Резидуальный кардиоваскулярный риск (5000158720)

К настоящему времени установлено, что концентрация ЛПВП в плазме крови негативно коррелирует с риском возникновения кардиоваскулярных заболевания в общей популяции (Miller N.E. et al., 1977; Després J.P.et al., 2000). Ряд популяционных (PROCAM) и проспективных (AMORIS) исследований подтвердили существование взаимосвязи между плазменным пулом ХС ЛПВП или апо-А1-липопротеина и частотой впервые выявленных, фатальных и нефатальных случаев ИБС (Assmann G. et al., 1998; Gordon D.J., 1998; Walldius G. et al., 2001). Большинство благоприятных эффектов ЛПВП связывают с входящими в его состав апо-А1-протеином, обеспечивающим обратный транспорт ХС в гепатоциты (von Eckardstein A. et al., 2001; Brewer H.B. Jr. et al., 2004). В соответствии с современными представлениями об атерогенезе молекула ЛПВП, представляя собой весьма динамическую систему, модулирует процессы гомеостаза ХС в организме человека (Nesto R.W., 2005). Кроме того, существуют данные и о том, что ЛПВП обладают антиоксидантными, антиагрегантными, антитромботическими свойствами и противовоспалительной активностью (Nofer J.R. et al., 2002; Barter P.J. et al., 2004). Все это позволяет рассматривать ЛПВП как основной компонент эндогенной антиатерогенной системы. Полученные в ходе экспериментальных и клинических исследований данные содействовали созданию научной концепции о протекторной роли ЛПВП в отношении апо-В-опосредованном повреждении субинтимы сосудов как ранней стадии системного атеросклероза. Установлено, что снижение уровня ХС ЛПВП в плазме крови ассоциируется с повышением аккумуляции ЛПНП и ЛПОНП плотности в эндотелии артерий, нарушением их эксфузии в гепатоциты, активацией продукции провоспалительных цитокинов, локальным образованием пенистых клеток, формированием дисфункции эндотелия. Показано, что все эти процессы негативным образом влияют на величины глобального кардиоваскулярного риска (Assmann G. et al., 1996; McTaggart F., Jones Р., 2008). Необходимо отметить, что изолированное снижение ХС ЛПНП отмечается достаточно редко, тогда как его ассоциация с повышением ХС ЛПНП, общего ХС и ТГ детектируется у большого числа пациентов с абдоминальным ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом (Qiao Q. et al., 2007). При этом такие общеизвестные факторы риска, как курение и низкая физическая активность, тесно связаны с низким уровнем ЛПВП в плазме крови. Описаны и генетические причины формирования дефицита ЛПВП (Tanger disease) (Sviridov D., Nestel P.J., 2007).

Современные клинические рекомендации рассматривают ЛПВП как один из важнейших факторов кардиоваскулярного риска, мониторинг которого необходим для оценки качества гиполипидемических мероприятий (Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults, 2001). Кроме того, необходимо отметить, что при проведении гиполипидемических мероприятий наибольшая роль отводится достижению целевого уровня ХС ЛПНП. Так, наиболее назначаемые с этой целью препараты — статины — первично снижают уровень атерогенных фракций ХС ЛПНП в плазме крови преимущественно за счет модуляции экспрессии рецепторов для них на поверхности эндотелия артерий по механизму upregulation, тогда как блокада синтеза молекулы ХС в гепатоцитах на уровне образования мевалоната рассматривается скорее как механизм, опосредующий вышеназванный эффект (Asztalos B.F., 2004). Тем не менее, клинический успех применения статинов обусловлен не только снижением плазменного пула ХС ЛПНП и апо-В-содержащих липопротеидов, но и повышением ХС ЛПВП (Blasetto J.W. et al., 2003; Ballantyne C.M. et al., 2006), что отразилось в их способности к ограничению возникновения и прогрессирования атеросклероза, снижению частоты кардиоваскулярных событий и редукции величины общей смертности (Jones P.H. et al., 2003; 2004; Schwartz G.G. et al., 2004; Baigent C. et al., 2005; Barter P. et al., 2007a). Так, установлено, что снижение ХС ЛПНП на 1 мг/дл ассоциируется с редукцией кардиоваскулярного риска на 2–3% (Gordon D.J. et al., 1989), повышение ЛПВП на 1% ассоциируется с редукцией риска на 0,8% (Pedersen T.R. et al., 1998). Использование других статистических моделей также выявляло значимую или пограничную независимую пользу для пациентов, связанную с изолированным повышением ХС ЛПВП или с дополнительной редукцией ХС ЛПНП (Ballantyne C.M. et al., 2001; Brown B.G. et al., 2006; McTaggart F., Jones Р., 2008). Более того, оказалось, что объем атеромы тесно и негативно коррелирует с концентрацией ЛПВП в плазме крови (Nicholls S.J. et al., 2007).

Таким образом, статины, обладая способностью к повышению концентрации ЛПВП в плазме крови, оказывают благоприятное влияние на выживаемость не только благодаря редукции атерогенных фракций липопротеидов (Barter P.J., 2006). Вместе с тем, необходимо отметить, что механическая экстраполяция результатов эпидемиологических исследований для оценки возможностей медикаментозной терапии в отношении редукции риска не допустима. Это наглядно проявляется при анализе результатов рандомизированных клинических исследований, посвященных фибратам и производным никотиновой кислоты. Установлено, что позитивное влияние этих лекарственных средств на частоту кардиоваскулярных событий и ограничение прогрессирования атеромы тесно ассоциировалось с повышением концентрации ЛПВП в плазме крови (The Coronary Drug Project Research Group, 1975; Manninen V. et al., 1988; Rubins H.B. et al., 1999; Brown W.V., 2001; Nissen S.E. et al., 2003). Напротив, в рандомизированных клинических исследованиях ILLUSTRATE, RADIANCE-1 и RADIANCE-2 применение торцетрапиба — ингибитора СЕТР, несмотря на повышение уровня ХС ЛПВП и апо-А-I в плазме крови, не отразилось на редукции системного атеросклероза (Bots M.L. et al., 2007b; Kastelein J.J. et al., 2007; Nissen S.E. et al., 2007).

Эти данные свидетельствуют о том, что благоприятные изменения концентрации ХС ЛПВП и апо-А-I не всегда ассоциируются с улучшением клинических исходов. Многие исследователи полагают, что не менее важным фактором в реализации протекторного эффекта эндогенной антиатерогенной системы является сам механизм его достижения. Так, фибраты и статины оказались способны к повышению ХС ЛПВП и апо-А-I путем активации рецепторов PPAR-α (peroxisome proliferator-activated receptor-alpha) (Martin G. et al., 2001). Кроме того, статины приводят к редукции циркулирующего пула ингибитора СЕТР, что в конечном итоге (Guerin M. et al., 2000) препятствует ретенции ХС из ЛПВП в ЛПОНП.

Таким образом, статины могут осуществлять модулирование уровня ЛПВП как минимум двумя путями. При этом концентрация последнего в плазме крови может возрастать на 3–15% исходного уровня. С другой стороны, ингибиторы СЕТР, значительно превосходят статины, фибраты и производные никотиновой кислоты по способности повышать ХС ЛПВП, однако клинических преимуществ нового класса лекарственных средств перед традиционными пока выявить не удалось.

