Атеросклероз: сочетание воспаления и модификации липопротеинов крови как основа его патогенеза

Содержание

К практикующему врачу обращаются больные атеросклерозом на этапе выраженных клинических проявлений процессов, сопряженных с наличием стенозирующей бляшки. Поэтому в большинстве случаев именно стеноз является основной мишенью терапевтических и микрохирургических вмешательств, способствующих восстановлению проходимости сосуда, но практически не оказывающих влияния на атеросклероз. Это означает, что для успешного предупреждения развития или прогрессирования атеросклероза необходимо воздействовать на его патогенетические механизмы, среди которых одно из первых мест занимает воспаление.

Сегодня понимание патогенеза атеросклероза вышло далеко за пределы оценки значимости гиперхолестеринемии как ведущего механизма процесса. Одним из этапов становления нового подхода к изучению атерогенеза стала работа английского ученого Росса «Атеросклероз — воспалительный процесс» (1999 г.). В ней приводятся данные о том, что атеросклероз — это ряд последовательних клеточных и молекулярных реакций, которые свидетельствуют о его воспалительной природе: от первого этапа — появления липидных пятен, до последнего — разрушения атеросклеротической бляшки и развития ИМ. После этой публикации ни одна из работ, посвященных изучению как патогенеза, так и клинических проявлений атеросклероза, не обходится без констатации его воспалительной природы.

Роль воспаления в патогенезе атеросклероза и его клинических проявлений весьма наглядна при анализе данных многих исследований. Еще в 1954 г. Cole и соавторы сообщили, что двухмесячная смертность при остром ИМ и количестве лейкоцитов в периферической крови, превышающем 15 тыс./мм³, равняется 32%, тогда как при содержании лейкоцитов менее 9 тыс./мм³ смертность не достигает 9%. В исследовании GISSI среди 11 324 пациентов с острым ИМ и уровнем лейкоцитов в крови менее 6 тыс./мм³ смертность на протяжении 4 лет составила 6,9%, при содержании лейкоцитов более 9 тыс./мм³ — 17,7%. При этом прогностическая значимость лейкоцитоза имела характер, независимый от выраженности других факторов атерогенеза.

Применение современных технологий ведения пациентов с острым ИМ способствовало существенному уменьшению значимости лейкоцитоза и, соответственно, активности воспаления, в определении исхода инфаркта. Так, при проведении стандартной терапии частота случаев смерти в верхней и нижней квартилях содержания лейкоцитов составили 18,6 и 4,7%, после проведения тромболизиса или реваскуляризации — 9,3 и 3,5% соответственно, но, тем не менее, это различие сохраняло статистическую значимость.

Отсутствие единого понимания патогенетической сути воспаления в атерогенезе стало очевидным в результате проведения ряда исследований, результаты которых показали, что признаки воспаления имеют неспецифический характер и их отмечают при разных формах кардиальной патологии. Прежде всего было констатировано, что развитие СН также можно рассматривать как проявление воспалительного процесса. Доказано также, что развитие и прогрессирование СН сочетается с повышением содержания в плазме крови важнейших медиаторов воспаления — ФНО-α и интерлейкина-6 (ИЛ-6). Их высокий уровень — прогностический признак тяжелого клинического течения и исхода. Более того, длительная инфузия ФНО-α животным вызывала резкое угнетение сократительной функции миокарда и ремоделирование ЛЖ, которое развивалось параллельно с возрастанием активности матриксных металлопротеиназ. Блокада рецепторов ФНО-α при хронической перегрузке сердца давлением предупреждала развитие СН; подобный эффект возникал при активации тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ, который контролирует активность как собственно протеиназ, так и ФНО-α.

В ходе многих испытаний показана также неразрывная связь между системным воспалением, сопровождающимся повышением уровня СРБ в плазме крови, и метаболическим синдромом. Важным фактором, ответственным за развитие хронического воспаления в этих условиях, является жировая ткань, которая продуцирует провоспалительные медиаторы типа ФНО-α и ИЛ-6, тогда как последний является одним из основных стимуляторов продукции СРБ в печени.

