Этиология рака молочной железы

Рак молочной железы — самая частая злокачественная опухоль у женщин большинства стран мира. В отличие от экономически развитых стран, где РМЖ составляет 26% общего количества случаев заболевания раком у женщин, и Японии, где этот показатель равен 6%, Украина занимает промежуточное место [1]. В нашей стране РМЖ составляет 18% всех случаев рака у женщин. В США ежегодно регистрируют около 200 тыс. новых случаев РМЖ. Около 50 тыс. новых больных РМЖ ежегодно выявляют в России и около 15 тыс.  в Украине. Это довольно большое количество пациентов и соответственно большой объем исследований в патологоанатомической практике. Наверное, нет ни одного патологоанатома, который не сталкивался с этой патологией, работая не только в онкологической клинике, но и в общей клинической сети.

Наиболее высокий уровень заболеваемости и темпы прироста показателей отмечены в возрасте 60 лет и старше. В США в настоящее время каждая девятая женщина старше 85 лет больна РМЖ. В России показатель заболеваемости в целом составляет 38,24 на 100 тыс. населения, в возрасте 60 лет–64 года — 134,6, а у лиц старше 75 лет — 137,68 [233].

Увеличение заболеваемости отмечено во всех возраст­ных группах, наиболее высокий темп прироста заболеваемости в возрасте старше 60 лет составляет 1,5 (60 лет–64 года) и 1,95 раза (старше 75 лет) по сравнению с 1991 г. [233]. Данная тенденция последние 30 лет характерна и для Украины. В 1986 г. заболеваемость РМЖ в Украи­не составляла 41,6, в 1995 — 50,0, а в 2003 — 64 на 100 тыс. женщин.

Высокий уровень и сохраняющиеся темпы роста заболеваемости РМЖ обусловливают актуальность научных исследований в этой области. В последнее десятилетие наблюдается лавинообразный поток публикаций, по­священных исследованиям РМЖ.

Появились более глубокие знания в области причин и молекулярных механизмов возникновения и развития этого вида рака, новые методы лечения, базирующиеся на более точной морфологической, генетической и молекулярной диагностике. Изучены факторы, участвующие в генезе РМЖ.

В качестве причин возникновения РМЖ специалисты называют несколько факторов. Прежде всего это питание (избыточная масса тела, повышенное потребление калорий), гормональные и репродуктивные факторы, наследственная предрасположенность, факторы внешнего влияния. Следует отметить, что свежие фрукты и овощи обладают канцеропротекторными свойствами. Малоподвижный образ жизни признанно является фактором, повышающим риск развития рака.

На основании результатов компьютерной плоидометрии, гистофизических и иммуногистохимических методов исследования выделили 3 стадии канцерогенеза рака молочной железы:

1. появление признаков гиперплазии эпителия и интраэпителиальной неоплазии первой степени;
2. интраэпителиальная неоплазия второй степени;
3. инвазивная карцинома [2].

В этиологии РМЖ имеют значение многие факторы, в том числе диета, особенности репродуктивной функции и связанные с этим гормональные нарушения. Более высокий риск развития рака отмечают у женщин с ранним наступлением полового созревания, бездет­ных или поздно родивших. Риск заболеваемости РМЖ существенно повышается в предменопаузальный период, когда изменяется синтез всех половых гормонов. Считается, что ведущая роль принадлежит избыточному влиянию эстрогена на ткань молочной железы [107]. Второй по значению является тео­рия о сочетанном влиянии эстрогена и прогестерона [108, 109], по ряду наблюдений у женщин с повышенным уровнем эстрогена и прогестерона в плазме крови больший риск развития РМЖ, чем у тех, у кого повышен уровень только эстрогена. В подтверждение этой теории отмечают сущест­вующее в норме увеличение долек молочной железы во время лютеиновой фазы менструального цикла. У женщин в постменопаузальный период избыток андрогенов в плазме крови также ведет к повышенной выработке эст­рогенов жировой тканью. Влияние абортов на развитие РМЖ продолжает обсуждаться. Следует отметить негативное влияние сбоя циркадных ритмов у женщин, работающих по ночам [110, 111].

РМЖ — болезнь богатых обществ с высококалорийной диетой, перенасыщенной животными белками и насыщенными жирами, особенно красным мясом, недостатком физической активности [112]. Избыточная масса тела (в том числе у женщин, которые никогда не применяли гормональную терапию), несоответствие калорийности диеты и энергозатрат являются факторами риска для женщин в менопаузальный период. Остается открытым вопрос о кумулятивном эффекте веществ, образующихся в процессе кулинарной обработки (типа гетероциклических аминов), и остатков пестицидов. Некоторые из них длительное время сохраняются в организме человека и имеют действие, сходное с таковым гормонов.