В большинстве рандомизированных клинических исследований, посвященных статинам, в качестве первичной конечной точки (primary endpoint) использовался уровень ХС ЛПНП, а динамика ХС ЛПВП оценивалась либо как вторичная, либо как комбинированная точка (Farmer J.A. et al., 1992; The Simvastatin Pravastatin Study Group, 1993; Steinhagen-Thiessen E., 1994; Saunders E. et al., 2000). При применении статинов в средних дозах на протяжении не менее 6 нед наблюдается редукция ХС ЛПНП и некоторое повышение ХС ЛПВП, часто даже выше нормального популяционного уровня (Dujovne C.A. et al., 2000; Olsson A.G. et al., 2002; Bays H.E. et al., 2003). Последнее обстоятельство является следствием того факта, что в общей популяции уровень ХС ЛПВП в плазме крови обычно находится в пределах нормы. Так, через 12 нед лечения правастатином ХС ЛПВП возрос на 7%, а в группе плацебо наблюдалось его повышение всего на 1% (Hunninghake D.B. et al., 1990). При этом исследователи отметили, что повышение плазменного пула ХС ЛПВП происходило параллельно с редукцией ХС ЛПНП и ТГ, что свидетельствует о существование общих механизмов в реализации этих эффектов. При этом мощность влияния препарата на редукцию ХС ЛПНП и повышение ХС ЛПВП существенным образом различается и не в пользу последнего. Аналогичные данные получены и при изучении влияния других статинов на липидный спектр плазмы крови (The Pravastatin Multinational Study Group for Cardiac Risk Patients, 1993; Davidson M. et al., 1997; Davidson M. et al., 2002; Bays H.E. et al., 2004). Причем существуют сведения о том, что статины в большей мере оказывают влияние на уровень апо-A-I, чем на ХС ЛПВП. Необходимо отметить, что этот эффект является дозозависимым (de Jongh S. et al., 2002; Rosenson R.S., Bays H.E., 2003). Это свидетельствует о возможности конвертации ЛПВП в более обогащенную ХС форму при применении статинов (Guerin M. et al., 2000). Отметим, что отсутствие влияния статинов на концентрацию апо-А-I чаще наблюдали у пациентов негроидной расы (Jacobson T.A. et al., 1995), чем у представителей европеоидной расы (Capurso A.et al., 1992; Bak A.A. et al., 1998). Однако во всех случаях статины, независимо от исследуемой молекулы, оказывали неоднозначное влияние на ЛПВП и апо-А-I, что, по-видимому, является особенностью этого класса веществ (Frederiksen S.M. et al., 1993; Pravastatin Multicenter Study Group II, 1993; Keech A. et al., 1994; Rosenson R.S., Bays H.E., 2003). Кроме того, к настоящему времени доказана способность статинов редуцировать уровень ЛП (а) независимо от ХС ЛПНП (Wiklund O. et al., 1993; Haffner S. et al., 1995).

Таким образом, к настоящему времени накоплено достаточно большое количество данных о неравнозначности влияния статинов на основные компоненты липидного профиля плазмы крови. При этом необходимо помнить и о том, что дозозависимое гиполипидемическое влияние этого класса веществ не является абсолютным, а приемлемо только в контексте обсуждения динамики отдельных фракций липидов.

В этой связи необходимо отметить, что экстраполяцию механизма эффекта статинов с ЛПНП на ЛПВП необходимо проводить с должной мерой осторожности. Так, A. Keech и соавторы (1994) оценили эффект симвастатина в ранжированных дозах у пациентов высокого кардиоваскулярного риска на протяжении 3 лет наблюдения в условиях плацебо-контролируемого исследования. Анализ полученных результатов показал, что в группе плацебо изменения ХС ЛПВП носили минимальный характер. Напротив, в исследуемой группе концентрация ХС ЛПВП в плазме крови достоверно возросла на 8–10% по сравнению с плацебо к исходу 3-го года наблюдения при применении препарата в дозе 20 мг/сут. Кроме того, исследователи отметили параллельное повышение и апо-А-I по сравнению с плацебо в среднем на 5%. Авторы пришли к заключению о том, что симвастатин повышает уровень ЛПВП и апо-А-I дозозависимо. Эффективность препарата довольно высокая и отличается приемлемым профилем безопасности.

Способность статинов оказывать дополнительное влияние на величину кардиоваскулярного риска за счет ограничения прогрессирования атеросклероза путем индукции эндогенных антиатерогенных систем оценена в крупных длительных специально спланированных рандомизированных клинических исследованиях (Jukema J.W. et al., 1995; Pitt B. et al., 1995; Mercuri M. et al., 1996; Sacks F.M. et al., 1996; Heart Protection Study Collaborative Group, 2002). Постулируется, что повышение периода наблюдения до 2 лет должно быть достаточным для реализации благоприятного клинического эффекта статинов (McPherson R. et al., 1992; Shepherd J. et al., 2002). Однако многие исследователи отмечают более скромное повышение концентрации ХС ЛПВП при проведении исследований >2 лет (1,5–10% по сравнению с плацебо), поскольку переносимость терапии и комплаентность пациентов далеки от идеальных и существует опасность раннего прекращения участия пациента в испытании вследствие развития побочного эффекта (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Salonen R. et al., 1995; Shepherd J. et al., 1995; Tonkin A.M. et al., 2000; Sever P.S. et al., 2003). Последнее обстоятельство рассматривается как одна из наиболее важных причин, приводящая к регистрации менее выраженного влияния статинов на уровень ХС ЛПВП и апо-А-I при длительном наблюдении, чем при проведении более кратковременных испытаний (Crouse J.R. 3rd et al., 2007; Kjekshus J. et al., 2007).

С другой стороны, наши представления о влиянии липидных факторов на клинические исходы, а также роль взаимосвязи различных субпопуляций липидов плазмы крови в этом процессе основаны, прежде всего, на результатах исследования нелеченной популяции при проведении эпидемиологических исследований. Так, обратное взаимоотношение между концентрацией ТГ и ХС ЛПВП в плазме крови прослеживается только в неорганизованной и не леченной гиполипидемическими средствами или диетой популяции при уровне ТГ <220 мг/дл (Lamarche B. et al., 1996). Формирование больших выборок при планировании и проведении рандомизированных клинических исследований не столько является отражением желания исследователей как можно более точно представить популяцию в целом, сколько для получения достаточных оснований в экстраполяции результатов испытания на выборку с учетом популяционных данных. Это достаточно важный вопрос, поскольку заключение о достижении целевого уровня липидов (как наиболее желательного для определенной когорты лиц) должно приносить уверенность в том, что модификация риска является адекватной клинической ситуации. Подобная убежденность возникает не всегда. В частности, при проведении рандомизированных клинических исследований WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study) основной целью должно было быть представление доказательств возможности применения правастатина в программах первичной профилактики кардиоваскулярных событий у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией. Благоприятный эффект препарата связывали с редукцией ХС ЛПНП, однако целевой уровень последних не был достигнут у всех участников активной группы этого испытания, а около половины всех исследуемых лиц имели низкую приверженность к лечению (Shepherd J. et al., 1995). В последующем для анализа были отобраны данные только комплаентных к терапии правастатином пациентов (Streja L. et al., 2002). Оказалось, что независимо от исходной величины ХС ЛПВП степень статин-индуцированного повышения последнего была относительно постоянной величиной, тогда как концентрация ТГ изменялась менее прогнозируемо. На динамику ЛПВП оказывали негативное влияние одновременный прием алкоголя, избыточная масса тела, снижение уровня ТГ, а также концентрация в плазме крови СЕТР. Исследователи предположили, что полученные ими данные не представляется возможным экстраполировать на кривую взаимоотношений ХС ЛПВП и ТГ, поскольку они характеризуют перераспределение ХС между липопротеидами с большой молекулярной массой и крупной длинной молекулой (Asztalos B.F., 2004). В свою очередь, повышение содержания таких липопротеидов в плазме крови более характерно для лиц с низким кардиоваскулярным риском и может отражать высокий уровень здоровья населения (Asztalos B.F. et al., 2000; Asztalos B.F. et al., 2005; Asztalos B.F. et al., 2007).

С другой стороны, существуют данные о том, что статины могут принимать участие в метаболизме липропротеидов и ТГ через активацию липазы в гепатоцитах (Kuusi T. et al., 1980). Причем для последней описан полиморфизм (−514 C→T), ассоциирующийся с низким уровнем ЛПВП и относительным увеличением мелких плотных гранул липидов, обладающих повышенной атерогенностью (Zambon A. et al., 1993; Watson T.D.G. et al., 1994; Zambon A. et al., 2001; LaRosa J.C. et al., 2005). Отметим, что у гомозигот по этой аллели отмечают наивысшую активность липазы, ассоциированную с наиболее низким уровнем ЛПВП и наиболее значимым ангиографически подтвержденным эффектом при применении статинов, чем у гетерозигоных лиц (Zambon A. et al., 2001).

Таким образом, в многочисленных длительных (>6 мес) рандомизированных клинических исследованиях подтверждены благоприятные эффекты статинов в отношении регресса атерогенеза и улучшения выживаемости не только за счет редукции ХС ЛПНП, но и повышения содержания апо-А-I-зависимых липопротеидов, в том числе и ЛПВП. Это достигалось различными альтернативными путями, включая механизмы модификации липопротеидов различной плотности, индукции активности липопротеинлипазы, синтеза апо-А-I и эксфузии ХС посредством активации специфического переносчика. Необходимо отметить, что описанные эффекты статинов носят отчетливый дозозависимый характер.

