позитивной реакцией с антителами, выявляющими хромогранин А и синаптофизин [221].

Некоторые авторы для слизистого рака с нейроэндокринной активностью предлагают термин «клеточный слизистый рак», хотя не существует корреляции между гормональной активностью рака и клеточностью опухоли.

Традиционно типы слизистого РМЖ разделяют на истинные и смешанные. В смешанных вариантах слизистого рака в диагнозе должны быть указаны все типы роста рака в долевом соотношении. Типичным компонентом, сочетающимся со слизистым раком, является инвазивный протоковый рак.

Истинно слизистый рак в свою очередь подразделяют на клеточный и малоклеточный. Как уже упоминалось, иногда клетки клеточного подтипа истинного слизистого рака содержат внутрицитоплазматический муцин и аргирофильные гранулы (фото 68, 69).

Фото 68. Слизистый РМЖ. Комплексы опухолевых клеток среди муцина. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 69. Слизистый РМЖ. Папиллярные структуры раковых клеток на фоне муцина. Гематоксилин-эозин, х 100

Прогноз слизистого РМЖ в целом благоприятный. Степень нейроэндокринной активности не коррелирует с прогнозом. Высокая клеточность рака является факторам, ухудшающим прогноз. В случае смешанного типа слизистого рака прогноз менее благоприятный, чем при истинном типе. Так, 5-летняя смертность вследствии истинного типа составила 10% в противовес 29% при смешанном типе слизистого рака. Вовлечение аксиллярных лимфатических узлов отмечали в 3–15% случаях истинного слизистого рака и в 33–46% — смешанного типа.

Описана казуистическая причина смерти у пациентки, связанная с инфарктом головного мозга вследствие эмболии муцином мозговых артерий [222].

Цистаденокарцинома и рак из цилиндрических мукоцитов по своему гистологическому строению очень сходны с раком яичника. Это редкие формы РМЖ. Так, муцинозная цистаденокарцинома описана только в четырех наблюдениях, а рак из цилиндрических мукоцитов в двух [223].

Гистологическое строение этих опухолей похоже на аденокарциному яичника. Вид клеток также аналогичен таковым при раке яичника. Муциноциты — это высокие клетки с оптически пустой цитоплазмой и со смещенным в базальную часть клетки ядром. Включение в ряд типичных клеток вышеуказанного строения клеток с эозинофильной трансформацией цитоплазмы является неблагоприятным прогностическим маркером, так как инвазия и метастазирование осуществляется в основном за счет клеток именно этого типа. В 2-летних наблюдениях ни у одной из женщин не выявлено признаков рецидива или метастазирования [1].

Перстневидно-клеточный рак имеет два типа роста: в виде мишени, как при классическом дольковом раке, и в виде диффузного роста опухолевых клеток, как при диффузном перстневидно-клеточном раке желудка. Клетки рака со светлой обильной цитоплазмой (фото 70, 71).

Фото 70. Перстневидно-клеточный РМЖ, рост клеток рака в виде мишени. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 71. Перстневидно-клеточный РМЖ, диффузный рост клеток рака. Гематоксилин-эозин, х 400

Последний тип часто ассоциирован с перстневидно-клеточным вариантом протокового рака in situ.

VII. Нейроэндокринные опухоли

Гистологическое строение опухоли из нейроэндокринных клеток одинаковое независимо от органа поражения. Они могут иметь типичный карциноидный или недифференцированный вид. В раке недифференцированного нейроэндокринного типа отмечают способность к слизепродуцированию, что может затруднить диагностику этого гистологического варианта.

Выявление белков-маркеров, характерных для нейроэндокринной дифференцировки, в отдельных клетках рака не дает права для выделения такого случая в группу нейроэндокринных опухолей. Для постановки диагноза необходимо доказать продукцию нейроэндокринных гранул у 50% и выше клеточной популяции рака.

Нейроэндокринные опухоли диагностируют у 2–5% пациенток с РМЖ. В клинике нейроэндокринного рака крайне редко отмечают проявление синдрома нейроэндокринной секреции, в то же время при лабораторных исследованиях определяют повышенный уровень в крови хромогранина А.

В зависимости от вида роста и степени анаплазии клеток выделяют солидный нейроэндокринный рак, мелко/овсяноклеточный рак, нейроэндокринный крупноклеточный рак.

