ТАЛАЗОПАРИБ (TALAZOPARIBUM)2 препарата

фармакодинамика. Механизм действия. Талазопариб является ингибитором фермента поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP) млекопитающих, включая PARP1 и PARP2, которые играют роль в репарации ДНК. Исследования in vitro на линиях раковых клеток с дефектами генов репарации ДНК, включая BRCA1 и BRCA2, показали, что цитотоксичность, вызванная талазопарибом, может включать ингибирование ферментативной активности PARP и повышенное образование комплексов PARP-ДНК, что приводит к повреждению ДНК, снижению пролиферации клеток и апоптозу. Противоопухолевая активность талазопариба наблюдалась в моделях ксенотрансплантата рака молочной железы, полученных от пациентов с мутациями в генах BRCA1 или BRCA2, или BRCA1 и BRCA2 дикого типа.
Электрофизиология сердца. В дозе 1 мг (рекомендуемая доза для лечения рака молочной железы) талазопариб не вызывал значительного удлинения интервала Q–Tc (>20 мс).
Фармакокинетика. После приема талазопариба в дозе 1 мг (рекомендуемая доза для лечения рака молочной железы) per os один раз в сутки в качестве монотерапии среднее значение AUC и C_max талазопариба в плазме крови в равновесном состоянии составляли 208 (37%) нг·ч/мл и 16,4 (32%) нг/мл соответственно. Среднее (CV%) значение концентрации перед введением следующей дозы в равновесном состоянии составило 3,53 (61%) нг/мл.
После приема талазопариба в дозе 0,5 мг (рекомендуемая доза для лечения рака предстательной железы) per os один раз в сутки в комбинации с энзалутамидом среднее (CV%) значение концентрации перед введением следующей дозы в равновесном состоянии составило 3,29–3,68 нг/мл (45–48%).
Фармакокинетика талазопариба является линейной в дозах 0,025–2 мг. Медиана коэффициента накопления талазопариба после перорального применения 1 мг один раз в сутки составляет 2,3–5,2. Концентрации талазопариба в плазме крови достигают равновесного состояния в течение 2–3 нед при монотерапии и в течение 9 нед при сочетанном применении с энзалутамидом.
Абсорбция. Среднее время достижения C_max составляет 1–2 ч после приема.
После однократного приема талазопариба в дозе 0,5 мг с пищей с высоким содержанием жиров и калорий (примерно 800–1000 калорий, при этом 150, 250 и 500–600 калорий приходится на белки, углеводы и жиры соответственно) средняя C_max снижалась на 46%, медиана времени достижения C_max увеличивалась с 1 до 4 ч, а значение AUC не изменялось.
Распределение. Средний кажущийся объем распределения талазопариба составляет 420 л. Связывание талазопариба с белками in vitro составляет 74% и не зависит от концентрации талазопариба.
Средний конечный Т_½ из плазмы крови (± стандартное отклонение) составляет 90 (±58) ч, а средний кажущийся пероральный клиренс (вариабельность между субъектами) составляет 6,45 л/ч (31%).
Метаболизм. Талазопариб подвергается минимальному метаболизму в печени. Выявленные метаболические пути включают моноокисление, дегидрирование, конъюгацию монодесфторталазопариба с цистеином и конъюгацию с глюкуронидом.
Выведение. Экскреция талазопариба осуществляется преимущественно почками — приблизительно 68,7% (в неизменном виде 54,6%) от общей введенной дозы. С калом выводится 19,7% (в неизменном виде 13,6%) талазопариба.
Исследования in vitro
Транспортеры: талазопариб является субстратом транспортеров P-gp и BCRP, но не субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 или MATE2-K.
Талазопариб не является ингибитором P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MATE1 или MATE2-К.
Ферменты CYP: талазопариб не является ингибитором CYP 1A2, CYP 2B6, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 или CYP 3A4/5.
Талазопариб не является индуктором CYP 1A2, CYP 2B6 или CYP 3A4.
UGT: талазопариб не является ингибитором изоформ UGT (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 и 2B15).

в качестве монотерапии у взрослых пациентов с HER2-отрицательным раком молочной железы (местнораспространенным или метастатическим) с патогенными или вероятно патогенными герминальными мутациями в генах BRCA (gBRCAm).
FDA одобрено применение талазопариба в комбинации с энзалутамидом для терапии взрослых пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы и мутацией в генах HRR (ATM, ATR, BRCA1, BRCA2, CDK12, CHEK2, FANCA, MLH1, MRE11A, NBN, PALB2, RAD51C).