Однако в рутинной клинической практике инициальная доза статинов редко подвергается модификации (EUROASPIRE II Study Group, 2001). В этой связи достаточно трудно сопоставить даже гиполипидемический потенциал статинов при отсутствии заранее спланированного параллельного исследования. Тем не менее, как считают большинство исследователей, практически все статины существенным образом различаются по способности повышать содержание апо-А-I-содержащих липопротеидов (Milionis H.J. et al., 2006). Так, розувастатин в дозе 10 мг/сут достоверно превосходит в этом отношении не только аторвастатин в дозе 10–20 мг/сут (Schuster H. et al., 2004), но и других представителей этого класса (Paoletti R. et al., 2001; Brown W.V. et al., 2002; Cheung R.C. et al., 2005). Вместе с тем, аторвастатин достаточно часто вообще проявляет способность к редукции ЛПВП и апо-А-I, что, бесспорно, относится к негативным качествам молекулы вообще (Bertolini S. et al., 1997; Olsson A.G. et al., 2003). Напротив, симвастатин, ловастатин, флувастатин и правастатин чаще повышают уровень апо-А-I-содержащих липопротеидов в плазме крови в среднем на 6–7% (The Lovastatin Pravastatin Study Group, 1993; Jacotot B. et al., 1995; Barter P.J., O’Brien R.C., 2000; Insull W.Jr. et al., 2007), хотя сведения об отсутствии ответа в виде элевации ЛПВП после назначения этих статинов также имеются (Simons L.A., 1998; Farnier M. et al., 2000; Milionis H.J. et al., 2004). Последнее обстоятельство чаще всего объясняется либо этническими различиями популяций (Wu C.C. et al., 2002; Ferdinand K.C. et al., 2006; Lloret R. et al., 2006), либо существованием вариабельности эффективности статинов, ассоциированной с генетическим полиморфизмом (−514 C→T) (Brown A.S. et al., 1998; Illingworth D.R. et al., 2001). Тем не менее, большинство экспертов полагают, что в рекомендованных дозах большинство статинов способны повысить уровень ЛПВП на 4–10% (Malini P.L. et al., 1991; The European Study Group, 1992; Lambrecht L.J., Malini P.L., 1993; Weir M.R. et al., 1996; Hunninghake D. et al., 1998), а в случае применения розувастатина и более (Deslypere J.P., 1989; Pietro D. et al., 1989).

Дозозависимое влияние статинов на содержание апо-А-I-зависимых липопротеидов

Дозозависимый гиполипидемический (преимущественно в отношении апо-В-содержащих липопротеидов) эффект статинов установлен давно. Интересно, что удвоение суточной дозы препаратов приводит к дополнительному снижению ЛПНП лишь на 20% (Jones P.H. et al., 2003; Catapano A.L. et al., 2006). При этом наибольшая позитивная динамика ЛПВП наблюдается у пациентов с наиболее низким исходным уровнем ЛПВП (Cannon C.P. et al., 2004).

В отношении динамики ЛПВП существует значительная вариабельность. Так, аторвастатин в низких дозах (10 мг/сут) способен редуцировать уровень ХС ЛПВП в плазме крови, а в высоких (80 мг/сут) — повышать таковой (Ballantyne C.M. et al., 2005; Jones P.H. et al., 2005). Напротив, розувастатин в ранжированных возрастающих дозах повышает благоприятное свое влияние на плазменный пул ЛПВП и апо-А-I (Hunninghake D.B. et al., 2003; Stein E.A. et al., 2003). В то же время удвоение суточной дозы симвастатина не отражается на его способности повышать ЛПВП (Davidson M.H. et al., 1997). При проведении параллельных исследований установлено, что даже при применении в максимальных суточных дозах аторвастатин достоверно уступает симвастатину и розувастатину по способности повышать ЛПВП (Crouse J.R.3rd et al., 1999; Kastelein J.J. et al., 2000; Smilde T.J. et al., 2001; Karalis D.G. et al., 2002; Ballantyne C.M. et al., 2003a; b; 2004 b; Faergeman O. et al., 2006; Leiter L.A. et al., 2007).

Таким образом, в отношении ЛПВП и апо-А-I статины на проявляют очевидного класс-специфического дозозависимого эффекта, что предполагает рассмотрение индивидуальных преимуществ в этом отношении каждого из представителей этих лекарственных средств с учетом реальной клинической ситуации (Barter P.J. et al., 2003). Предполагается, что элевация пула апо-А-I-содержащих липопротеидов при лечении статинами является результатом не только различных механизмов, но и взаимно конкурирующих процессов, что и объясняет видимое отсутствие дозозависимого эффекта препаратов (Jones P.H. et al., 2006). Кроме того, именно различия в фармакокинетических и фармакодинамических качествах молекул статинов могут лежать в основе реализации особенностей их влияния на активность эндогенных антиатерогенных систем.

Влияние фибратов, производных никотиновой кислоты и прямых ингибиторов СЕТР на содержание в плазме крови апо-А-I-содержащих липопротеидов

Благоприятное влияние фибратов на липидный профиль плазмы крови связывают с агонистическим воздействием на рецепторы PPAR-α, повышением активности липопротеинлипазы, повышением синтеза апо-А-I (Duez H. et al., 2005). В то же время фибраты проявляют умеренную способность к редукции ЛПНП и повышению ЛПВП (Crepaldi G. et al., 1991), уступая в этом отношении статинам, но превосходят последних в редукции плазменного пула ТГ (Ziegler O., Drouin P., 1990; Steinmetz A. et al., 1996). К настоящему времени установлено, что фибраты и статины могут иметь сопоставимую эффективность в отношении повышения концентрации ЛПВП и апо-А-I в плазме крови (Tikkanen M.J. et al., 1989; Nakandakare E. et al., 1990; Ducobu J. et al., 2003).

Никотиновая кислота способна оказывать умеренный редуцирующий эффект в отношении ХС ЛПНП, тогда как ее влияние на содержание ТГ и ЛПВП в плазме крови более отчетливое. Так, в различных рандомизированных клинических исследованиях ниацин (никотиновая кислота) способствовал существенному достоверному снижению плазменного пула ТГ на 40–50% и повышению ЛПВП в среднем на 30% (Birjmohun R.S. et al., 2004; Singh U. et al., 2007).

Наиболее выраженное благоприятное влияние на апо-А-I-содержащие липопротеиды оказывают прямые ингибиторы СЕТР (торцетрапиб). Так, в ряде рандомизированных клинических исследований торцетрапиб способствовал росту плазменного пула ЛПВП на 106–120%, а апо-А-I — на 36% (Brousseau M.E. et al., 2004). Тем более интригующими выглядят результаты рандомизированных клинических исследований ILLUMINATE, не подтвердившие благоприятное влияние этого препарата на частоту возникновения кардиоваскулярных событий и другие клинические исходы, ассоциированные с атеросклерозом (Barter P.J. et al., 2007). Таким образом, несмотря на теоретические преимущества прямых ингибиторов СЕТР, в отношении влияния на антиатерогенные системы в клиническом смысле эта способность оказалась невостребована.

Секвестранты желчных кислот и ингибиторы абсорбции ХС

Секвестранты желчных кислот также демонстрируют клинически значимый гиполипидемический потенциал, хотя их способность к повышению плазменного пула ЛПВП достаточно скромная и составляет 5–8% (Stein E. et al., 1990). Вместе с тем, с появлением нового представителя ингибиторов абсорбции ХС в тонкой кишке — эзетимиба — этот класс веществ стал рассматриваться как весьма перспективный. Кроме того, секвестранты желчных кислот и эзетимиб продемонстрировали аддитивный гиполипидемический потенциал при сочетании со статинами (Ballantyne C.M. et al., 2004; 2004a; 2007). Интересно, что комбинирование эзетимиба и статина повышает эффективность последнего в отношении повышения плазменного пула апо-А-I и ЛПВП (Ballantyne C.M. et al., 2003). Однако преимущества такой комбинации пока остаются объектом для спекуляции.

Результаты клинических исследований, посвященных оценке эффективности экзогенных рекомбинантных ЛПВП, содержащих апo-A-I (Milano) и апo-A1 (Wild type)

Несмотря на то что многие клинические исследования, посвященные модификации уровня ЛПВП в плазме крови посредством применения производных никотиновой кислоты, статинов, ингибиторов СЕТР, активаторов LXR (Liver X receptor), дотации aпo-A1, фосфолипидов или пептидов, потерпели неудачу, попытки использовать в клинической практике антиатерогенный потенциал ЛПВП продолжают предприниматься (Tall A.R., 2008). Так, в прикладном исследовании S.E. Nissen и соавторов (2003) инфузия фосфолипидного комплекса, содержащего апо-А1 (Milano), у пациентов с острым коронарным синдромом в течение 5 нед ассоциировалась с существенным регрессом коронарного атеросклероза, подтвержденного результатами проведенного IVUS (intravascular ultrasound studies). Однако статистически значимых различий между группами больных (получавшими и неполучавшими назначенное лечение) не достигнуто. Существует мнение о том, что антиатерогенная активность рекомбинантного апo-A1 (Milano) не превышает таковую у апо-А1 (Weibel G.L. et al., 2007).