Солидный нейроэндокринный рак характеризуется сплошным типом роста с гнездными или трабекулярными структурами, с тонкими фиброваскулярными перегородками. Редко можно отметить образование структур типа розеток или палисадов. В соседних участках можно видеть внутрипротоковый папиллярный или дольковый рак. Митотическая активность клеток возрастает в альвеолярных участках рака.

Мелко/овсяноклеточный РМЖ по морфологической характеристике и иммунофенотипу неотличим от мелко/овсяноклеточного рака легкого. Часто отмечают метастазирование по ходу лимфатических сосудов.

Нейроэндокринный крупноклеточный рак построен из крупного или среднего размера клеток, расположенных хао­тично. В опухоли выражен полиморфизм клеток и высокий уровень митотической активности.

Окраска по Гримелиусу выявляет аргирофильные гранулы, однако при оценке этой реакции необходимо учитывать только клетки с темными гранулами. Доказательством нейроэндокринной дифференцировки является позитивная реакция с антителами, выявляющими хромогранин и синап­тофизин. Для низкодифференцированных форм рака характерен хромогранин А, для более зрелых опухолей — хромогранин Б. Только 16% случаев нейроэндокринного рака дают окраску на синаптофизин. Мелкоклеточные варианты в 100% экспрессируют нейронспецифическую энолазу, но только 50% — хромогранин А и синаптофизин, 20% — стиреоидтрансформирующий фактор-1 (TTF-1).

Иногда трудно бывает отличить первичную нейроэндокринную опухоль молочной железы от метастаза. Для первичного поражения молочной железы типичным является позитивная реакция опухолевых клеток к цитокератину 7 и негативная к цитокератину 20, также характерно наличие в близлежащих тканях внутрипротокового рака. Важна также информация о наличии рецепторов эстрогена и прогестерона в ядрах клеток рака. При нейроэндокринных раках в 100% клеток сохраняется экспрессия Е-кадгерина, что позволяет дифференцировать его от долькового рака [1].

Прогноз зависит исключительно от степени атипии клеток, причем следует учитывать, что мелкоклеточные варианты всегда рассматривают как недифференцированные (фото 72).

Фото 72. Нейроэндокринный (овсяноклеточный) РМЖ из мелких клеток, недифференцированный тип. Гематоксилин-эозин, х 100

Специфических генных аномалий при нейроэндокринных раках не выявлено.

VIII. Инвазивный папиллярный рак

Это форма РМЖ с более благоприятным прогнозом. Составляет 1–2% в структуре РМЖ. Термин не следует использовать для определения инвазивного РМЖ, утратившего папиллярное строение в своем инвазивном компоненте, даже при условии сохранения его в небольших неинвазивных участках рака. Среди пациенток с этим раком преобладают женщины в постменопаузальный период.

Опухоль характеризуется прежде всего мягкой консистенцией, но не такой как консистенция медуллярного рака. Структура опухоли более рыхлая, напоминающая рак мочевого пузыря. В случае внутрикистозной локализации опухоли можно четко выявить папиллярный тип роста.

Характерным микроскопическим признаком данной опухоли является образование сосочковых структур. Это классические папиллярные структуры, более грубые или более нежные в зависимости от степени развития стромы. По периферии инвазивного папиллярного рака отмечают поля солидного роста. Клетки опухоли имеют апокриновый тип строения, с более или менее выраженной цитоплазмой. В ⅓ случаев выявляют инвазию лимфатических сосудов. В 23% случаев отмечено вовлечение в опухолевый процесс кожи или соска, но без педжетоидной трансформации [224].

Результаты разных исследований показывают разную выживаемость [224, 225]. Достоверно прогнозировать клиническое течение рака только на основании гистологического строения опухоли невозможно, и только наличие метастазов в аксиллярных лимфатических узлах позволяет создать предварительную картину выживаемости (фото 73–75).

Фото 73. Инвазивный папиллярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 74. Инвазивный папиллярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 75. Инвазивный папиллярный РМЖ. Гематоксилин-эозин, х 100

IX. Инвазивный микропапиллярный рак

Характеризуется наличием мелких гнезд опухолевых клеток, лежащих в ячейках светлой стромы. Анализ показывает большую склонность к инвазии стенки сосудов.