Позже в исследованиях, посвященных патогенезу гипертонической болезни, также было установлено ее сочетание с воспалением. Показано, что содержание цитокинов в крови достоверно коррелирует с уровнем АД, а у мышей с отсутствием ИЛ-6 психоэмоциональный стресс сопровождается вдвое меньшей гипертензивной реакцией. Кроме того, инфузия ангиотензина II мышам с генетическим отсутствием продукции активных форм кислорода не приводит к развитию гипертензии, а большинство антигипертензивных препаратов — блокаторов рецепторов ангиотензина II типа 1, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов АПФ — параллельно с нормализацией АД уменьшает выраженность воспаления и оксидантного стресса.

Установлено, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, особенно в персистирующей форме, закономерно отмечается повышенный уровень СРБ. Доказана также связь фибрилляции предсердий с повышением уровня ФНО-α в крови, есть данные о подобной связи с количеством циркулирующих лейкоцитов. Кроме того, установлено, что продолжительность пароксизмов фибрилляции предсердий находится в прямой связи с уровнем СРБ и размерами предсердия, и это рассматривают как подтверждение связи фибрилляции предсердий с воспалением и структурным ремоделированием. Кроме того, уровень СРБ является отчетливым прогностическим признаком восстановления ритма после кардиоверсии, а между уровнем ИЛ-6 в крови у пациентов с фибрилляцией предсердий и риском развития инсульта существует прямая зависимость.

Все это означает, что воспаление различной степени выраженности отмечают практически при всех основных формах кардиальной патологии. Поэтому для определения роли воспаления как специфического фактора, лежащего в основе атерогенеза, необходимо понимание его компонентов, а также патогенетической роли на разных этапах развития заболевания.

Прежде всего, необходимо различать локальное воспаление — протекающее непосредственно в тканях, и системное — проявляющееся определенными нарушениями состава и биохимических свойств крови. Системное воспаление не является воспалением в полном смысле слова; оно отражает провоспалительные изменения, которые проявляются накоплением в крови хемокинов и цитокинов — медиаторов воспаления, растворенных форм их рецепторов, молекул адгезии, активацией клеточных элементов — моноцитов, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов. В то же время, именно локальное воспаление, его местонахождение и определяет специфику развивающегося ответа. Если воспаление возникает в миокарде, то его следствием являются миокардит, кардиомиопатия, СН, аритмии, если в печени — то гепатит, в почках — гломерулонефрит, в суставах — ревматоидный артрит. Атеросклероз — это воспаление в стенке крупных магистральных артерий. При этом патогенетическая и морфологическая картина воспаления практически едина и не зависит от его локализации за исключением небольших вариаций вовлечения клеточных элементов в процесс.

Сейчас причина и механизмы развития воспаления в стенках артерий достаточно полно определены. Установлено, что противовоспалительные и антиатерогенные свойства сосудистой стенки определяются нормальным функционированием эндотелия, его способностью продуцировать и высвобождать оксид азота (NO) — мощное биологически активное соединение. NO оказывает аутокринное и паракринное действие, то есть действует как в месте своего высвобождения, так и в непосредственной близости. В клетках эндотелия NO подавляет активность ядерного фактора транскрипции NF-kB, который регулирует экспрессию генов, определяющих развитие воспалительного ответа. В результате этого угнетается продукция провоспалительных и митогенных факторов: эндотелина-1 и ангиотензина II, хемокина моноцитарного хемотаксического фактора; секреция супероксидного радикала — основного фактора оксидантного стресса, экспрессия молекул адгезии. Высвобождаясь в стенку, NO вызывает расслабление гладкомышечных клеток, потому его называют «эндотелийзависимый фактор расслабления». Помимо этого, NO угнетает миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток, резидентных макрофагов, предупреждает утолщение и ремоделирование стенки. NO высвобождается также в кровь, угнетает активность и адгезивность воспалительных клеток, снижает тромбоцитарную активность.

Основным фактором, который в физиологических условиях регулирует способность эндотелиоцитов высвобождать NO, является пристеночное напряжение сдвига, которое возникает в результате действия потока крови на эндотелий. При ламинарном потоке крови, то есть линейном и ориентированном по оси сосуда, напряжение сдвига максимально. Это сочетается с образованием значительного количества NO и сводит до минимума взаимодействие между эндотелиоцитами и клетками крови. Однако в зонах со сниженным напряжением сдвига, которые соответствуют участкам сосуда с измененной геометрией или в области отхождения боковых ветвей, продукция NO уменьшена. В результате реципрокно активируются факторы, ответственные за развитие локального воспаления и оксидантного стресса, прежде всего — NF-kB, возрастает продукция в эндотелии хемоаттрактантов, цитокинов, митогенных факторов и молекул адгезии, стимулируется миграция в сосудистую стенку моноцитов, Т-лимфоцитов и гладкомышечных клеток. Все это завершается появлением неоинтимы, утолщением и ремоделированием сосудистой стенки даже при отсутствии традиционных липидных факторов атерогенеза.