В рандомизированном контролируемом исследовании ERASE (Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis) проведено изучение эффективности внутривенной инфузии фосфолипидного комплекса, содержащего «дикий» тип (wild type) апо-А1 в ранжированных дозировках (Tardif J.C. et al., 2007). Исследование было остановлено этическим комитетом в связи с выявленным неприемлемо высоким уровнем гепатотоксичности как для низких, так и для высоких доз препарата. Результаты испытания показали, что рекомбинантные фосфолипидные апо-А-1 комплексы, быстро элиминирующие ХС из гепатоцитов, эритроцитов и периферических тканей, способны вызывать клинически значимые гепатотоксичность и гемолиз. Не исключено, что негативные побочные эффекты могли быть связаны с самой техникой проведения инфузии. Тем не менее, авторы отметили у пациентов, получавших фосфолипидный комплекс, содержащий апо-А1 (wild type), регрессию коронарного атеросклероза, не достигшую уровня статистической значимости. Таким образом, клинические исследования, имевшие целью дотирование апо-А1, не продемонстрировали явного позитивного клинического эффекта, сопровождающегося приемлемым уровнем безопасности.

Результаты клинических исследований, направленных на контролирование уровня ЛПВП в плазме крови

Современная концепция гиполипидемической терапии исходит, прежде всего, из примата достижения целевого уровня ХС ЛПНП. Вместе с тем, контроль за величиной плазменного пула ХС ЛПВП также не остается вне обсуждения перспектив применения различных классов гиполипидемических средств. Наиболее популярными гиполипидемическими лекарственными средствами остаются статины. Их широкое применение в программах первичной и вторичной профилактики позволяет снизить риски развития кардиоваскулярных событий более чем на ⅓. Тем не менее, так называемый резидуальный кардиоваскулярный риск остается достаточно высоким, несмотря на достижение целевых уровней ХС ЛПНП. Все это привело к настойчивому обсуждению вопроса о необходимости дополнительной редукции риска за счет подходов, направленных на повышение плазменного пула ЛПВП. Однако очевидная теоретическая и клиническая польза такого терапевтического направления пока обсуждается, поскольку доказанных преимуществ в отношении указанной концепции представлено не так много.

Клиническая эффективность фибратов в отношении редукции резидуального кардиоваскулярного риска

Терапевтическая концепция дополнительного снижения резидуального кардиоваскулярного риска за счет повышения уровня ХС ЛПВП при применении фибратов внушала значительный оптимизм у исследователей. Так, в испытании VA-HIT (The Helsinki Heart and Veterans Affairs-HDL Intervention Trial) гемфиброзил способствовал достоверной редукции частоты коронарных событий у пациентов с метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа (Barter P.J., Rye K.A., 2008). Этот результат связывают, в частности, с агонистическим влиянием гемфиброзила в отношении рецепторов PPAR-α, модулирующих повышение уровня ХС ЛПВП. Однако завершившиеся рандомизированные клинические исследования FIELD и ILLUMINATE принесли огромные разочарования (Keech A. et al., 2005; Tall A.R., 2007). Так, в исследовании FIELD применение фенофибрата у больных высокого кардиоваскулярного риска с сахарным диабетом 2-го типа на протяжении 5 лет наблюдения задокументирована недостоверная 11% редукция частоты выявляемости коронарных событий (Keech A. et al., 2005). Исследователи объяснили этот результат большим количеством пациентов, получающих статины, в контрольной группе, что могло нивелировать благоприятный эффект фенофибрата. С другой стороны, элевация уровня ЛПВП в плазме крови в результате применения фенофибрата была минимальной. Напротив, применение статинов у пациентов с низкими уровнями ХС ЛПВП, принципиально являющихся возможными кандидатами для лечения фибратами, теоретически может привести к позитивным результатам. Так, в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) будет оценена эффективность комбинации статина и фенофибрата по сравнению с изолированным применением статина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (Ginsberg H.N., et al., 2007). Таким образом, результаты рандомизированных клинических исследований свидетельствуют о существовании некоторого ограничений в клинической эффективности фибратов у пациентов с неоптимальным уровнем ХС ЛПВП. Попытки расширения терапевтического диапазона для статинов поддерживают гипотезу о том, что вклад избыточного пула ХС ЛПНП и дефицита ХС ЛПВП в формирование суммарного кардиоваскулярного риска не является эквивалентным.

Новый класс веществ — ингибиторы СЕТР — в достижении контроля за оптимальным уровнем ХС ЛПВП.
Результаты исследований ILLUMINATE, ILLUSTRATE и RADIANCE

У пациентов с генетически обусловленным дефицитом СЕТР выявлен очень высокий уровень ХС ЛПВП и умеренно сниженный уровень ХС ЛПНП (Brown M.L. et al., 1989; Inazu A. et al., 1990). Эти данные побудили исследователей к разработке лекарственных средств, оказывающих ингибирующее влияние на активность СЕТР (торцетрапиб). Предполгалось, что дополнительное применение подобных препаратов со статинами способно существенно повысить клиническую эффективность последних. Однако результаты проведенного в последствии рандомизированного клинического исследования показали, что комбинированная терапия торцетрапибом + аторвастатином обусловила более высокую смертность по сравнению с монотерапией аторвастатином (Tall A.R., 2007; Tall A.R. et al., 2007). В то же время при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования (IVUS) не выявлено достоверных различий со стороны объема атеромы или диаметра наиболее суженного сегмента коронарной артерии между пациентами обеих групп наблюдения (Nissen S.E. et al., 2007). Результаты рандомизированного клинического исследования RADIANCE 2, посвященного оценке эффективности торцетрапиба у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперлипидемией или гиперлипидемией 2b типа, также оказались не в пользу нового подхода. Так, не была документирована возможность достоверной регрессии толщины интима-медиального сегмента общей сонной артерии у пациентов, получавших комбинацию торцетрапиба и аторвастатина по сравнению с изолированным применением аторвастатина (Bots M.L. et al., 2007; Kastelein J.J. et al., 2007). С другой стороны, можно согласиться с утверждением о том, что несмотря на неблагоприятные побочные эффекты, применение торцетрапиба не сопровождалось негативными атеротромботическими событиями. Необходимо отметить, что в большинстве исследований, посвященных торцетрапибу, выявлена его способность к некоторому повышению уровня системного артериального давления на 3–5 мм рт. ст. Неясно, является ли это причиной повышения частоты неблагоприятных кардиоваскулярных событий в исследовании A.R. Tall (2007).

Производные никотиновой кислоты как альтернатива фибратам и статинам в лечении пациентов с низким уровнем ХС ЛПВП

Производные никотиновой кислоты вызывают несомненный клинический интерес исходя из их способности снижать интенсивность катаболизма апо-А1. Ниацин (никотиновая кислота) посредством ассоциации с рецептором G-протеина в клетках жировой ткани снижает высвобождение СЖК и образование ЛПОНП (Tunaru S. et al., 2003; Benyo Z. et al., 2005), не оказывая влияния непосредственно на пул ЛПВП (Hernandez M. et al., 2007). Активация рецепторов G-протеина в эндотелиоцитах капилляров кожи приводит к стимуляции синтеза простациклина и вазодилатации, приводящей к возникновению наиболее известного побочного эффекта — покраснения кожи. Это натолкнуло исследователей на мысль о том, что ниацин способен потенцировать вазодилатацию через ЛПВП-зависимые механизмы (Kuvin J.T., et al. 2002).