Частота заболеваемости этим видом рака составляет менее 2%, хотя в 3–6% случаев инвазивного РМЖ также можно выявить участки микропапиллярного роста.

Типичным является расположение мелких желез как бы в пустоте, клеточный полиморфизм слабо выражен, нехарактерны некрозы и лимфоидная инфильтрация стромы (фото 76). Довольно часто в инвазивном микропапиллярном раке выявляют инвазию стенки сосудов (60%). В 72–77% первично выявленного рака отмечают наличие метастазов в периферических лимфатических узлах (фото 76).

Фото 76. Инвазивный микропапиллярный РМЖ. Опухолевые клетки с признаками апокринизации. Гематоксилин-эозин, х 200

Х. Апокриновый рак

При апокриновом раке более 90% опухолевой массы составляют клетки с признаками апокринизации. Нужно отметить, что данная форма не имеет практического значения, а только теоретический интерес. Апокриновый рак не имеет особенностей клинического течения и прогноза.

Частота выявления рака зависит от метода исследования. При использовании световой микроскопии колеблется в пределах 0,3–4%, при электронном микроскопическом исследовании — 0,4%. При использовании иммуногистохимического маркера анти-GCDFP-15 частота выявления составляет 12–72% [226].

Апокриновый рак может быть представлен двумя типами клеток: А и В. Клетки типа А — крупные, с выраженной монотонной эозинофильной цитоплазмой, их ядра крупные, светлые, похожие на клетки зернисто-клеточной опухоли. Клетки типа В подобны клеткам гистиоцитарно-макрофагального происхождения и клеткам сального (sebaceous) рака. Отличие клеток от рака по­следнего типа заключается в отсутствии мелких светлых вакуолей липидов, цито­плазма апокринового рака монотонно светлая.

Представляет большой интерес иммунопрофиль апокринового рака. Позитивная реакция с антителом GCDFP-15 сочетается с отсутствием рецепторов эстрогена и прогестерона. Хотя ER мРНК в избытке содержится в ядрах опухолевых клеток, сам белок в большинстве случаев не продуцируется. Апокринный рак в 97% случаев имеет рецепторы андрогенов.

ХI. Метапластический рак

Под термином «метапластический рак» объединяют гетерогенную группу опухолей, для которых характерно наличие участков опухоли различного строения: аденокарциномы, плоскоклеточной карциномы, опухоли из веретеновидной клетки, участков мезенхимальной дифференцировки.

Метапластические карциномы составляют менее 1% всех инвазивных РМЖ. По имеющимся данным средний возраст больных 55 лет.

Клинические признаки данной опухоли не отличаются от инвазивной протоковой карциномы. В большинстве случаев отмечают хорошо отграниченную опухоль размером 3–4 см, однако существуют образования более 20 см, которые могут смещать сосок и изъязвлять кожу. На мамма­грамме большинство случаев рака метапластического типа выглядит в виде четко очерченного узла, иногда с микрокальцинатами.

Опухоль плотная на ощупь, хорошо отграничена от окружающей ткани. Зоны с плоскоклеточной или хондроидной дифференцировкой на поверхности разреза серого цвета, блестящие. В толще больших плоскоклеточных опухолей могут находиться одна большая киста или несколько мелких (фото 80).

Фото 80. Внешний вид злокачественной листовидной опухоли, содержащей малигнизированный эпителиальный и стромальный компонент

В зависимости от морфологического строения метапластические карциномы разделяют на подтипы: плоско­клеточный рак, аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией, аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома, смешанная эпителиально/мезенхимальная метапластическая карцинома, высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома и другие.

Метапластическая плоскоклеточная карцинома молочной железы полностью построена из малигнизированного плоского эпителия с признаками ороговения или без них. Как и в других органах, плоскоклеточный рак может быть представлен веретенообразными клетками (фото 77, 78). Однако для установления диагноза необходимо исключить рак кожи или метастаз плоскоклеточного рака.

Фото 77. Метапластический рак. Видны очаги плоскоклеточной метаплазии с ороговением. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 78. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток с очагами плоскоклеточной метаплазии. Гематоксилин-эозин, х 100

Плоскоклеточный РМЖ делят на фенотипы: крупноклеточный ороговевающий, неороговевающий, веретеноклеточный и акантотический. Возможны комбинации этих типов. Наиболее высокодифференцированные клетки часто ограничивают кистозные полости, в ходе распространения опухолевых клеток в окружающую строму эти клетки принимают веретеновидную форму и теряют черты, характерные для плоского эпителия. В участках веретеноклеточной карциномы нередко отмечают пролиферацию стромальных клеточных элементов. Степень дифференцировки плоско­клеточной карциномы молочной железы зависит в основном от ядерной атипии.

