СОРАФЕНИБ (SORAFENIBUM) Действующее вещество
сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, снижающим пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2 , VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака и ряда других человеческих опухолевых ксенотрансплантатов у мышей с удаленным тимусом.
После перорального приема сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%.
T½ сорафениба составляет около 25–48 ч. Многократное применение сорафениба в течение 7 сут по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5–7 раз.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигаются в пределах 7 сут его применения, при этом отношение Cmax к самой низкой концентрации составляет <2.
После перорального приема Cmax сорафениба в плазме крови достигается через 3 ч. При применении сорафениба с пищей, содержащей умеренное количество жиров, биодоступность близка к таковой при приеме натощак. Применение cорафениба вместе с пищей, содержащей большое количество жиров, снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак.
Средняя Cmax и AUC увеличиваются менее пропорционально при дозах >400 мг, применяемые перорально 2 раза в сутки.
Связывание с белками плазмы крови in vitro составляет 99,5%.
Сорафениб преимущественно подлежит окислительному метаболизму в печени с участием CYP 3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9.
Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ за счет глюкуронидазной бактериальной активности, что в дальнейшем способствует реабсорбции образованного неконъюгированного препарата. Одновременное назначение с сорафенибом неомицина снижает активность этого процесса, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба на 54%.
После перорального применения р-ра сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с калом, а 19% — с мочой в виде глюкуронированных метаболитов. Немодифицированный сорафениб, составлявший 51% дозы, выявлен в кале, а не в моче.
Нет необходимости в коррекции дозы сорафениба в зависимости от возраста или пола.
Данных о фармакокинетике препарата у больных детей нет.
У больных гепатоцеллюлярной карциномой с легким (класс А по классификации Чайлда — Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлда — Пью) нарушением функции печени показатели экспозиции находились в тех же пределах, что и у больных с нормальной функцией печени. Фармакокинетика сорафениба у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда — Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлда — Пью) нарушением функции печени без гепатоцеллюлярной карциномы была схожа с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Фармакокинетику сорафениба у больных с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлда — Пью) не изучали.
Не отмечали устойчивого воздействия экспозиции сорафениба на функцию почек. При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, не требующих диализа, в коррекции дозы сорафениба нет необходимости.
распространенный почечно-клеточный рак. Сорафениб назначается для лечения пациентов с прогрессирующей формой почечно-клеточного рака, для которых предшествующая терапия интерфероном альфа или интерлейкином-2 оказалась неэффективной.
Гепатоцеллюлярная карцинома. Сорафениб является препаратом выбора для лечения гепатоцеллюлярной карциномы.
лечение сорафенибом необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с применением противоопухолевых препаратов.
Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 400 мг 2 раза в сутки. Препарат принимать в промежутках между приемами пищи или вместе с нежирной пищей.
Курс лечения должен продолжаться так долго, как это допустимо клинически. Лечение следует прекратить в случае развития тяжелых токсических реакций.
Развитие возможных нежелательных побочных реакций может потребовать временного прекращения и/или снижения дозы сорафениба. В случае необходимости дозу сорафениба можно снизить до 400 мг 1 раз в сутки.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция дозы препарата не требуется.
Также не следует корректировать дозу в зависимости от пола и массы тела пациента.
Больные с печеночной недостаточностью. У больных с нарушением функции печени классов А и B по классификации Чайлда — Пью коррекция дозы сорафениба не требуется. Применение сорафениба у больных с нарушением функции печени класса C по классификации Чайлда — Пью не изучали.
Больные с почечной недостаточностью. При легких, средних или тяжелых нарушениях функции почек, не требующих диализа, коррекция дозы сорафениба не требуется. Данных о применении сорафениба у больных, находящихся на диализе, нет.
Рекомендуется проводить мониторинг водно-электролитного баланса у пациентов, относящихся к группе риска развития почечной дисфункции.
гиперчувствительность к сорафенибу. Противопоказан при одновременном назначении с карбоплатином и паклитакселом больным с плоскоклеточным раком легкого.