В заключение необходимо отметить, что попытки достичь дополнительного снижения резидуального кардиоваскулярного риска с помощью повышения плазменного пула ХС ЛПВП и стимулирования активности эндогенных антиатерогенных систем не лишены здравого смысла и находятся в стадии активного научного изучения. Поскольку многочисленные эпидемиологические исследования показали, что повышение ЛПВП ассоциируется с редукцией кардиоваскулярного риска (Asztalos B.F. et al., 2005), неудачи ряда рандомизированных клинических исследований, посвященных этому вопросу, в большей мере объясняются особенностями применяемых лекарственных средств. Вероятно, учитывая большое клиническое значение концепции, положенной в основу обоснования идеи о перспективности индуцирования эндогенных антиатерогенных систем, необходимо продолжить исследования в этом направлении. Так, гипотеза о возможности повышения эффективности статинов за счет дополнительной редукции резидуального кардиоваскулярного риска выглядит многообещающе. Вместе с тем, следует принять во внимание, что взаимосвязь величины кардиоваскулярного риска с уровнем ЛПНП проявляет большую аттрактивность, чем с концентрацией ЛПВП. Тем не менее, теоретически дополнительное повышение апо-А-I-содержащих липопротеидов у пациентов с целевыми уровнями апо-В и ЛПНП может создать для них дополнительные преимущества в виде снижения риска. При этом необходимо обратить внимание на существенные различия в способности разных представителей класса статинов к повышению ЛПВП, особенно касающиеся дозозависимого эффекта. Можно согласиться с мнением ряда экспертов о том, что с позиции сегодняшнего дня более оптимально выглядит инициальный выбор наиболее мощного из статинов, либо стартовое применение высокой дозы такового. Предполагается, что подобный подход сможет обеспечить редукцию риска уже в первые дни лечения за счет редукции ЛПНП и дополнительного повышения апо-А-I-содержащих липопротеидов. Применение комбинации статин + фибрат, статин + секвестрант желчных кислот/ингибитор абсорбции ХС может быть рассмотрено как перспективное. Во всяком случае теоретическое обоснование стратегии контроля над резидуальным риском за счет активации эндогенных антиатерогенных систем требует клинического подтверждения. Последнее пока основано на применении статинов, чаще всего розувастатина или аторвастатина в высоких дозах. Вероятно, требуется продолжение исследований в этом направлении для выработки законченной клинической концепции.