Эта последовательность событий, приводящая к ремоделированию сосудистой стенки, подтверждена в ходе экспериментов с односторонней коарктацией сонной артерии. В условиях снижения давления и, соответственно, напряжения сдвига в сегменте артерии, дистальном по отношению к наложенной манжетке, содержание СОР увеличилось в 4,1 раза в сочетании с уменьшением продукции NO, плотной инфильтрацией нейтрофильными гранулоцитами, активацией локального воспаления, выраженным утолщением стенки и уменьшением просвета сосуда. Возрастание радикальной и воспалительной активности полностью угнеталось у животных, получавших ЛПВП или только апо-А-1 белок без липидов. При этом инфильтрация нейтрофильными гранулоцитами ослаблялась на 75–95%. В сонной артерии, где гемодинамические условия не изменялись, прежней осталась и структура стенки.

Процесс формирования фибросклеротических изменений в типичных зонах в результате вялотекущего локального воспаления начинается с первых дней жизни. Однако, в связи с низкой интенсивностью и скоростью прогрессирования, изменения структуры сосудистой стенки в нормальных условиях достигают гемодинамической значимости, то есть влияния на возможность кровоснабжения сердца, только в конце 7–8-й декады жизни. Помимо этого, структурные изменения характеризуются как фибросклеротические и имеют вид плотных бляшек, не склонных к распаду. При достаточной выраженности они проявляются клинически приступами стабильной стенокардии, но практически никогда не являются причиной развития острых коронарных явлений. Поэтому истинное атеросклеротическое поражение стенки артерии возникает только при сочетании первичных изменений в сосудистой стенке с системными нарушениями обмена липопротеинов, потому тезис Аничкова: «Без липидов нет атеросклероза», — остается незыблемым.

Однако представления о характере липидного компонента атерогенеза существенно изменились. Сегодня первое место занимает не количественная сторона изменений, не развитие гиперхолестеринемии, а качественные нарушения структуры и функции липопротеинов, в развитии которых воспаление (системного характера) играет одну из главных ролей, сводящихся, прежде всего, к модификации липопротеинов, в результате которой они приобретают проатерогенные свойства.

Нативные липопротеины не обладают атерогенностью, независимо от их уровня в крови, и инкубация макрофагов в среде, содержащей нативные липопротеины, не приводит к образованию пенистых клеток. Только предварительно модифицированные липопротеины захватываются ненасыщаемым образом макрофагами, что приводит к их перегрузке эфирами ХС и к образованию пенистых клеток. Характерно, что между содержанием в крови общего ХС или ХС ЛПНП и количеством модифицированных липопротеинов нет прямой зависимости, и у пациентов с острым ИМ на фоне часто возникающей нормализации содержания общего ХС и ТГ в крови резко возрастают содержание модифицированных липопротеинов и общий атерогенный потенциал плазмы крови. Аналогичная картина характерна для больных сахарным диабетом, у которых на фоне интенсивной проатерогенной модификации липопротеинов и быстро прогрессирующего атеросклероза гиперхолестеринемия отсутствует или мало выражена. Эти данные свидетельствуют о том, что стандартный диагностический прием — определение содержания общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови дает лишь недостоверную информацию о характере обмена липопротеинов в организме и общем атерогенном потенциале крови.

Необходимо помнить, что ХС и липопротеины, в состав которых он входит, — это не факторы развития атеросклероза, а компоненты гомеостаза организма. ХС является необходимым компонентом клеточных мембран, и его удаление из них сопровождается гибелью клетки в течение несколько секунд. ЛПНП — основная форма транспорта ХС к клеткам, где они связываются соответствующими мембранными рецепторами, захватываются клеткой и поставляют ей необходимый ХС. Однако практически все клетки, за исключением клеток эндотелия, не имеют прямого контакта с кровью и не могут элиминировать из нее липопротеины. Для этого липопротеины должны пройти через эндотелий и другие структуры сосудистой стенки и оказаться в межтканевой жидкости. Это означает, что сосудистая стенка не является, как считалось, непреодолимым препятствием для транспорта липопротеинов, который осуществляется путем трансцитоза через образовавшиеся в эндотелиоцитах каналы. При этом транспортируемые липопротеины не претерпевают внутриклеточных метаболических изменений.