указанные ниже нежелательные явления распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), частота неизвестна (не может быть рассчитана по имеющимся данным). Побочные реакции по органам и системам указанные в порядке убывания их степени тяжести.
Инфекции и инвазии: нечасто – фолликулит, инфекционные осложнения.
Со стороны системы крови: очень часто – лимфопения; часто – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна – ангионевротический отек, анафилактическая реакция.
Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипо-, гипертиреоидизм.
Со стороны метаболизма и питания: очень часто – гипофосфатемия; часто – анорексия, гипокальциемия; нечасто – гипонатриемия, дегидратация.
Со стороны психики: часто – депрессия.
Со стороны нервной системы: часто – периферическая сенсорная нейропатия; нечасто – обратимая задняя лейкоэнцефалопатия*.
Со стороны органа слуха: часто – звон в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – кровоизлияния (включая гастроинтестинальные кровотечения*, кровотечения из дыхательного тракта* и церебральные кровоизлияния*), АГ; часто – застойная сердечная недостаточность*, ишемия и/или инфаркт миокарда*; нечасто – гипертонический криз; редко – удлинение интервала Q–T.
Со стороны дыхательной системы: часто – охриплость; нечасто – ринорея, пневмония, пневмонит после облучения, респираторный дистресс, интерстициальная пневмония.
Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – запор, стоматит (включая сухость во рту и глоссодинию), диспепсия, дисфагия; нечасто – ГЭРБ, панкреатит, гастрит, перфорации ЖКТ.
Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – повышение уровня билирубина и желтуха, холецистит, холангит; частота неизвестна – медикаментозный гепатит**.
Со стороны кожи и придатков: очень часто – сыпь, алопеция, ладонно-подошвенный синдром**, эритема, зуд; часто – сухость кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи; нечасто – экзема, мультиформная эритема, кератоакантомы/плоскоклеточный рак кожи; частота неизвестна – лучевой дерматит, синдром Стивенса — Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.
Со стороны костно-мышечной системы: часто – артралгия, миалгия; частота неизвестна – рабдомиолиз.
Со стороны почек и мочеполовой системы: часто – почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
Общие нарушения: очень часто – утомляемость, боль в ротовой, брюшной полости, костях, области опухоли и головная боль; часто – астения, лихорадка, гриппоподобные заболевания.
Лабораторные показатели: очень часто – повышение уровня липазы и амилазы; часто – уменьшение массы тела, транзиторное повышение уровня трансаминаз; нечасто – транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонения от нормы МНО, уровня протромбина.
*Побочные реакции, которые могут представлять угрозу для жизни или привести к летальному исходу. Такие явления или нечастые, или редкие.
**Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии по MedDRA.
кожные реакции. Наиболее частыми побочными реакциями при применении сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенный синдром) и сыпь. Для лечения кожных токсических реакций можно применять местную симптоматическую терапию. В случае необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или персистирующих случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
АГ. У больных, получавших лечение сорафенибом, зарегистрировано повышение частоты АГ, которая обычно была легкой или умеренной тяжести, отмечалась в начале курса лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами.
Кровотечения. Сорафениб может привести к повышению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Варфарин. При сочетанном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов сообщалось о редких эпизодах кровоточивости или повышении международного нормализованного отношения (МНО).
Осложнения при заживлении ран. При проведении хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности.
Ишемия и/или инфаркт миокарда. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или окончательно прекратить терапию сорафенибом.
Удлинение интервала Q–T. Сорафениб может вызывать удлинение интервала Q–T/Q–Tc , что может быть причиной повышенного риска желудочковых аритмий.
Перфорации ЖКТ. При появлении перфораций терапию сорафенибом следует прекратить.
Печеночная недостаточность. Применение сорафениба у больных с печеночной недостаточностью класса C (тяжелой степени) по классификации Чайлда — Пью не изучали. Поскольку сорафениб выводится из организма главным образом через печень, у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени экспозиция сорафениба может увеличиваться.
