Ремдесивир (Remdesivirum) Действующее вещество
фармакодинамика. Механизм действия. Ремдесивир — это пролекарственная форма аденозинового нуклеотида, метаболизм которого происходит внутриклеточно с образованием фармакологически активного метаболита — нуклеозидтрифосфата.
Ремдесивира трифосфат действует как аналог АТФ, с которым он конкурирует за встраивание в растущую с помощью SARS-CoV-2-зависимой РНК-полимеразы вирусную РНК, вызывая постепенное прекращение ее роста во время репликации.
Ремдесивир трифосфат является слабым ингибитором ДНК-полимеразы и РНК-полимеразы млекопитающих, а также он обладает низкой токсичностью по отношению к митохондриям.
Фармакокинетика. После однократного в/в введения ремдесивира в дозах от 3 до 225 мг в течение 2 ч для него характерно наличие линейного фармакокинетического профиля.
После однократного в/в введения в течение 2 ч ремдесивира в дозах 75 и 150 мг как лиофилизат, так и растворимая форма этого лекарственного средства демонстрируют аналогичные показатели фармакокинетики. (AUC0-∞, AUC0-last и Cmax).
При в/в введении в течение 30 мин 75 мг лиофилизированной формы ремдесивира она обеспечивает воздействие фармакологически активного метаболита трифосфата — GS-443902 на мононуклеарные клетки периферической крови, аналогичное таковому при в/в введении 150 мг лиофилизированной формы в течение 120 мин.
После однократного в/в введения 150 мг ремдесивира, меченного радиоактивным изотопом 14C, 74% введенной дозы выделяется с мочой, 18% — с калом.
Большую часть выделяемой с мочой дозы составляет метаболит GS-441524 (49%), тогда как только 10% — неизмененный ремдесивир.
лечение коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых пациентов с пневмонией, которым требуется дополнительная оксигенотерапия.
ремдесивир вводят исключительно в лечебных учреждениях, в которых за состоянием пациентов осуществляется тщательное наблюдение.
Взрослые
Сутки 1: нагрузочная доза ремдесивира — 200 мг 1 раз в сутки с помощью в/в инфузии.
Сутки 2 и последуюшие: 100 мг 1 раз в сутки с помощью в/в инфузии.
Общая продолжительность терапии — от 5 до 10 сут.
Лица пожилого возраста. Коррекции дозы ремдесивира у лиц пожилого возраста (≥65 лет) не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с почечной недостаточностью. Пациентам со СКФ ≥30 мл/мин коррекции дозы ремдесивира не требуется. Ремдесивир не вводят пациентам со СКФ <30 мл/мин.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика ремдесивира не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Неизвестно, требуется ли коррекция дозы пациентам с печеночной недостаточностью, поэтому им вводят ремдесивир только в тех случаях, когда ожидаемая польза применения ремдесивира превышает потенциальный риск.
Перед началом терапии ремдесивиром и ежедневно во время лечения ремдесивиром у всех пациентов проводят исследование лабораторных показателей функции печени.
Способ введения. Ремдесивир вводят с помощью в/в инфузии после восстановления и последующего разведения.
Ремдесивир нельзя вводить путем в/в инъекции.
Подготовку инфузионного р-ра проводят в асептических условиях непосредственно перед процедурой введения. Перед введением визуально проверяют р-р на наличие твердых частиц или изменения цвета, в случае их наличия р-р утилизируют и готовят новый.
Ремдесивир растворяют в 19 мл стерильной воды для инъекций и разводят в 0,9% р-ре натрия хлорида для инъекций в течение 30-120 мин перед введением путем в/в инфузии.
Дети. Ремдесивир у детей не применяют.
гиперчувствительность к ремдесивиру.
по частоте нежелательные явления ремдесивира классифицирутся следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Со стороны иммунной системы: редко — реакции гиперчувствительности; частота неизвестна — анафилактические реакции.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частота неизвестна — синусовая брадикардия.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — тошнота.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение уровня трансаминаз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь.
Лабораторные данные: очень часто — увеличение протромбинового времени.
Общие нарушения и реакции в месте введения: редко — инфузионная реакция.