Веретеноклеточный и акантотический варианты рака требуют иммуногистохимического подтверждения их эпителиальной природы. Эпителиальные опухолевые клетки дают позитивную реакцию с высокомолекулярными цитокератинами (CK5 и CK34betaE12), но негативную с маркерами сарком. Практически во всех метапластических карциномах молочной железы не выявляют рецепторов эстрогена и прогестерона (фото 77–79).

Аденокарцинома с веретеноклеточной метаплазией — это инвазивная карцинома с выраженной веретеноклеточной трансформацией (фото 79). Веретеновидные клетки скорее всего образуются из железистого эпителия.

Фото 79. Метапластический рак. Опухоль из веретенообразных клеток. Гематоксилин-эозин, х 100

Эту опухоль диагностируют главным образом у женщин в постменопаузальный период.

Опухоль состоит из тубулярных структур аденокарциномы, смешанных с опухолевыми веретеновидными клетками. Веретеновидные клетки имеют позитивную реакцию с эпителиальными маркерами, в том числе с цитокератином 7, но не с цитокератинами 5 и 6 или другими маркерами плоскоклеточной и миоэпителиальной дифференцировки.

Аденосквамозная (железисто-плоскоклеточная) карцинома — инвазивная карцинома с зонами хорошо развитых трубчато-железистых образований и широко распространенными солидными гнездами плоского эпителия.

Участки плоскоклеточной дифференцировки отмечали в 3,7% случаев инвазивной протоковой карциномы молочной железы, однако большая доля плоскоклеточной карциномы в опухолевой массе отмечается редко. Плоскоклеточный компонент, как правило, ороговевающий, однако зоны с выраженным ороговением могут соседствовать с участками неороговевающего рака.

Плоскоклеточный компонент дает отрицательную реакцию с антителами, выявляющими рецепторы эстрогена и прогестерона, в то время как протоковый компонент этих опухолей чаще позитивную.

Высокодифференцированная железисто-плоскоклеточная карцинома — это вариант метапластической карциномы, морфологическое строение которой похоже на аденосквамозную карциному кожи. Поэтому этот тип рака классифицировался некоторыми авторами как сирингоматозная плоскоклеточная опухоль. Другие авторы обозначали ее как инфильтративную сирингоаденому с часто рецидивирующим после локального иссечения течением.

Возрастной диапазон заболевания широк. Опухоль, как правило, выявляют в виде небольшой пальпируемой массы размером от 5 до 80 мм.

Данный тип опухолей состоит из мелких железистых и солидных структур эпителиальных клеток, расположенных в веретеноклеточном стромальном компоненте. Соотношение всех этих компонентов отличается от случая к случаю. Солидные гнезда клеток могут содержать плоские клетки, роговые «жемчужины» или кистозные образования из плоских клеток.

Строма построена из бледных веретеновидных клеток. Стромальный компонент может содержать значительное количество коллагена, быть гиалинизированным, иметь клеточное строение, изредка выявляют фокусы хрящевой и костной ткани. Высокодифференцированную железисто-плоскоклеточную карциному могут диагностировать в ассоциации с центральной склерозирующей пролиферацией (типа радиального рубца), склерозирующими папиллярными поражениями или склерозирующим аденозом. Частота протоковой аденокарциномы in situ, ассоциированной с высокодифференцированной железисто-плоскоклеточной карциномой, вариабельна. Эти опухоли редко экспрессируют рецепторы эстрогена.

Аденосквамозный рак, как правило, имеет очень хороший прогноз, но в ряде случаев может давать рецидивы, что связано с неадекватностью локального иссечения. Метастатическое поражение лимфатических узлов отмечают редко.

Смешанные эпителиально-мезенхимальные метапластические карциномы (карцинома с остеоидной метаплазией, карцинома с хондроидной метаплазией, карциносаркома).