Не проводили надлежащих и хорошо контролируемых исследований с участием женщин, получавших сорафениб. Результаты исследований на животных свидетельствуют о репродуктивной токсичности, в том числе развитие врожденных пороков. Как было продемонстрировано в исследованиях на крысах, сорафениб и его метаболиты проходят через плацентарный барьер, и, как предполагается, сорафениб подавляет ангиогенез у плода.
Следует принимать меры для предотвращения беременности во время терапии сорафенибом. Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода, который включает тяжелые врожденные пороки (тератогенность), угнетение развития и гибель плода (эмбриотоксичность).
Сорафениб не рекомендуется применять в период беременности. Вопрос о назначении сорафениба беременным может рассматриваться только при условии, когда потенциальная польза от лечения превышает риск для плода.
При терапии сорафенибом и как минимум в течение 2 нед после ее завершения необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Неизвестно, экскретируется ли сорафениб в грудное молоко. В ходе исследований на животных сорафениб и/или его метаболиты экскретировались в молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, а влияние сорафениба на новорожденных не изучали, женщинам необходимо прекратить кормление грудью в течение терапии сорафенибом.
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлены.
Не проводили исследования влияния сорафениба на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. О случаях воздействия сорафениба на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами не сообщалось.
путь UGT1A1. Рекомендуется с осторожностью назначать сорафениб с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например с иринотеканом).
Доцетаксел. Сочетанное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2 1 раз в сутки в течение 21 дня) с сорафенибом (200 или 400 мг 2 раза в сутки в течение 19 дней с 21-дневного курса лечения, начало приема — 2-й день курса), который применялся с 3-дневным перерывом в применении во время приема доцетаксела, обусловило повышение AUC доцетаксела на 36–80% и Сmax на 16–32%. Рекомендуется с осторожностью назначать сорафениб вместе с доцетакселом.
Индукторы CYP 3A4. Непрерывное одновременное применение сорафениба и рифампицина обусловило снижение AUC сорафениба в среднем на 37%. Другие препараты, индуцирующие активность CYP 3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и таким образом снижать его концентрацию в плазме крови.
Ингибиторы CYP 3A4. Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP 3A4 маловероятны.
Субстраты CYP 2C9. Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени/МНО по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО у всех больных, получающих комбинированную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450. Сопутствующее назначение мидазолама, декстрометорфана или омепразола, которые являются субстратами CYP 3A4, CYP 2D6, CYP 2C19, в течение 4 нед лечения сорафенибом не повлияло на экспозицию этих препаратов. Итак, сорафениб не ингибируется и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими антинеопластическими средствами. Сорафениб не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, циклофосфамида.
Паклитаксел/карбоплатин. Нет необходимости в коррекции доз паклитаксела, карбоплатина и сорафениба при их одновременном назначении при 3-дневном перерыве в применении сорафениба.
Капецитабин. Одновременное назначение капецитабина (750–1050 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й день каждые 21 день) и сорафениба (200 мг или 400 мг 2 раза в сутки, длительный непрерывный прием) не приводил к значительным изменениям в экспозиции сорафениба, но отмечено 15–50% увеличение экспозиции капецитабина и 0–52% увеличения экспозиции 5-FU. Клиническое значение такого незначительного/умеренного увеличения экспозиции капецитабина и 5-FU при их одновременном назначении с сорафенибом сейчас неизвестно.
Доксорубицин/иринотекан. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечали увеличение AUC SN-38 на 67120% и увеличение AUC иринотекана на 26–42%. Клиническое значение данных наблюдений окончательно не выяснено.
Неомицин. Одновременное назначение неомицина может влиять на метаболизм сорафениба в кишечнике и печени, что может быть причиной снижения биодоступности сорафениба.
Ингибиторы протонной помпы. Омепразол. Одновременное назначение омепразола не влияет на фармакокинетику сорафениба. Нет необходимости в коррекции дозы сорафениба.
лечение симптоматическое. Специфической терапии при передозировке сорафениба нет. Высшая доза сорафениба, исследуемая клинически, составляет 800 мг 2 раза в сутки. К побочным реакциям, которые отмечали при этой дозе, относились в основном диарея и кожные реакции. В случае подозрения на передозировку применение сорафениба следует приостановить и назначить симптоматическую терапию.