Верицигуат (Vericiguatum)

механизм действия. Верицигуат является стимулятором растворимой гуанилатциклазы (РГЦ) — элементарного фермента сердечно-легочной системы, катализирующего превращение ГТФ в цГМФ в гладких мышцах сосудов после стимуляции и, следовательно, вызывающего расслабление. Кроме того, РГЦ является мишенью оксида азота (NO) и играет ключевую фармакологическую роль в терапии стенокардии нитратами или молсидомином.
В целом внутриклеточный цГМФ играет важную роль в регуляции процессов, влияющих на сосудистый тонус, пролиферацию, фиброз и воспаление.
Патофизиология сердечной недостаточности связана с нарушением синтеза NO и снижением активности РГЦ. Верицигуат стимулирует активность РГЦ непосредственно и независимо от NO, а также действует синергично с NO, способствуя развитию NO-РГЦ-цГМФ-пути. В результате повышается концентрация внутриклеточного цГМФ, что может способствовать улучшению функции как миокарда, так и сосудов.
Фармакокинетика
Абсорбция. Абсолютная биодоступность верицигуата составляет около 93% при приеме с пищей. Прием пищи с высоким содержанием жиров и калорий увеличивает t_max примерно с 1 ч (натощак) до 4 ч (после еды), увеличивает экспозицию верицигуата на 19% (AUC) и 9% (C_max), соответственно, для таблетки 5 мг и на 44% (AUC) и 41% (C_max), соответственно, для таблетки 10 мг по сравнению с приемом натощак.
Распределение. Верицигуат примерно на 98% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Объем распределения в стабильном состоянии составляет около 44 л. Верицигуат накапливается в плазме крови до уровней 155-171% и достигает фармакокинетического устойчивого состояния примерно через 6 дней.
Метаболизм. Основным путем метаболизма верицигуата является N-глюкуронидирование (преимущественно под действием UGT1A9 и UGT1A1) до N-глюкуронида, который фармакологически неактивен. Таким образом, на долю N-глюкуронида приходится около 72% общей AUC, а на долю неизмененного верицигуата — около 28% общей AUC. CYP-опосредованный метаболизм играет незначительную роль (<5%).
Элиминация. Верицигуат обладает низким клиренсом (1,6 л/ч у здоровых добровольцев). Т_½ верицигуата составляет около 20 ч у здоровых людей и 30 ч у пациентов с сердечной недостаточностью. Примерно 53% принятой внутрь дозы выводится почками (в основном в виде N-глюкуронида) и 45% — с калом (в основном в виде верицигуата).

верицигуат показан для лечения пациентов с симптоматической хронической сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса, состояние которых стабилизировано после недавнего эпизода декомпенсации, требовавшей в/в терапии.

Рекомендуемая начальная доза: 1 раз в сутки 2,5 мг верицигуата.
Поддерживающая доза: 1 раз в сутки 10 мг верицигуата (после удвоения начальной дозы примерно каждые 2 недели).

повышенная чувствительности к действующему веществу. Одновременном применении других стимуляторов растворимой гуанилатциклазы, таких как риоцигуат.

большинство побочных эффектов при терапии верицигуатом объясняется фармакологическим механизмом действия и обусловлено расслаблением гладкомышечных клеток сосудов или ЖКТ.
К наиболее распространенным побочным эффектам относятся:
– гипотония (наиболее часто, примерно в 16,4% случаев);
– головная боль;
– головокружение;
– диспепсия;
– тошнота и рвота;
– гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ);
– анемия.

симптоматическая гипотензия. Верицигуат может вызывать симптоматическую гипотензию в силу своего фармакологического механизма действия.
Возможность развития симптоматической гипотензии следует учитывать у пациентов с гиповолемией, тяжелой обструкцией путей оттока левого желудочка, гипотензией в покое, вегетативной дисфункцией, гипотензией в анамнезе или при одновременном лечении антигипертензивными препаратами, ингибиторами ФДЭ-5 или нитратами.
Если у пациентов возникают проблемы с переносимостью (симптоматическая гипотензия — ниже 90 мм рт.ст.), рекомендуется временно снизить дозу или прекратить прием верицигуата.
Почечная и печеночная недостаточность. Пациентам, находящихся на диализе, и пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, лечение верицигуатом не рекомендуется.
Беременность. На сегодняшний день нет опыта применения верицигуата у беременных. Однако исследования на животных показали репродуктивную токсичность с сопутствующей токсичностью для плода. Поэтому в качестве меры предосторожности верицигуат не следует применять в период беременности и у женщин, не использующих контрацепцию.
Кормление грудью. Данные исследований на животных, свидетельствуют о том, что верицигуат может проникать в грудное молоко. По этой причине нельзя исключить риск для младенца, поэтому необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или лечения верицигуатом. Верицигуат может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за такого побочного эффекта, как головокружение.

всегда следует учитывать возможность фармакодинамического взаимодействия с препаратами, которые потенцируют антигипертензивный эффект. Кроме того, следует соблюдать осторожность при применении препаратов, влияющих на ферменты, метаболизирующие верицигуат (UGT1A9 и UGT1A1): ингибиторы UGT1A9/1A1, которые могут приводить к усилению воздействия верицигуата.

симптомы: артериальная гипотензия. Лечение: симптоматическое.
Выведение верицигуата с помощью гемодиализа маловероятно ввиду высокой степени связвания его с белками плазмы крови.