Это большая группа опухолей, для которых характерна смесь инфильтративной карциномы с гетерологическими мезенхимальными элементами в виде участков хрящеобразования, а также с костной мышечной, жировой, фиброзной дифференцировкой. Термин «карциносаркома» используют в случаях озлокачествления мезенхимального компонента. Определение степени злокачественности базируется на ядерных признаках и в меньшей степени на признаках цитоплазмы (фото 80–84).

Фото 81. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль с участ­ком рабдоидной дифференцировки. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 82. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, рабдоидная дифференцировка. Экспрессия Myogenina (клон F5D, производство DAKO). Иммуногистохимическое окрашивание, система визуа­лизации EnVision, хромоген DAB. Отмечается позитивное окрашивание ядра опухолевых клеток, что характерно для РМЖ, х 200

Фото 83. Смешанная эпителиально-мезенхимальная опухоль, участок с остеогенной дифференцировкой. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 84. Карциносаркома молочной железы. Гематоксилин-­эозин, х 100

Веретеноклеточные элементы часто экспрессируют цитокератины, хондроидные элементы белок S-100, однако могут отмечать коэкспрессию цитокератинов. Гладкомышечный актин в этих опухолях не выявляют. Как правило, рецепторы эстрогена и прогестерона как в участ­ках аденокарциномы, так и мезенхимальной дифференцировки отсутствуют.

В случаях низкой дифференцировки карциносарком мезенхимальный компонент теряет любую иммунореактивность.

Дифференциальную диагностику между различными вариантами сарком и карциносаркомой проводят с помощью иммуногистохимических исследований.

Ангиосаркома по морфологическому строению похожа на веретеноклеточную плоскоклеточную карциному, однако наличие участков сквамозной дифференцировки облегчает диагностику. Наличие участков эпителиальной опухоли подтверждает негативная реакция с сосудистыми эндотелиальными маркерами (CD34, CD31) и позитивная — с цитокератинами.

Плоскоклеточную и железисто-плоскоклеточную карциному следует отличать от плеоморфной карциномы, для которой характерна смесь любого вида роста с большим количеством причудливых гигантских клеток; это важно, так как плеоморфная карцинома более агрессивна, чем любая разновидность плоскоклеточной или железисто-плоско­клеточной карциномы молочной железы.

Аденокарциному с хондроидной дифференцировкой нужно отличать от плеоморфной аденомы. Последняя неизменно имеет миоэпителиальный компонент (который иногда может доминировать), растущий вокруг пространств, ограниченных доброкачественными эпителиальными клетками. Миоэпителиальные клетки не определяют в аденокарциномах с хондроидной дифференцировкой.

Большинство известных метапластических карцином имели размер более 3–4 см. Метастазы в регионарных лимфатических узлах выявляли относительно редко. В подмышечные лифатические узлы метастазируют приблизительно 10–15% опухоли с плоскоклеточной метаплазией, около 19–25% с костно-хрящевой. Отдаленные метастазы отмечены в 21% случаев смешанной эпителиально-мезенхимальной метапластической карциномы.

Метапластические карциномы в лимфатических узлах сохраняют кроме участков рака и очаги метаплазии, как и в первичной опухоли.

Карциносаркомы очень агрессивные опухоли. При этом эпителиальный и мезенхимальный компоненты опухоли могут метастазировать как совместно, так и поодиночке.

5-летняя выживаемость больных карциносаркомами с кост­но-хрящевой дифференцировкой составляет 28-68%. Выживаемость больных с веретеноклеточной или плоскоклеточной карциномой составляет 5 лет в 63% случаев. Вовлечение лимфатических узлов в опухолевый процесс всегда связано с более агрессивным клиническим течением.

Среди плоскоклеточных карцином акантотический вариант является самым агрессивным.

На сегодня существует недостаточно информации об эффективности лечения метапластических карцином.

XІІ. Редкие варианты рака молочной железы

При раке, богатом липидами, 90% клеток опухоли содержат в цитоплазме нейтральные жиры (фото 85, 86). Их ядра, в отличие от липоцитов, четко определяются и находятся в центре клеток. Существуют разные сообщения относительно частоты выявляемости этой формы опухоли: от 1 до 6%, хотя за 12-летний период в AFIP наблюдали только четыре достоверно изученных случая [1].