Ситуация существенно изменяется при наличии структурных изменений стенки, развитии в ней выраженного субэндотелиального слоя, образованного воспалительными клетками крови, фибробластами, гладкомышечными клетками и матриксными белками. Эти белки (прежде всего хондроитин сульфат) обладают выраженным сродством к ЛПНП, которое обусловлено наличием поверхностного отрицательного заряда у ЛПНП и положительного — у матриксных белков. Благодаря этому ЛПНП связываются с белками сосудистой стенки и аккумулируются в ней. Характерно, что сродство модифицированных ЛПНП к матриксным белкам на несколько порядков выше, чем нативных, так как они характеризуются более высоким отрицательным зарядом. Благодаря этому, содержание ЛПНП в стенке пораженной артерии более чем в 70 раз превышает их содержание в крови.

По мере увеличения толщины стенки замедляется диффузия через нее ЛПНП и существенно облегчается их захват, депонирование и модификация. Таким образом, наличие предатеросклеротических изменений в сосудистой стенке, обусловленных развитием в ней вялотекущего локального воспаления, является обязательным условием для отложения в стенке липидов и липопротеинов. Именно на этом этапе изменения приобретают черты, характерные для атеросклероза, то есть сочетание фибросклеротических и атероматозных явлений.

Модификация ЛПНП (во всяком случае начальная) происходит непосредственно в крови и связана, прежде всего, с их окислением. Этот процесс определяется наличием в фосфолипидах и эфирах ХС, входящих в состав ЛПНП, ненасыщенных жирных кислот, уязвимых к действию свободных радикалов. Пероксидация ЛПНП осуществляется и в нормальных условиях, но ее интенсивность резко возрастает при развитии системного воспаления и оксидантного стресса, когда количество модифицированных ЛПНП увеличивается на 3 порядка — от 0,02% до 5%.

Окисленные ЛПНП обладают цитотоксическими свойствами, они способны повреждать эндотелиоциты и приводить к развитию системного воспаления. Это обусловлено существованием защитных механизмов, которые осуществляют быструю элиминацию окисленных ЛПНП из крови. Их основой является функция клеток ретикулоэндотелиальной системы. Элиминация модифицированных ЛПНП осуществляется как путем их захвата макрофагами и эндотелиоцитами через соответствующие скавенджер-рецепторы, так и через связывание ЛПНП белками внеклеточного матрикса. Все это является защитной реакцией и предупреждает повреждающее действие модифицированных ЛПНП.

Появление липидных пятен в субэндотелии магистральных артерий, что является отражением накопления в нем пенистых клеток и свободных внеклеточных липидов, отмечают даже у детей. Оно имеет обратимый характер благодаря тому, что эти липиды захватываются макрофагами, процессируются в них, а ХС из макрофагов выводится посредством тех же механизмов, что и из других клеток, с участием ЛПВП. Однако при появлении избыточного количества модифицированных липопротеинов и истощении возможностей системы обратного транспорта ХС макрофаги перегружаются эфирами ХС и подвергаются апоптозу. В результате в интиме накапливаются свободные окисленные липиды, что сопровождается инициацией или резкой активацией локального воспалительного ответа.

Однако ошибкой является рассмотрение изменения обмена липидов и профиля липопротеинов при воспалении только как проявления изначально патологического процесса. Липиды и липопротеины при воспалении играют защитную роль, и при исходно низком их уровне воспаление протекает со значительно более тяжелыми осложнениями и чаще приводит к летальному исходу. Клиническое течение СН у людей со сниженным содержанием липидов и липопротеинов в крови имеет более тяжелый характер, а смертность среди инфицированных животных в ходе эксперимента находилась в обратной зависимости от уровня липидов в крови.

Защитное действие липопротеинов определяется наличием в них антиоксидантных соединений и ферментных систем, которые защищают высокоуязвимые ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав фосфолипидов. Это витамин Е, содержащийся в ЛПНП и ЛПОНП, ферменты параксоназа и фосфолипаза А₂, апо-белок апо-А-1, которые являются компонентами ЛПВП.

