Метастазы рака молочной железы

Для РМЖ характерны как лимфогенные, так и гематогенные метастазы.

Для того чтобы попасть в кровяное или лимфатическое русло, опухолевая клетка должна преодолеть ряд физических и биохимических барьеров. Обычно выживает 1 из 100 000 клеток. Во-первых, опухолевая ткань должна стимулировать ангиогенез, чтобы создать условия для проникновения опухолевой клетки в просвет сосуда. Первичная опухоль обладает способностью стимулировать образование новых сосудов, но ее метастазы, вероятно, будут иметь более высокий уровень ангиогенеза [63, 64].

Во-вторых, опухолевая клетка должна выжить в кровяном русле и избежать иммунного ответа макроорганизма, осесть в микроциркуляторном русле органа мишени и начать формирование нового опухолевого узла, стимулируя агниогенез. Этот каскад повторяется в геометрической прогрессии.

Опухолевые клетки редко попадают в кровь без хорошо развитого сосудистого русла. L. Liotta и соавторы показали, что количество опухолевых клеток в кровяном русле увеличивается с ростом размера первичной опухоли и плотности микрососудов [65]. Доказано, что количество метастазов в легком непосредственно связано с количеством опухолевых клеток, циркулирующих в крови, а интратуморальная плотность микрососудов — с агрессивным течением опухолевого процесса.

Как правило, метастатические клетки прежде всего попадают в ближайшие лимфатические сосуды. Поэтому очень важно внимательно исследовать подмышечные, надключичные, подключичные лимфатические узлы. Как правило, их удаляют во время мастэктомии и квадрантэктомии. Наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах является важным прогностическим фактором. Как показали результаты многочисленных исследований, анализ 10 и больше лимфатических узлов позволяет избежать ошибки в стадировании. Наиболее тщательно следует исследовать первый уровень лимфатических узлов по ходу лимфооттока, так как случаи «прыжков» метастазов во второй и третий уровни лимфатических узлов, минуя первый, мало вероятны и составляют 1,3–5%. У пациентов с метастазами в лимфатических узлах третьего уровня ниже показатели выживаемости, чем у лиц с метастазами в 1–2 уровне лимфатических узлов. Однако это не является независимым прогностическим фактором [68].

В диагностике наиболее важна оценка состояния аксилярных лимфатических узлов.

Общая выживаемость пациенток с РМЖ зависит от количества метастатических лимфатических узлов [69] (табл. 10).

Показатель 5-летней выживаемости в два раза снижается в случаях метастаза в 4 и более подмышечных лимфатических узлах. Поэтому важно разделить пациентов на группы: 0 метастатических узлов — выживаемость 82,8, не более 3 пораженных узлов — 73,0, метастазы в 4 и более лимфатических узлах — 45,7, при наличии метастазов в 13 и более лимфатических узлах выживаемость равна 28,4.

Таблица 10

5-летняя выживаемость больных РМЖ в зависимости от количества метастатических подмышечных лимфатических узлов по материалу исследования 505 пациенток (Osborne C.K., 1990)

Как показали результаты исследований ряда авторов, разница в выживаемости между пациентками с РМЖ без метастазов в лимфатических узлах и с одним метастатическим узлом равна 2,7% при наблюдении 5 лет после операции. Микрометастазы площадью менее 2 мм в гистологическом срезе и одиночные метастазы не влияют значительно на общую выживаемость [70]. Однако при оценке результатов за более длительный период наблюдения разница выживаемости у пациенток с микрометастазами и без них значительна. Так, М. Trojani и соавторы установили, что 12-летняя выживаемость больных РМЖ с микрометастазами и макрометастазами идентична и значительно хуже, чем у пациентов без метастазов в лимфатических узлах [71]. Однако это касается только видов инвазивного протокового рака, инвазивный дольковый рак с микрометастазами не ассоциировался с плохим прогнозом. Несмотря на это пациентки с микрометастазами часто получают адъювантную полихимиотерапию, поэтому юридически важно в патолого­анатомическом заключении отмечать микрометастазы. Микрометастазы выявляют как рутинными методами окраски гематоксилин-эозином при серийных срезах, так и с помощью иммуногистохимии.

Единичные срезы дают недостаточную информацию о наличии метастазов. Исследование серийных срезов позволяет увеличить количество выявляемых микрометастазов от 9 до 33% [71]. Наиболее прогрессивный метод выявления метастазов — применение антител к цитокератинам, таким как АЕ1/3. І. Nasser и соавторы при изучении лимфатических узлов 159 пациенток с РМЖ node—negative, используя серийные срезы, дополнительно нашли микрометастазы в 17% случаев и еще в 14% с помощью иммуногистохимического исследования [72]. Это не всегда имеет прогностическое значение. Однако опухоли с метастазами более 0,2 мм обусловливают худший прогноз по сравнению с опухалями без метастазов. Иммуногистохимический метод помогает выявить скрытые микрометастазы как в лимфатических узлах, так и аспиратах костного мозга. В 38–44% случаев РМЖ в костном мозге выявляют опухолевые клетки. С появлением современных методов молекулярной диагностики чувствительность методов выявления метастазов значительно выросла. Достижения молекулярной биологии сделали возможным распознавание отдельных опухолевых клеток в биологических образцах. Так, по данным Cote и соавторов микрометастазы в костном мозге пациенток с РМЖ без метастазов в аксиллярных лимфатических узлах выявляли в 27 и 40% случаев РМЖ с позитивными аксиллярными лимфатическими узлами, а по данным Di и соавторов в 30 и 58% случаев соответственно [73]. Cote и соавторы в своих исследованиях применяли цитокератин АЕ1 и С26/Т16 поверх­ностный гликопротеин. Авторы установили корреляцию между выявлением микрометастазов и размером первичной опухоли, статусом лимфатических узлов, гистологической дифференцировкой опухоли. Тем не менее не отмечена взаимосвязь между наличием рецепторов эстрогена и прогестерона, менопаузой и наличием локального рецидива. В последнее время широко применяют метод выявления опухолевых клеток с помощью клеточных сортеров FACSscan, а также иммуномагнитной разделительной техники. Недавно апробирована методика для идентификации биомаркеров, основанная на определении компонентов нуклеиновых кислот. Различные способы применения полимеразной цепной реакции для амплификации геномной ДНК или с ДНК позволяют опре­делить 1–10 раковые среди 108 нормальных ядросодержащих клеток [74].

Таким образом, в арсенале патологоанатомов существует большое количество очень чувствительных методов, выявляющих отдельные опухолевые клетки и их комплексы, однако их влияние на выживаемость еще спорное и требует изучения. Во многих онкологических центрах пациенткам с микрометастазами РМЖ предпочитают проводить адъювантную терапию и просят патологов в своем заключении давать информацию о наличии единичных опухолевых клеток в лимфатических узлах.

Ряд работ посвящен изучению циркулирующих опухолевых клеток в кровяном русле. Высказывается предположение о прогностическом значении этого факта. Так, D.N. Krag и соавторы выявили циркуляцию опухолевых клеток у 18 из 19 исследованных пациенток. Количество циркулирующих клеток рака резко уменьшалось через 48 ч после операции и определялось у 32% пациенток, у 30% из них циркуляцию опухолевых клеток отмечали и на 14-й день после операции [74]. Эти больные имели худший прогноз. В крови опухолевые клетки выявляли с помощью проточной цитометрии. Установлена корреляция между количеством опухолевых клеток в крови и микрометастазами в костном мозге, которые в свою очередь могут являться предвестником гематогенного метастазирования [75, 76].