Фото 85. Рак из клеток, богатых липидами. Гематоксилин-эозин, х 100

Фото 86. Рак из клеток с высоким содержанием липидов. Гемато­ксилин-эозин, х 200

Фото 87. Рак с высоким содержанием гликогена. Гематоксилин-­эозин, х 200

Надо отметить, что у >75% случаев РМЖ выявляют в незначительной доле клеток жировые капли, но это не позволяет поставить диагноз рака с высоким содержанием липидов.

В типичных случаях диагностируют опухоль высокой степени злокачественности (G-3). Противоречивые данные получены относительно гормонального статуса.

Несмотря на позитивную корреляцию между накоплением жиров и низкой степенью дифференцировки опухоли, нельзя сказать, что липидсодержащие формы рака более агрессивны. Однако для оценки прогноза получено еще недостаточное количество материала.

Секреторный рак, или ювенильный рак, — это оригинальная форма рака, выявляемая преимущественно у женщин в возрасте младше 30 лет. Типичной является морфологическая структура рака в виде «пчелиных сот», при этом формируются так называемые микрокисты. Частым местом локализации секреторного рака является область вблизи соска.

Не следует использовать термин «секреторный рак» для иных форм рака, так как это может внести путаницу в понимание сути процесса.

Истинный секреторный рак диагностируют не чаще чем в 0,15% случаев всех типов рака, описан случай у 3-летнего мальчика [1] . В 37% случаев поражаются женщины в возрасте младше 20 лет, в 31% — старше 30 лет.

Опухоль может достигать больших размеров (до 12 см), особенно у пациенток более старшего возраста. Поверх­ность разреза опухоли серо-белого или желтого цвета. При микроскопическом исследовании часто можно видеть инвазию жировой ткани. Рак может формировать три вида морфологических структур:

• картина, напоминающая щитовидную железу за счет формирования микрокист («пчелиные соты»), сливающихся в более крупные фолликулоподобные образования, содержащие секреторный (молокоподобный) материал;
• компактно-солидный вид роста;
• тубулярный вид роста с элементами секреции.

Клетки, составляющие секреторный рак, представлены двумя принципиальными типами:

• тип клеток, имеющих обильную бледную цитоплазму, иногда пенистую. Ядра вытянутые, с выраженными ядрышками, есть интрацитоплазматическое просветление разного размера (они и создают картину пчелиных сот). Секрет, вырабатываемый клетками рака, эозинофильный, ШИК-позитивный.
• второй тип клеток имеет тип роста в виде мишени. Мито­тический уровень и некрозы редки. Часто экспрессируются антиген эпителиальных мембран, лактатальбумин, белок S100. Рецепторами эстрогена не выявляются.

У детей и подростков прогноз благоприятный, у них не описано ни одного летального случая. Но клинический прогноз ухудшается по мере увеличения возраста пациенток.

Онкоцитарный рак — это опухоль, состоящая на 70% из «набухших» клеток с эозинофильной цитоплазмой. Отличительным признаком этого рака является выраженная иммунореактивность с антимитохондриальными антителами.

На ультраструктурном уровне выявлено, что 60% цито­плазмы занято митохондриями.

Клетки онкоцитарного рака имеют четко очерченную цитоплазму с эозинофильными зернистыми включениями.

Заболевание редкое, описаны единичные случаи онкоцитарного РМЖ, что не позволяет оценить прогноз заболевания. Морфологическая картина этого рака похожа на апокриновый рак. Достоверная верификация онкоцитарного рака возможна только при применении иммуногистохимических методов исследования.

Аденоидно-кистозный рак аналогичен раку слюнной железы, легких и цервикального канала. Отличается от криброзного протокового рака сохранной базальной мембраной и сохранным слоем миоэпителия.

Только 0,1% случаев всех типов РМЖ представлены именно этой формой. В ряде исследований показана гиперди­а­гностика аденоидно-кистозного рака, что нежелательно, так как эта форма более благоприятно протекает по сравнению с классическим протоковым инвазивным раком.

Обычно в процесс вовлекаются суб- и периареолярные зоны, размеры опухоли могут достигать 12 см.

Выделяют следующие гистологические варианты аденоидно-кистозного РМЖ:

• трабекулярно-тубулярный;
• криброзный;
• солидный.