Связь между уровнем физической активности и риском развития РМЖ не зависит от менопаузального статуса женщин. Заболеваемость среди физически активных приблизительно на 20–40% ниже, чем у тех, кто не ведет активный образ жизни, причем поддержание физической активности на протяжении всей жизни cпособствует особенно хорошим результатам [113]. Влияние избыточной массы тела и физической активности на развитие РМЖ связывают с развитием невосприимчивости к инсулину. Повышение уровня инсулина (как следствие) может приводить к росту выработки половых стероидов в яичниках и надпочечниках.

Выдвинута и вирусная теория развития РМЖ. В экспериментах на мышах ретровирусы вызывали изменения в молочной железе. Другой кандидат на роль этиологического фактора — вирус Эпштейна — Барр (EBV), хотя его роль в развитии РМЖ остается недоказанной. Исследования в этой области продолжаются [1].

Большое значение имеют и другие неблагоприятные воздействия — радиация, алкоголь, экзогенные гормоны. Поступление в организм извне гормональных препаратов (в виде пероральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии в период менопаузы) несколько повышает риск развития опухоли, однако не является значительным. Потребление алкоголя, в том числе в небольшом количестве, умеренно повышает риск развития РМЖ, однако не исключено, что оказывают влияние и параллельный прием гормонов или генетическая предрасположенность [114, 115]. Влияние курения специалисты продолжают обсуждать, в частности в ряде публикаций отмечают, что табак как антиэстроген может оказывать и защитное действие [116, 117].

Что касается воздействия ионизирующего излучения, то существует лишь небольшое количество исследований в этой области, доступных широкому кругу читателей. Однако данные долгосрочного наблюдения жительниц Хиросимы и Нагасаки свидетельствуют о повышении риска развития РМЖ, особенно если воздействие произошло в период полового созревания.

В отличие от других новообразований человека, РМЖ нередко связан с генетическими аномалиями. В 1982 г. W. Albano и соавторы выделили особую нозологическую единицу — наследственный РМЖ, в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов [117]. В настоящее время идентифицированы гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К генам с высокой пенетрант­ностью относят BRCA (Breast Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA1- и BRCA2-ассоциированного рака составляет 45 и 35% соответственно. Низкопенетрантные гены, такие как PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBSI, ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 1–15% случаев [118–120]. BRCA1 является большим геном, состоящим из 22 кодирующих экзонов. Ген представлен белком, состоящим из 1863 аминокислот. Ген BRCA2 включает 26 экзонов и представляет собой белок из 2329 аминокислот. Белковые продукты генов BRCA1 и BRCA2 вовлечены в подержание стабильности генома путем репарации ДНК [118].

Наследование мутации гена BRCA1 обусловливают 56–87% риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33–50% — 50 лет [121]. Международная база данных (Breast Cancer Information Code—BIC date base online) содержит свыше 300 различных вариантов мутаций генов BRCA1/2. Наи­более распространенной мутацией гена BRCA1 в странах Восточной Европы является мутация 5382 insC в ­ экзоне. В исследовании, выполненном в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н. Блохина, в 78,6% случаев наследственный РМЖ был ассоциирован с мутацией 5382 insC в 20-м экзоне BRCA1 [118]. Полагают, что в отношении оценок пенетрант­ности генов BRCA1/2 важно этническое происхождение пациентов-носителей. В некоторых популяциях только несколько мутаций являются ответственными за генетическую предрасположенность к РМЖ. Они связаны с эффектом родоначальника, то есть мутация, возникшая в одной из гамет предка, так называемая de novo, впослед­ствии передается из поколения в поколение. Среди евреев ашкенази «эффект родоначальника» ярко выражен. Проявляется тремя основными мутациями: гена BRCA1 — 185del AG, 5382 insC, BRCA2 — 6174 delTT, которые отвечают за 60% случаев рака яичника и 30% — РМЖ, возникших у женщин в возрасте до 40 лет [122]. Предполагается, что семьи имеют общий наследственный гаплотип, который охватывает ≥850 кБ гена BRCA1, а определенные внутригенные маркерные аллели наследуются от общего предка. Так, мутация гена BRCA1 300С>T, чаще описываемая в Германии, Австрии и Венгрии, происходит от одного родового случая. Аналогично IVS5+3A>G является частым вариантом среди бельгийских и французских семей, в которых они возникли 3–4 поколения назад [118].

Однако на первом месте в патогенетическом механизме стоят стероидные половые гормоны: андроген, эст­рогены, прогестерон. Четко доказан усиливающий клеточную пролиферацию эффект эстрогенов. В постменопаузальный период выявлено снижение уровня белка, называемого «белок, связывающий половые гормоны (SHBG)», что приводит к увеличению количества свободных эстрогенов, оказывающих «избыточный эффект».

С другой стороны, очень важен обмен инсулина, инсулиноподобного фактора роста и белка, связывающего вышеуказанный фактор. Примечательно, что интранатальное влияние этих факторов на плод обусловливает не только избыточную массу тела при рождении, но и развитие рака.