После того, как исчерпываются эти защитные механизмы, ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав фосфолипидов липопротеинов, взаимодействуют со свободными радикалами и подвергаются пероксидации, но при этом они инактивируют радикалы и предупреждают их повреждающее действие. Липопротеины также способны связывать эндотоксин, и образовавшийся комплекс выводится из крови макрофагами, что предупреждает развитие выраженной эндотоксемии.

Эти сдвиги сочетаются с возрастанием содержания в крови липопротеинов в результате как усиленной их продукции гепатоцитами, так и замедления катаболизма. Медиаторы воспаления, прежде всего — ФНО-α и ИЛ-6, активируют синтез и высвобождение в кровь ЛПОНП параллельно с угнетением липопротеиновой липазы — одного из ключевых ферментов, обуславливающих метаболизм липопротеинов и поддержание нормального их уровня и спектра в крови. В результате развиваются гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия, уменьшается содержание ЛПВП в крови.

В процессе этих реакций изменяются биологические свойства липопротеинов, их обмен приобретает проатерогенную направленность, однако такие нарушения представляют меньшую угрозу для существования организма, чем эндотоксин, медиаторы воспаления, свободные радикалы. Помимо этого, длительное время возникающие изменения имеют обратимый характер, и при угасании воспаления нарушения обмена липопротеинов постепенно нивелируются.

Прямая зависимость между наличием системного воспаления и проатерогенными нарушениями обмена липопротеинов особенно отчетливо проявляется у детей с острыми респираторными заболеваниями без предшествующих ожирения или нарушений обмена липидов. На пике развития воспалительного ответа у них отмечено закономерное возрастание содержания в крови общего ХС и ТГ, ЛПНП и ЛПОНП, повышение коэффициента атерогенности, уровня в крови атерогенно модифицированных ЛПНП и ЛПОНП, пропорциональных интенсивности воспаления. После проведенного лечения и подавления воспалительной реакции показатели метаболизма липопротеинов частично нормализовались, однако нарушения сохранялись еще продолжительный период, что создавало условия для суммации эффекта при повторном развитии воспаления.

Роль воспаления в проатерогенной модификации липопротеинов определяется способностью свободных радикалов, продукция которых резко возрастает, оказывать модифицирующее влияние как на липидный, так и на белковый компоненты липопротеинов. Ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав как фосфолипидного слоя липопротеинов, так и в состав содержащихся в них эфиров ХС, высоко подвержены окислению даже при умеренной интенсивности свободнорадикальных процессов, развивающихся непосредственно в крови. В этих условиях возникают умеренно окисленные ЛПНП, которые обладают цитотоксическим действием, способностью активировать и повреждать эндотелий, а также повышенным сродством с протеогликанами сосудистой стенки. В результате они фиксируются в субэндотелиальном слое, где подвергаются окончательной модификации с изменением их апо-белка апо-В-100. В результате липопротеины приобретают атерогенные свойства, то есть теряют сродство к тканевым В-, Е-рецепторам и приобретают способность захватываться макрофагами через скавенджер-рецепторы SR-A1 с образованием пенистых клеток. В дальнейшем пенистые клетки подвергаются апоптозу, что сопровождается попаданием их липидного содержимого непосредственно в интиму, усилением в ней воспалительной реакции и образованием атероматозной бляшки с высокой склонностью к распаду.

Другой формой проатерогенной модификации липопротеинов крови является продукция в печени ЛПОНП, переобогащенных ТГ, и замедление их катаболизма, связанное как со снижением активности липопротеиновой липазы — основного липолитического фермента крови, так и со снижением эффективности ее действия на ЛПОНП с изменной структурой и составом. Эти изменения проявляются в упрощенной форме развитием гипертриглицеридемии, которая рассматривается как самостоятельный независимый фактор развития атеросклероза и ИБС, определяющий характер ее клинического течения и риск развития острых форм коронарной недостаточности. Эти измененные ЛПОНП и их ремнанты, накапливающиеся в крови, захватываются макрофагами через специфические рецепторы и усиливают экспрессию в них ядерного фактора NF-kB с соответствующим возрастанием продукции свободных радикалов, хемоаттрактантов, молекул адгезии, тканевого фактора и активацией как системного воспаления, так и системы свертывания крови.