Криброзные структуры в опухоли могут напоминать криброзный рак. В одних случаях стромальные тяжи как бы вдавливаются в опухолевую паренхиму, создавая разные по форме и размеру криброзные структуры. В таких случаях в строме выявляют миксоматоз с отложением кислых субстанций, дающих окраску с альциановым синим. Иногда строма гиалинизируется, это сопровождается развитием мелких округлых образований (сферул), по ультраструктурным и иммунологическим признакам имеющих свойства компонентов базальной мембраны (наличие ламинина и коллагена 4-го типа). Другой вид роста представлен комплексами клеток без выраженных просветов в железистых структурах, являющихся, по сути, истинными железами с признаками секреции гранулярного эозинофильного материала, позитивного на PAS-реактив.

Такая морфология отражает наличие клеток двух типов. Базалоидные клетки, образующие криброзные структуры, имеют скудную цитоплазму, округлое ядро. При электронной микроскопии выявлено наличие тонких филаментов в цитоплазме с фокальной конденсацией. Отмечена экспрессия белка актомиозина, что свидетельствует в пользу фенотипического сходства с миоэпителием. Если железистые клетки кубовидной формы, их строение типично секреторное (наличие микроворсинок), если же веретенщиков формы, в цитоплазме выявляют тонофиламенты. Секреторный тип клеток дает позитивную реакцию с цитокератином 7. Железистые клетки характеризуются более эозинофильной цито­плазмой. Описан также еще один тип клеток — это себацейные клетки или сходные с ними.

Для аденоидно-кистозного рака нетипично наличие протокового рака in situ по периферии. Иногда отмечают ассоциацию с аденомиоэпителиомой и зрелой аденосквамозной карциномой. Экспрессия рецепторов эст­рогена и прогестерона не характерна.

Рак из ацинарных клеток — опухоль, аналогичная опухолям околоушной железы, отдаленно напоминает гипернефроидный рак почки, хотя цитоплазма не такая светлая и прозрачная, как в раке паренхимы почки. В литературе описаны 7 наблюдений [1]. В цитоплазме выявляют слабо выраженную зернистость, митотический уровень может достигать 15 на 10 hpf. Результаты иммуногистохимических исследований свидетельствуют о позитивной реакции с антителами против амилазы, химотрипсина, эпителиальных мембран антигена. О прогнозе при данной форме рака говорить с определенностью пока не представляется возможным в связи с 5-летним периодом наблюдения (все 7 пациенток живы).

Светлоклеточный рак, богатый гликогеном, состоит из светлых клеток, неотличимых от рака почки или мезонефрального рака матки. Диагноз правомочен при выявлении гликогена и при исключении метастатического происхождения опухоли. Частота возникновения составляет 1–3% всех типов РМЖ. Более 90% клеток опухоли содержат в цито­плазме существенное количество гликогена. В 58% случаев РМЖ выявляют интрацитоплазматический гликоген, но без светлоклеточного вида роста. Структура опухоли может быть как сплошная (солидная), так и с сохранением протокового расположения клеток. Рецепторный статус эстрогена и прогестерона не отличается от такового при протоковом раке. В литературе есть указания на большую агрессивность этих видов рака, но достоверный прогноз течения заболевания указать сложно вследствие редкости светлоклеточного рака (табл. 1).

Таблица 1

Дифференциальная диагностика форм РМЖ  со светлоклеточным видом роста

Воспалительный рак

Эта форма всегда классифицируется как G-4, имеющая самый неблагоприятный прогноз из всех форм РМЖ. Его главная черта — массивная инвазия лимфатических сосудов дермы, при этом нужно заметить, что термин «воспалительный» не имеет никакого отношения к истинному воспалению. Обязан своим происхождением внешнему виду молочной железы при данной патологии: диффузное покраснение кожи с отеком и некоторой болезненностью не сочетается с наличием опухолевого образования. Частота выявляемости колеблется от 1 до 10%, возраст пациенток соответствует типичному возрастному диапазону для протокового рака (фото 90, 90а).

Фото 90. Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Фото 90a. Воспалительный рак. Гематоксилин-эозин, х 200

Морфологическое исследование биоптата кожи выявляет комплексы раковых клеток, в большинстве имеющие вид протокового рака G-3, их типичная черта — гиперэкспрессия HER2/neu с невысоким уровнем экспрессии рецепторов эстрогена, хотя могут отмечать медуллярный, папиллярный, слизистый и апокриновый вид роста.