Литература

1. Assmann G., Schulte H., von Eckardstein A. et al. (1996) High-density lipoprotein cholesterol as a predictor of coronary heart disease risk. The PROCAM experience and pathophysiological implications for reverse cholesterol transport. Atherosclerosis, 124: S11–S20.
2. Asztalos B.F. (2004) HDL Atherosclerosis Treatment Study. High-density lipoprotein metabolism and progression of atherosclerosis: new insights from the HDL Atherosclerosis Treatment Study. Curr. Opin. Cardiol., 19: 385–391.
3. Asztalos B.F., Collins D., Cupples L.A. et al. (2005) Value of high-density lipoprotein (HDL) subpopulations in predicting recurrent cardiovascular events in the Veterans Affairs HDL Intervention Trial. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 2185–2191.
4. Asztalos B.F., Le Maulf F., Dallal G.E. et al. (2007) Comparison of the effects of high doses of rosuvastatin versus atorvastatin on the subpopulations of high density lipoproteins. Am. J. Cardiol., 99: 681–685.
5. Asztalos B.F., Roheim P.S., Milani R.L. et al. (2000) Distribution of ApoA-I-containing HDL subpopulations in patients with coronary heart disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20: 2670–2676.
6. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. (2005) Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet, 366: 1267–1278.
7. Bak A.A., Huizer J., Leijten P.A. et al. (1998) Diet and pravastatin in moderate hypercholesterolaemia: a randomized trial in 215 middle-aged men free from cardiovascular disease. J. Intern. Med., 244: 371–378.
8. Ballantyne C.M., Abate N., Yuan Z. et al. (2005) Dose-comparison study of the combination of ezetimibe and simvastatin (Vytorin) versus atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: the Vytorin Versus Atorvastatin (VYVA) Study. Am. Heart J., 149: 464–473.
9. Ballantyne C.M., Bertolami M., Hernandez Garcia H.R. et al. (2006) Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: measuring effective reductions in cholesterol using rosuvastatin therapy (MERCURY) II. Am. Heart J., 151: 975, e1–9.
10. Ballantyne C.M., Blazing M.A., Hunninghake D.B. et al. (2003a) Effect on high-density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS). Am. Heart J., 146: 862–869.
11. Ballantyne C.M., Blazing M.A., King T.R. et al. (2004a) Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 93: 1487–1494.
12. Ballantyne C.M., Houri J., Notarbartolo A. et al.; Ezetimibe Study Group (2003b) Effect of ezetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial. Circulation, 107: 2409–2415.
13. Ballantyne C.M., Olsson A.G., Cook T.J. et al. (2001) Influence of low high-density lipoprotein cholesterol and elevated triglyceride on coronary heart disease events and response to simvastatin therapy in 4S. Circulation, 104: 3046–3051.
14. Ballantyne C.M., Miller E., Chitra R. (2004) Efficacy and safety of rosuvastatin alone and in combination with cholestyramine in patients with severe hypercholesterolemia: a randomized, open-label, multicenter trial. Clin. Ther., 26: 1855–1864.
15. Ballantyne C.M., Weiss R., Moccetti T. et al.; EXPLORER Study Investigators (2007) Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg alone or in combination with ezetimibe in patients at high risk of cardiovascular disease (results from the EXPLORER study). Am. J. Cardiol., 99: 673–680.
16. Barter P.J. (2006) Options for therapeutic intervention: how effective are the different agents? Eur. Heart J. (Suppl. 8): F47–F53.
17. Barter P.J., Brewer H.B. Jr., Chapman M.J. et al. (2003) Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 23: 160–167.
18. Barter P.J., Caulfield M., Eriksson M. et al.; ILLUMINATE Investigators (2007b) Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N. Engl. J. Med., 357: 2109–2122.
19. Barter P. J., Gotto A.M., LaRosa J.C. et al.; Treating to New Targets Investigators (2007a) HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. N. Engl. J. Med., 357: 1301–1310.
20. Barter P.J., Nicholls S., Rye K.A. et al. (2004) Antiinflammatory properties of HDL. Circ. Res., 95: 764–772.
21. Barter P.J., O’Brien R.C. (2000) Achievement of target plasma cholesterol levels in hypercholesterolaemic patients being treated in general practice. Atherosclerosis, 149: 199–205.
22. Barter P.J., Rye K.A. (2008) Is there a role for fibrates in the management of dyslipidemia in the metabolic syndrome? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 28(1): 39–46.
23. Bays H.E., Dujovne C.A., McGovern M.E. et al. (2003) ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation, Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation (ADVOCATE)). Am. J. Cardiol., 91: 667–672.
24. Bays H.E., Ose L., Fraser N. et al.; Ezetimibe Study Group (2004) A multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, factorial design study to evaluate the lipid-altering efficacy and safety profile of the ezetimibe/simvastatin tablet compared with ezetimibe and simvastatin monotherapy in patients with primary hypercholesterolemia. Clin. Ther., 26: 1758–1773.
25. Benyo Z., Gille A., Kero J. et al. (2005) GPR109A (PUMA-G/HM74A) mediates nicotinic acid-induced flushing. J. Clin. Invest., 115(12): 3634–3640.
26. Bertolini S., Bon G.B., Campbell L.M. et al. (1997) Efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 130: 191–197.
27. Birjmohun R.S., Hutten B.A., Kastelein J.J. et al. (2004) Increasing HDL cholesterol with extended-release nicotinic acid: from promise to practice. Neth. J. Med., 62: 229–234.
28. Blasetto J.W., Stein E.A., Brown W.V. et al. (2003) Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and special population groups. Am. J. Cardiol., 91: 3C–10C.
29. Bots M.L., Visseren F.L., Evans G.W. et al.; RADIANCE 2 Investigators (2007) Torcetrapib and carotid intima-media thickness in mixed dyslipidaemia (RADIANCE 2 study): a randomised, double-blind trial. Lancet, 370(9582): 153–160.
30. Brewer H.B.Jr., Remaley A.T., Neufeld E.B. et al. (2004) Regulation of plasma high-density lipoprotein levels by the ABCA1 transporter and the emerging role of high-density lipoprotein in the treatment of cardiovascular disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 24: 1755–1760.
31. Brousseau M.E., Schaefer E.J., Wolfe M.L. et al. (2004) Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N. Engl. J. Med., 350: 1505–1515.
32. Brown A.S., Bakker-Arkema R.G., Yellen L. et al. (1998) Treating patients with documented atherosclerosis to National Cholesterol Education Program-recommended low-density-lipoprotein cholesterol goals with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin and simvastatin. J. Am. Coll. Cardiol., 32: 665–72.
33. Brown B.G., Stukovsky K.H., Zhao X.Q. et al. (2006) Simultaneous low-density lipoprotein-C lowering and high-density lipoprotein-C elevation for optimum cardiovascular disease prevention with various drug classes, and their combinations: a meta-analysis of 23 randomized lipid trials. Curr. Opin. Lipidol., 17: 631–636.
34. Brown M.L., Inazu A., Hesler C.B. et al. (1989) Molecular basis of lipid transfer protein deficiency in a family with increased high-density lipoproteins. Nature, 342(6248): 448–451.
35. Brown W.V. (2001) What are the priorities for managing cholesterol effectively? Am. J. Cardiol., 88: 21F–24F.
36. Brown W.V., Bays H.E., Hassman D.R. et al.; Rosuvastatin study group (2002) Efficacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, 52-week trial. Am. Heart J., 144: 1036–1043.
37. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al.; Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 investigators (2004) Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 350: 1495–1504.
38. Capurso A., Resta F., Bertolini S. et al. (1992) Lipid control with low-dosage simvastatin in patients with moderate hypercholesterolaemia. An Italian multicentre double-blind placebo-controlled study. Eur. Heart J., 13: 11–16.
39. Catapano A.L., Davidson M.H., Ballantyne C.M. et al. (2006) Lipid-altering efficacy of the ezetimibe/simvastatin single tablet versus rosuvastatin in hypercholesterolemic patients. Curr. Med. Res. Opin., 22: 2041–2053.
40. Cheung R.C., Morrell J.M., Kallend D. et al. (2005) Effects of switching statins on lipid and apolipoprotein ratios in the MERCURY I study. Int. J. Cardiol., 100: 309–316.
41. Crepaldi G., Baggio G., Arca M. et al. (1991) Pravastatin vs gemfibrozil in the treatment of primary hypercholesterolemia. The Italian Multicenter Pravastatin Study I. Arch. Intern. Med., 151: 146–152.
42. Crouse J.R. 3rd, Frohlich J., Ose L. et al. (1999) Effects of high doses of simvastatin and atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I. Am. J. Cardiol., 83: 1476–1477.
43. Crouse J.R. 3rd et al.; METEOR Study Group (2007) Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA, 297: 1344–1353.
44. Davidson M., Ma P., Stein E.A. et al. (2002) Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 89: 268–275.
45. Davidson M., McKenney J., Stein E. et al. (1997) Comparison of one-year efficacy and safety of atorvastatin versus lovastatin in primary hypercholesterolemia. Atorvastatin Study Group I. Am. J. Cardiol., 79: 1475–1481.
46. Davidson M.H., McGarry T., Bettis R. et al. (2002) Ezetimibe coadministered with simvastatin in patients with primary hypercholesterolemia. J. Am. Coll. Cardiol., 40: 2125–2134.
47. Davidson M.H., Stein E.A., Dujovne C.A. et al. (1997) The efficacy and six-week tolerability of simvastatin 80 and 160 mg/day. Am. J. Cardiol., 79: 38–42.
48. de Jongh S., Ose L., Szamosi T. et al.; Simvastatin in Children Study Group (2002) Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with simvastatin. Circulation, 106: 2231–2237.
49. Deslypere J.P. (1989) Comparison between low-dose simvastatin and cholestyramine in moderately severe hypercholesterolemia. Acta Cardiol., 44: 379–388.
50. Després J.P., Lemieux I., Dagenais G.R. et al. (2000) HDL-cholesterol as a marker of coronary heart disease risk: the Québec Cardiovascular Study. Atherosclerosis, 153: 263–272.
51. Ducobu J., vanHaelst L., Salomon H. et al. (2003) Comparison of micronized fenofibrate and pravastatin in patients with primary hyperlipidemia. J. Cardiovasc. Pharmacol., 41: 60–67.
52. Duez H., Lefebvre B., Poulain P. et al. (2005) Regulation of human apoA-I by gemfibrozil and fenofibrate through selective peroxisome proliferator-activated receptor alpha modulation. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 585–591.
53. Dujovne C.A., Knopp R., Kwiterovich P. et al. (2000) Randomized comparison of the efficacy and safety of cerivastatin and pravastatin in 1,030 hypercholesterolemic patients. The Cerivastatin Study Group. Mayo Clin. Proc., 75: 1124–1132.