per os один раз в сутки, независимо от приема пищи. Капсулы необходимо проглатывать целиком, не открывать и не растворять в воде или другой жидкости. В случае пропуска приема препарата следует принять следующую назначенную дозу в обычное время.
Дозировка
Рекомендованная доза для пациентов с gBRCAm HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы составляет 1 мг per os один раз в сутки (до развития прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности).
Рекомендованная доза для пациентов с метастатическим резистентным к кастрации раком предстательной железы и мутацией в генах HRR составляет 0,5 мг per os один раз в сутки в сочетании с энзалутамидом (до развития прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности). Пациенты, получающие талазопариб и энзалутамид, также должны одновременно получать аналог гонадотропин-рилизинг-гормона или должны быть подвергнуты двусторонней орхиэктомии.
Особые группы пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью
gBRCAm HER2-отрицательный местнораспространенный или метастатический рак молочной железы. Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 30–59 мл/мин) — 0,75 мг талазопариба per os один раз в сутки, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15–29 мл/мин) — 0,5 мг талазопариба per os один раз в сутки.
Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы с мутацией в генах HRR. Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 30–59 мл/мин) — 0,35 мг талазопариба per os один раз в сутки в сочетании с энзалутамидом, пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (КК 15–29 мл/мин) — 0,25 мг талазопариба per os один раз в сутки в комбинации с энзалутамидом.
Модификация дозы ингибиторов Р-гликопротеина
У пациентов с gBRCAm HER2-отрицательным местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы следует избегать одновременного применения талазопариба с такими ингибиторами P-гликопротеина (P-gp), как итраконазол, амиодарон, карведилол, кларитромицин, итраконазол и верапамил. В случае невозможности избежать одновременного применения необходимо снизить дозу талазопариба до 0,75 мг per os один раз в сутки. После отмены ингибитора P-gp дозу талазопариба следует повысить (по прошествии 3–5 Т_½ ингибитора P-gp) до применявшейся ранее.
В случае применения талазопариба с другими ингибиторами P-gp необходимо следить за усилением побочных реакций и изменять дозу в соответствии с рекомендациями.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Нет необходимости в изменении дозы.
Пациенты в возрасте старше 65 лет. В клинических исследованиях не выявлено различий в безопасности или эффективности у пациентов данной группы в сравнении с более молодыми пациентами.
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность применения талазопариба у детей не установлены.

известная гиперчувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.
Период кормления грудью.

наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями, включая отклонения лабораторных показателей, были снижение уровня гемоглобина, кальция, уменьшение количества нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов, повышение уровня глюкозы, активности АсАТ, АлАТ, ЩФ, утомляемость, головная боль, алопеция, тошнота, рвота, диарея и снижение аппетита.

необходимо провести тестирование на беременность у женщин с репродуктивным потенциалом до начала применения талазопариба.
Контрацепция. Женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения талазопарибом и в течение 7 мес после приема последней дозы препарата.
Основываясь на исследованиях генотоксичности и репродукции на животных, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста или беременными партнершами необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения талазопарибом и в течение 4 мес после приема последней дозы.
Фертильность. Согласно исследованиям на животных, талазопариб может нарушать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом.
Беременность. Основываясь на результатах исследований на животных и механизме действия, талазопариб может нанести вред эмбриону и плоду при применении в период беременности. Нет доступных данных о применении талазопариба беременными пациентками для информирования о риске, связанном с приемом препарата. В исследовании репродукции на животных введение талазопариба беременным крысам в период органогенеза вызывало пороки развития плода и структурные изменения скелета, а также гибель эмбриона и плода.
Кормление грудью. Нет данных о содержании талазопариба в материнском молоке, влиянии препарата на выработку молока или влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Ввиду возможности вызванных талазопарибом серьезных побочных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом и в течение 1 мес после приема последней дозы.

влияние ингибиторов P-gp
gBRCAm HER2-отрицательный местнораспространенный или метастатический рак молочной железы
Следует избегать одновременного применения талазопариба со следующими ингибиторами P-gp: итраконазолом, амиодароном, карведилолом, кларитромицином, итраконазолом и верапамилом. Совместное введение талазопариба с этими ингибиторами P-gp увеличивает концентрацию талазопариба, что может повысить риск побочных реакций. В случае невозможности избежать одновременного применения следует снизить дозу талазопариба. При отмене ингибитора P-gp дозу талазопариба следует повысить.
При одновременном применении талазопариба с другими ингибиторами P-gp необходимо следить за усилением побочных реакций и модифицировать дозу в соответствии с рекомендациями.
Метастатический резистентный к кастрации рак предстательной железы с мутацией в генах HRR
Влияние сочетанного применения ингибиторов P-gp на экспозицию талазопариба, в случае приема талазопариба в комбинации с энзалутамидом, не изучалось.
При одновременном применении талазопариба с ингибиторами P-gp необходимо следить за усилением побочных реакций и модифицировать дозу в соответствии с рекомендациями.
Влияние индукторов P-gp
Одновременное введение индуктора P-gp (рифампина) с однократной дозой 1 мг талазопариба повышает C_max последнего не оказывая влияния на его AUC.
Влияние ингибиторов BCRP
При одновременном применении талазопариба с ингибитором BCRP необходимо наблюдать за усилением побочных реакций и модифицировать дозу в соответствии с рекомендациями.
Совместное введение талазопариба с ингибиторами BCRP может увеличить экспозицию талазопариба, что может повысить риск развития побочных реакций.
Средства, снижающие кислотность
Одновременное применение средств, снижающих кислотность, включая ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н₂-рецепторов гистамина или другие средства, снижающие кислотность, не влияет на всасывание талазопариба.
Энзалутамид
Одновременный прием энзалутамида с талазопарибом увеличивал экспозицию талазопариба примерно вдвое.

симптомы передозировки не установлены.
В случае передозировки необходимо прекратить применение препарата, рассмотреть возможность очищения ЖКТ, проводить общие поддерживающие мероприятия и симптоматическую терапию. Специфического лечения в случае передозировки талазопариба не существует.