Подобные изменения характерны для лиц с ожирением, метаболическим синдромом, сахарным диабетом. Причиной их развития является сочетание первичных нарушений обмена липидов с высокой активностью системного воспаления и развитием инсулинорезистентности. Подобный тип модификации липопротеинов крови наиболее характерен для пациентов с бессимптомным течением ИБС и резко повышенным риском развития ИМ. Частота его возникновения особенно высока у лиц с содержанием ТГ в крови выше 2,3 ммоль/л, отношением содержания общего ХС к ХС ЛПВП, превышающим 5,0 и концентрацией ХС ЛПВП менее 35 мг/дл и достигает 16%. При этом общее содержание ХС в крови может сохраняться в пределах нормальных значений.

Динамика атеросклеротической бляшки включает два процесса. С одной стороны, это миграция и пролиферация в сосудистой стенке гладкомышечных клеток и макрофагов, с другой — их гибель. Миграция, пролиферация и активация гладкомышечных клеток означает увеличение размеров бляшки, синтез протеогликанов и коллагена, но в сочетании со стабилизацией бляшки. Напротив, при активации макрофагов отмечается возрастание активности матриксных металлопротеиназ, экспрессия провоспалительных цитокинов и хемокинов, активация оксидативного стресса и гибель гладкомышечных клеток. Поэтому повышение активности макрофагов в бляшке сопровождается активацией локального воспаления с разрушением соединительнотканного матрикса и покрышки бляшки, возрастанием угрозы нарушения ее целостности и развития острого коронарного синдрома. Поэтому нестабильная атеросклеротическая бляшка характеризуется высоким содержанием липидов и макрофагов, низким — гладкомышечных клеток и коллагена, тогда как в стабильной преобладают гладкомышечные клетки, секретирующие коллаген и матриксные белки.

Активация локального воспаления в атеросклеротической бляшке является одной из главных причин ее дестабилизации и разрушения. Результаты тонких исследований показали, что тканевая температура в области нестабильной и разрушающейся бляшки на 1,5 градуса выше, чем в области стабильной, тогда как в стабильной — на 0,5 градуса выше, чем в нормальных сегментах артерии.

Судьба атеросклеротической бляшки в значительной мере определяется развитием в ней сети микрососудов. По мере увеличения толщины стенки ухудшается метаболическое обеспечение ее клеточных элементов, возникают признаки гипоксии. Одним из ее следствий является усиленная продукция эндотелиального сосудистого фактора роста, обусловливающего образование сети микрососудов из системы vasa vasorum. Эти тонкостенные сосуды подвергаются действию протеолитических ферментов, продуцирующихся и накапливающихся в атеросклеротической бляшке пропорционально активности воспаления, что приводит к их эрозии и развитию интрамуральных геморрагий.

Между накоплением липидов в бляшке, интенсивностью ее неоваскуляризации и склонностью к разрушению существует прямая зависимость. В более оптимальном варианте это приводит только к быстрому увеличению размеров бляшки, ее гемодинамической значимости. Однако если интрамуральная геморрагия сочетается с разрушением фиброзной покрышки бляшки, то возникает пристеночный тромб, который на фоне выраженного стенозирования может приводить к полной обструкции просвета сосуда и развитию острого коронарного синдрома.

Сейчас вопрос о роли системного воспаления в прогрессировании атеросклеротического поражения и дестабилизации этого процесса находится в центре внимания. В соответствии с клиническими наблюдениями, системный воспалительный процесс существенно ускоряет развитие атеросклероза, что особенно характерно для хронических вялотекущих инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами типа Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, а также вируса герпеса. Отмечено, что факторами, существенно влияющими на динамику поражения при атеросклерозе, являются парадонтоз, частые ангины. Появление в крови эндотоксина, которое раньше рассматривалось как признак сепсиса, сейчас диагностируют при умеренно выраженном обострении хронических инфекционных процессов. Показано также, что риск развития острого ИМ у пациентов с ИБС значительно возрастает в период эпидемии гриппа, после проведения оперативных вмешательств, а у больных с пересаженным сердцем отмечается резко ускоренное атеросклеротическое поражение венечных сосудов.