54. EUROASPIRE II Study Group (2001) Lifestyle and risk factor management and use of drug therapies in coronary patients from 15 countries; principal results from EUROASPIRE II Euro Heart Survey Programme. Eur. Heart J., 22: 554–572.
55. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (2001) Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 285(19): 2486–2497.
56. Faergeman O., Sosef F., Duffield E. et al. on behalf of the ECLIPSE Study Investigators (2006) Efficacy and tolerability of rosuvastatin and atorvastatin when force-titrated in high-risk patients: results from the ECLIPSE Study. Atheroscler., 7(Suppl.): 580.
57. Farmer J.A., Washington L.C., Jones P.H. et al. (1992) Comparative effects of simvastatin and lovastatin in patients with hypercholesterolemia. The Simvastatin and Lovastatin Multicenter Study Participants. Clin. Ther., 14: 708–717.
58. Farnier M., Portal J.J., Maigret P. et al. (2000) Efficacy of atorvastatin compared with simvastatin in patients with hypercholesterolemia. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther., 5: 27–32.
59. Feldman T., Koren M., Insull W. Jr. et al. (2004) Treatment of high-risk patients with ezetimibe plus simvastatin co-administration versus simvastatin alone to attain National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III low-density lipoprotein cholesterol goals. Am. J. Cardiol., 93: 1481–1486.
60. Ferdinand K.C., Clark L.T., Watson K.E. et al.; ARIES Study Group (2006) Comparison of efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin in African-American patients in a six-week trial. Am. J. Cardiol., 97: 229–235.
61. Frederiksen S.M., Larsen M.L., Oxenbøll I.B. et al. (1993) Treatment of primary hypercholesterolemia with pravastatin. A placebo-controlled trial. Ugeskr. Laeger, 155: 2794–2799.
62. Ginsberg H.N., Bonds D.E., Lovato L.C. et al.; ACCORD Study Group (2007) Evolution of the lipid trial protocol of the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial. Am. J. Cardiol., 99(12A): 56i–67i.
63. Gordon D.J. (1998) Factors affecting high-density lipoproteins. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am., 27: 699–709.
64. Gordon D.J., Probstfield J.L., Garrison R.J. et al. (1989) High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. Circulation., 79: 8–15.
65. Guerin M., Lassel T.S., Le Goff W. (2000) Action of atorvastatin in combined hyperlipidemia: preferential reduction of cholesteryl ester transfer from HDL to VLDL1 particles. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 20: 189–197.
66. Haffner S., Orchard T., Stein E. et al. (1995) Effect of simvastatin on Lp(a) concentrations. Clin. Cardiol., 18: 261–267.
67. Heart Protection Study Collaborative Group (2002) MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet, 360: 7–22.
68. Hernandez M., Wright S.D., Cai T.Q. (2007) Critical role of cholesterol ester transfer protein in nicotinic acid-mediated HDL elevation in mice. Biochem. Biophys. Res. Commun., 355(4): 1075–1080.
69. Hunninghake D., Bakker-Arkema R.G., Wigand J.P. et al. (1998) Treating to meet NCEP-recommended LDL cholesterol concentrations with atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, or simvastatin in patients with risk factors for coronary heart disease. J. Fam. Pract., 47: 349–356.
70. Hunninghake D.B., Ballantyne C.M., Maccubbin D.L. et al. (2003) Comparative effects of simvastatin and atorvastatin in hypercholesterolemic patients with characteristics of metabolic syndrome. Clin. Ther., 25: 1670–1686.
71. Hunninghake D.B., Knopp R.H., Schonfeld G. et al. (1990) Efficacy and safety of pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia. I. A dose–response study. Atherosclerosis, 85: 81–89.
72. Illingworth D.R., Crouse J.R. 3rd, Hunninghake D.B. et al.; Simvastatin Atorvastatin HDL Study Group (2001) A comparison of simvastatin and atorvastatin up to maximal recommended doses in a large multicenter randomized clinical trial. Curr. Med. Res. Opin., 17: 43–50.
73. Inazu A., Brown M.L., Hesler C.B. et al. (1990) Increased high-density lipoprotein levels caused by a common cholesteryl-ester transfer protein gene mutation. N. Engl. J. Med., 323(18): 1234–1238.
74. Insull W. Jr., Ghali J.K., Hassman D.R. et al.; SOLAR Study Group (2007) Achieving low-density lipoprotein cholesterol goals in high-risk patients in managed care: comparison of rosuvastatin, atorvastatin, and simvastatin in the SOLAR trial. Mayo Clin. Proc., 82: 543–550.
75. Jacobson T.A., Chin M.M., Curry C.L. et al. (1995) Efficacy and safety of pravastatin in African Americans with primary hypercholesterolemia. Arch. Intern. Med., 155: 1900–1906.
76. Jacotot B., Benghozi R., Pfister P. et al. (1995) Comparison of fluvastatin versus pravastatin treatment of primary hypercholesterolemia. French Fluvastatin Study Group. Am. J. Cardiol., 76: 54A–56A.
77. Jones P.H., Davidson M.H., Stein E.A. et al.; STELLAR Study Group (2003) Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am. J. Cardiol., 92: 152–160.
78. Jones P.H., Hunninghake D.B., Ferdinand K.C. et al.; STELLAR Study Group (2004) Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial. Clin. Ther., 26: 1388–1399.
79. Jones P.H., McKenney J.M., Karalis D.G. et al. (2005) Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia. Am. Heart J., 149: e1.
80. Jones P.H., McTaggart F., Southworth H. (2006) Statin effects on high-density lipoprotein levels have both triglyceride-dependent and independent components. Atheroscler., (Suppl.) 7: 577–578.
81. Jukema J.W., Bruschke A.V., van Boven A.J. et al. (1995) Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levels. The regression growth evaluation statin study (REGRESS). Circulation, 91: 2528–2540.
82. Karalis D.G., Ross A.M., Vacari R.M. et al. (2002) Comparison of efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in patients with dyslipidemia with and without coronary heart disease. Am. J. Cardiol., 89: 667–671.
83. Kastelein J.J., Isaacsohn J.L., Ose L. et al. (2000) Comparison of effects of simvastatin versus atorvastatin on high-density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein A-I levels. Am. J. Cardiol., 86: 221–223.
84. Kastelein J.J., van Leuven S.I., Burgess L. et al.; RADIANCE 1 Investigators (2007) Effect of torcetrapib on carotid atherosclerosis in familial hypercholesterolemia. N. Engl. J. Med., 356: 1620–1630.
85. Keech A., Collins R., MacMahon S. et al. (1994) Three-year follow-up of the Oxford Cholesterol Study: assessment of the efficacy and safety of simvastatin in preparation for a large mortality study. Eur. Heart J., 15: 255–269.
86. Keech A., Simes R.J., Barter P.; FIELD study investigators (2005) Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet, 366(9500): 1849–1861.
87. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. (2007) Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure. N. Engl. J. Med., 357: 2248–2261.
88. Kuusi T., Saarinen P., Nikkila E.A. (1980) Evidence for the role of hepatic endothelial lipase in the metabolism of plasma high density lipoprotein2 in man. Atherosclerosis, 36: 589–593.
89. Kuvin J.T., Rämet M.E., Patel A.R. et al. (2002) A novel mechanism for the beneficial vascular effects of high-density lipoprotein cholesterol: enhanced vasorelaxation and increased endothelial nitric oxide synthase expression. Am. Heart J., 144(1): 165–172.
90. Lamarche B., Després J.P., Moorjani S. et al. (1996) Triglycerides and HDL-cholesterol as risk factors for ischemic heart disease. Results from the Québec Cardiovascular Study. Atherosclerosis, 119: 235–245.
91. Lambrecht L.J., Malini P.L. (1993) Efficacy and tolerability of simvastatin 20 mg vs pravastatin 20 mg in patients with primary hypercholesterolemia. European Study Group. Acta Cardiol., 48: 541–554.
92. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al. (2005) Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N. Engl. J. Med., 352: 1425–1435.
93. Leiter L.A., Rosenson R.S., Stein E. et al.; POLARIS study investigators (2007) Efficacy and safety of rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia: results of the POLARIS study. Atherosclerosis, 194: e154–e64.
94. Lloret R., Ycas J., Stein M. et al.; STARSHIP Study Group (2006) Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in Hispanic-Americans with hypercholesterolemia (from the STARSHIP Trial). Am. J. Cardiol., 98: 768–773.
95. Malini P.L., Ambrosioni E., De Divitiis O. et al. (1991) Simvastatin versus pravastatin: efficacy and tolerability in patients with primary hypercholesterolemia. Clin. Ther., 13: 500–510.
96. Manninen V., Elo M.O., Frick M.H. et al. (1988) Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA, 260: 641–651.
97. Martin G., Duez H., Blanquart C. et al. (2001) Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA-I. J. Clin. Invest., 107: 1423–1432.
98. McPherson R., Bedard J., Connelly P. et al. (1992) Comparison of the short-term efficacy and tolerability of lovastatin and pravastatin in the management of primary hypercholesterolemia. Clin. Ther., 14: 276–291.
99. McTaggart F., Jones Р. (2008) Effects of Statins on High-Density Lipoproteins: A Potential Contribution to Cardiovascular Benefit. Cardiovas. Drugs Ther., 22(4): 321–338.
100. Mercuri M., Bond M.G., Sirtori C.R. et al. (1996) Pravastatin reduces carotid intima-media thickness progression in an asymptomatic hypercholesterolemic Mediterranean population: the carotid atherosclerosis Italian ultrasound study. Am. J. Med. 101: 627–634.
101. Milionis H.J., Kakafika A.I., Tsouli S.G. et al. (2004) Effects of statin treatment on uric acid homeostasis in patients with primary hyperlipidemia. Am. Heart J., 148: 635–640.
102. Milionis H.J., Rizos E., Kostapanos M. et al. (2006) Treating to target patients with primary hyperlipidaemia: comparison of the effects of ATOrvastatin and ROSuvastatin (the ATOROS Study). Curr. Med. Res. Opin., 22: 1123–1131.
103. Miller N.E., Thelle D.S., Forde O.H. et al. (1977) The Tromsо Heart-Study. High-density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective case-control study. Lancet, 1: 965–968.
104. Nakandakare E., Garcia R.C., Rocha J.C. et al. (1990) Effects of simvastatin, bezafibrate and gemfibrozil on the quantity and composition of plasma lipoproteins. Atherosclerosis, 85: 211–217.
105. Nesto R.W. (2005) Beyond low-density lipoprotein: addressing the atherogenic lipid triad in type 2 diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am. J. Cardiovasc. Drugs., 5: 379–387.
106. Nicholls S.J., Tuzcu E.M., Sipahi I. et al. (2007a) Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA, 297: 499–508.