У пациентов с развивающимся острым коронарным синдромом резко (более чем в 3,5 раза) увеличено содержание в крови СРБ по сравнению с больными, у которых диагностирована хроническая форма течения ИБС, на 33% увеличено содержание ТГ в крови, что может быть как следствием острого воспаления, так и его причиной, в 3–5 раз увеличено содержание в крови модифицированных ЛПНП и ЛПОНП. Активирующееся системное воспаление имеет выраженный аутоиммунный компонент, и в роли аутоантигенов выступают такие модифицированные липопротеины. Об этом свидетельствует увеличение более чем в 2,5 раза количества циркулирующих иммунных комплексов, а также содержания в них ХС и ТГ в 2–3 раза, что является следствием включения в состав иммунных комплексов модифицированных ЛПНП и ЛПОНП.

Вопрос о том, каким образом системное воспаление участвует в развитии острого коронарного синдрома, остается пока в сфере гипотез. Скорее всего, этот эффект определяется преимущественно активацией локального воспаления, текущего в атеросклеротической бляшке, под влиянием медиаторов воспаления, циркулирующих в крови. Однако он может быть связан и с прямым действием факторов системного воспаления, прежде всего — фиксацией иммунных комплексов на эндотелии, покрывающем бляшку, с активацией системы комплемента, появлением комплекса мембранной атаки и разрушением эндотелиоцитов.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что воспаление является одним из ведущих факторов атерогенеза и патогенеза ИБС, и очень важно учитывать его при оценке как текущего состояния атеросклероза, так и его прогноза, а также корригирующего воздействия на воспаление — важнейший компонент патогенетически обоснованного лечения больных ИБС как в хронической фазе, так и в период обострения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. (1995 ) Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. Питер, Санкт-Петербург, 298 с.
2. Ali K., Middleton M., Pure E., Rader D.J. (2005) Apolipoprotein E suppresses the type I inflammatory response in vivo. Circ. Res, 97: 922-930.
3. Frostegard J. (2005) Atherosclerosis in patients with autoimmune disorders. Arterioscler.Tromb.Vasc. Biol., 25: 1776-1785.
4. Gupta H., White C.R., Handattu S. et al. (2005) Apolipoprotein E mimetic peptide dramatically lowers plasma cholesterol and restores endothelial function in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulation, 111: 3112-3118.
5. Jankowska E.A., Haehlong S., Czamy A. et al. (2005) Activation of NF-kB system in peripheral blood leukocytes from patients with chronic heart failure. Europ.J.Heart Failure, 7: 984-990.
6. Kazemi M.R., McDonald C.M., Shigenaga J.K. et al. (2005) Adipocyte fatty acid-binding protein expression and lipid accumulation are increased during activation of murine macrophages by toll-like receptor agonists. Arterioscler. Tromb.Vascular Biol., 25: 1220-1229.
7. Koga H., Sugiyama S., Kugiyama K. et al. (2006) Elevated levels of remnant lipoproteins are associated with plasma microparticles in patients with type-2 diabetes mellitus without obstructive coronary artery disease. Europ.Heart J., 27: 817-823.
8. Lau G.T., Ridley L.J., Bannon P.G. et al. (2006) Hypertriglyceridaemia is associated with early non-patency of coronary bypass grafts. Heart, 92: 536-538.
9. Lewis G.F., Rader D.J. (2005) New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. Circ.Res., 96: 1221-1229.
10. Miller Y.I., Viriyakosol S., Worrall D.S.et al. (2005) Toll-like receptor 4-dependent and -independent cytokine secretion induced by minimally oxidized low-density lipoprotein in macrophages. Arterioscler.Tromb.Vascular Biol., 25: 1213-1221.
11. Shimada K., Park J.K., Daida H. T (2006) Helper 1/T helper 2 balance and HMG-CoA reductase inhibitors in acute coronary syndrome: statins as immunomodulatory agents? Europ.Heart L., 27 (24): 2916-2918.
12. Sirtory C.R. (2006) HDL and the progression of atherosclerosis: new insights// Europ.Heart J., 8 (suppl.F): F4-F9.
13. Szotowski B., Antoniak S., Poller W. et al. (2005) Procoagulant soluble tissue tactor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines. Circ.Res., 96:1233-1240.
14. Van Vark L.C., Kardys I., Bleumink G.S. et al. (2006) Lipoprotein-associated phospholipase A2 activity and risk of heart failure: the Rotterdam Study. Europ. Heart J., 27 (19): 2346-2352.
15. Velican С., Velican D. (2000) Natural history of coronary atherosclerosis. CRC Press./ Inc. Roca raton, Florida, 426 p.