107. Nissen S.E., Tardif J.C., Nicholls S.J. et al.; ILLUSTRATE Investigators (2007b) Effect of torcetrapib on the progression of coronary atherosclerosis. N. Engl. J. Med., 356: 1304–1316.
108. Nissen S.E., Tsunoda T., Tuzcu E.M. et al. (2003) Effect of recombinant ApoA-I Milano on coronary atherosclerosis in patients with acute coronary syndromes: a randomized controlled trial. JAMA, 290: 2292–2300.
109. Nofer J.R., Kehrel B., Fobker M. et al. (2002) HDL and arteriosclerosis: beyond reverse cholesterol transport. Atherosclerosis, 161: 1–16.
110. Olsson A.G., Eriksson M., Johnson O. et al.; 3T Study Investigators (2003) A 52-week, multicenter, randomized, parallel-group, double-blind, double-dummy study to assess the efficacy of atorvastatin and simvastatin in reaching low-density lipoprotein cholesterol and triglyceride targets: the treat-to-target (3T) study. Clin. Ther., 25: 119–138.
111. Olsson A.G., Istad H., Luurila O. et al.; Rosuvastatin investigators group (2002) Effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholesterolemia. Am. Heart J., 144: 1044–1051.
112. Paoletti R., Fahmy M., Mahla G. et al. (2001) Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: a randomized, double-blind study. J. Cardiovasc. Risk, 8: 383–390.
113. Pedersen T.R., Olsson A.G., Faergeman O. et al. (1998) Lipoprotein changes and reduction in the incidence of major coronary heart disease events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Circulation, 97: 1453–1460.
114. Pietro D., Alexander S., Mantell G. et al. (1989) Effects of simvastatin and probucol in hypercholesterolemia (Simvastatin Multicenter Study Group II). Am. J. Cardiol., 63: 682–686.
115. Pitt B., Mancini G.B., Ellis S.G. et al. (1995) Pravastatin limitation of atherosclerosis in the coronary arteries (PLAC I): reduction in atherosclerosis progression and clinical events. PLAC I investigation. J. Am. Coll. Cardiol., 26: 1133–1139.
116. Pravastatin Multicenter Study Group II (1993) Comparative efficacy and safety of pravastatin and cholestyramine alone and combined in patients with hypercholesterolemia. Arch. Intern. Med., 153: 1321–1329.
117. Qiao Q., Gao W., Zhang L. et al. (2007) Metabolic syndrome and cardiovascular disease. Ann. Clin. Biochem., 44: 232–263.
118. Rosenson R.S., Bays H.E. (2003) Results of two clinical trials on the safety and efficacy of pravastatin 80 and 160 mg per day. Am. J. Cardiol., 91: 878–881.
119. Rubins H.B., Robins S.J., Collins D. et al. (1999) Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N. Engl. J. Med., 341: 410–418.
120. Sacks F.M., Pfeffer M.A., Moye L.A. et al. (1996) The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and recurrent events trial investigators. N. Engl. J. Med., 335: 1001–1009.
121. Salonen R., Nyyssönen K., Porkkala E. et al. (1995) Kuopio Atherosclerosis Prevention Study (KAPS). A population-based primary preventive trial of the effect of LDL lowering on atherosclerotic progression in carotid and femoral arteries. Circulation., 92: 1758–1764.
122. Saunders E., Ferdinand K., Yellen L.G. et al. (2000) Efficacy and safety of cerivastatin and pravastatin in the treatment of primary hypercholesterolemia. J. Natl. Med. Assoc., 92: 319–326.
123. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group (1994) Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 344: 1383–1389.
124. Schuster H., Barter P.J., Stender S. et al.; Effective reductions in cholesterol using rosuvastatin therapy I study group (2004) Effects of switching statins on achievement of lipid goals: measuring effective reductions in cholesterol using rosuvastatin therapy (MERCURY I) study. Am. Heart J., 147: 705–713.
125. Schwartz G.G., Bolognese M.A., Tremblay B.P. et al. (2004) Efficacy and safety of rosuvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia and a high risk of coronary heart disease: a randomized, controlled trial. Am. Heart J., 148: e4.
126. Sever P.S., Dahlöf B., Poulter N.R. et al.; ASCOT Investigators (2003) Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial—Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 361: 1149–1158.
127. Shepherd J., Blauw G.J., Murphy M.B. et al. (2002) Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet, 360: 1623–1630.
128. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. (1995) Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med., 333: 1301–1307.
129. Simons L.A. (1998) Comparison of atorvastatin alone versus simvastatin +/− cholestyramine in the management of severe primary hypercholesterolaemia (The Six Cities Study). Aust. N. Z. J. Med., 28: 327–333.
130. Singh U., Otvos J., Dasgupta A. et al. (2007) High-dose alpha-tocopherol therapy does not affect HDL subfractions in patients with coronary artery disease on statin therapy. Clin. Chem., 53: 525–528.
131. Smilde T.J., van Wissen S., Wollersheim H. et al. (2001) Effect of aggressive versus conventional lipid lowering on atherosclerosis progression in familial hypercholesterolaemia (ASAP): a prospective, randomised, double-blind trial. Lancet, 357: 577–581.
132. Stein E., Kreisberg R., Miller V. et al. (1990) Effects of simvastatin and cholestyramine in familial and nonfamilial hypercholesterolemia. Multicenter Group I. Arch. Intern. Med., 150: 341–345.
133. Stein E.A., Strutt K., Southworth H. et al.; HeFH Study Group (2003) Comparison of rosuvastatin versus atorvastatin in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 92: 1287–1293.
134. Steinhagen-Thiessen E. (1994) Comparative efficacy and tolerability of 5 and 10 mg simvastatin and 10 mg pravastatin in moderate primary hypercholesterolemia. Simvastatin Pravastatin European Study Group. Cardiology, 85: 244–254.
135. Steinmetz A., Schwartz T., Hehnke U. et al. (1996) Multicenter comparison of micronized fenofibrate and simvastatin in patients with primary type IIA or IIB hyperlipoproteinemia. J. Cardiovasc. Pharmacol., 27: 563–750.
136. Streja L., Packard C.J., Shepherd J. et al.; WOSCOPS Group (2002) Factors affecting low-density lipoprotein and high-density lipoprotein cholesterol response to pravastatin in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Am. J. Cardiol., 90: 731–736.
137. Sviridov D., Nestel P.J. (2007) Genetic factors affecting HDL levels, structure, metabolism and function. Curr. Opin. Lipidol., 18: 157–163.
138. Tall A.R. (2007) CETP inhibitors to increase HDL cholesterol levels. N. Engl. J. Med., 356(13): 1364–1366.
139. Tall A.R. (2008) Cholesterol efflux pathways and other potential mechanisms involved in the athero-protective effect of high density lipoproteins. J. Intern. Med., 263(3): 256–273.
140. Tall A.R., Yvan-Charvet L., Wang N. (2007) The failure of torcetrapib: was it the molecule or the mechanism? Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(2): 257–260.
141. Tardif J.C., Grégoire J., L’Allier P.L. et al.; Effect of rHDL on Atherosclerosis-Safety and Efficacy (ERASE) Investigators (2007) Effects of reconstituted high-density lipoprotein infusions on coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA, 297(15): 1675–1682.
142. The Coronary Drug Project Research Group (1975) Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA, 231: 360–381.
143. The European Study Group (1992) Efficacy and tolerability of simvastatin and pravastatin in patients with primary hypercholesterolemia (multicountry comparative study). Am. J. Cardiol., 70: 1281–1286.
144. The Lovastatin Pravastatin Study Group (1993) A multicenter comparative trial of lovastatin and pravastatin in the treatment of hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 71: 810–815.
145. The Pravastatin Multinational Study Group for Cardiac Risk Patients (1993) Effects of pravastatin in patients with serum total cholesterol levels from 5.2 to 7.8 mmol/liter (200 to 300 mg/dl) plus two additional atherosclerotic risk factors. Am. J. Cardiol., 72: 1031–1037.
146. The Simvastatin Pravastatin Study Group (1993) Comparison of the efficacy, safety and tolerability of simvastatin and pravastatin for hypercholesterolemia. Am. J. Cardiol., 71: 1408–1414.
147. Tikkanen M.J., Bocanegra T.S., Walker J.F. et al. (1989) Comparison of low-dose simvastatin and gemfibrozil in the treatment of elevated plasma cholesterol. A multicenter study. The Simvastatin Study Group. Am. J. Med., 87: 47S–53S.
148. Tonkin A.M., Colquhoun D., Emberson J. et al. (2000) Effects of pravastatin in 3260 patients with unstable angina: results from the LIPID Study. Lancet, 356: 1871–1875.
149. Tunaru S., Kero J., Schaub A. et al. (2003) PUMA-G and HM74 are receptors for nicotinic acid and mediate its anti-lipolytic effect. Nat. Med., 9(3): 352–355.
150. Von Eckardstein A., Langer C., Engel T. et al. (2001) ATP binding cassette transporter ABCA1 modulates the secretion of apolipoprotein E from human monocyte-derived macrophages. FASEB J., 15: 1555–1561.
151. Walldius G., Jungner I., Holme I. et al. (2001) High apolipoprotein B, low apolipoprotein A-I, and improvement in the prediction of fatal myocardial infarction (AMORIS study): a prospective study. Lancet, 358: 2026–2033.
152. Watson T.D.G., Caslake M.J., Freeman D.J. et al. (1994) Determinants of LDL subfraction distribution and concentrations in young normolipidemic subjects. Arterioscler. Thromb., 14: 902–910.
153. Weibel G.L., Alexander E.T., Joshi M.R. et al. (2007) Wild-type ApoA-I and the Milano variant have similar abilities to stimulate cellular lipid mobilization and efflux. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 27(9): 2022–2029.
154. Weir M.R., Berger M.L., Weeks M.L. et al. (1996) Comparison of the effects on quality of life and of the efficacy and tolerability of lovastatin versus pravastatin. The quality of life multicenter group. Am. J. Cardiol., 77: 475–479.
155. Wiklund O., Angelin B., Bergman M. et al. (1993) Pravastatin and gemfibrozil alone and in combination for the treatment of hypercholesterolemia. Am. J. Med., 94: 13–20.
156. Wu C.C., Sy R., Tanphaichitr V. et al. (2002) Comparing the efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in Asians with elevated low-density lipoprotein-cholesterol—a multinational, multicenter, double-blind study. J. Formos Med. Assoc., 101: 478–487.
157. Zambon A., Austin M.A., Brown B.G. et al. (1993) Effect of hepatic lipase on LDL in normal men and those with coronary heart disease. Arterioscler. Thromb., 13: 147–153.
158. Zambon A., Deeb S.S., Brown B.G. et al. (2001) Common hepatic lipase gene promoter variant determines clinical response to intensive lipid-lowering treatment. Circulation, 103: 792–798.
159. Ziegler O., Drouin P. (1990) Safety, tolerability, and efficacy of simvastatin and fenofibrate — a multicenter study. Simvastatin – Fenofibrate Study Group. Cardiology, 77: 50–57.