реакции, связанные с инфузионным введением ремдесивира. Во время инфузионного введения ремдесивира наблюдались и/или являлись временными нежелательные реакции, связанные с его введением: гипотензия, гипертензия, тахикардия, брадикардия, гипоксия, лихорадка, одышка, хрипы, ангионевротический отек, сыпь, тошнота, рвота, сильное потоотделение и дрожь. Считается, что более медленная скорость инфузии (введение средства в течение до 120 мин) позволяет избежать развития указанных признаков и симптомов.
В случае появления признаков и симптомов клинически значимой нежелательной реакции, связанной с инфузионным введением ремдесивира, немедленно прекращают его введение и начинают соответствующую терапию.
Увеличение риска повышения уровня трансаминаз. В клинических исследованиях при введении ремдесивира здоровым добровольцам и пациентам с COVID-19 у них наблюдалось повышение уровня трансаминаз. У большинства здоровых добровольцев, которым вводили ремдесивир в дозе до 150 мг/сут в течение 14 дней, наблюдалось повышение уровня АЛТ, в том числе повышение более чем в 10 раз относительно исходных значений у 1 субъекта без клинических признаков гепатита. Также сообщалось о повышении уровня трансаминаз у пациентов с COVID-19, которым вводили ремдесивир, в том числе у 1 пациента с повышением уровня АЛТ, превышающим почти в 20 раз верхнюю границу нормы (ВГН). Поскольку о повышении уровня трансаминаз у некоторых пациентов сообщается как о симптоме COVID-19, влияние ремдесивира на повышение уровня трансаминаз в этой популяции пациентов вызывает сомнения.
Всем пациентам перед началом лечения ремдесивиром и во время его проведения ежедневно следует выполнять лабораторное исследование функции печени. Ремдесивир не следует назначать пациентам, у которых уровень АЛТ в начале исследования составляет ≥5 ВГН.
Введение ремдесивира прекращают у пациентов, у которых:
• во время лечения ремдесивиром уровень АЛТ в ≥5 раз превышает ВГН. Прием ремдесвира восстанавливают если уровень АЛТ <5 ВГН;
• повышение уровня АЛТ сопровождается признаками или симптомами воспаления печени или повышением уровня конъюгированного билирубина, ЩФ или МНО.
Нарушение функции почек. В исследованиях на животных наблюдалась почечная токсичность ремдесивира. Механизм развития почечной токсичности является до конца неизученным. Исключить значимость этих исследований для человека нельзя. Всем пациентам перед назначением ремдесивира определяют СКФ. Применение ремдесивира у пациентов с СКФ <30 мл/мин противопоказано.
Риск снижения противовирусной активности ремдесивира при одновременном применении с хлорохином или гидроксихлорохином.
Не рекомендуют одновременное применение ремдесивира и хлорохина фосфата или гидроксихлорохина сульфата на основании полученных данных исследований in vitro, в которых продемонстрирован антагонистический эффект хлорохина на внутриклеточную метаболическую активацию и противовирусное действие ремдесивира.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Каких-либо хорошо контролируемых исследований применения ремдесивира у беременных на проводилось. Проведенных на животных исследований недостаточно для анализа репродуктивной токсичности. Ремдесивир не применяют в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует проведения терапии ремдесивиром. Во время применения ремдесивира женщины должны использовать эффективные средства контрацепции.
Период кормления грудью. Неизвестно, проникает ли ремдесивир в грудное молоко. Также неизвестно его воздействие на грудное вскармливание и продукцию грудного молока. В исследованиях на животных аналог метаболита нуклеозида GS-441524 обнаружен в крови кормящих самок крыс, которым вводили ремдесивир. Следовательно, возможна экскреция ремдесивира и его метаболитов в грудное молоко у человека. Из-за возможного развития побочных реакций в результате применения ремдесивира, а также потенциальной передачи вируса SARS-CoV-2-серонегативным детям грудного возраста необходимо прекратить грудное вскармливание или воздержаться от терапии ремдесивиром с учетом пользы противовирусной терапии и грудного вскармливания.
Фертильность. Данные о влиянии ремдесивира на фертильность у человека отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Ожидается, что ремдесивир не будет влиять или оказывать незначительное влияние на скорость реакции во время управления транспортными средствами и другими механизмами.
в результате наблюдаемого в исследованиях in vitro антагонизма, одновременное применение ремдесивира с хлорохина фосфатом или гидроксихлорохина сульфатом не рекомендуется.
Влияние других лекарственных средств на ремдесивир.In vitro ремдесивир является субстратом тканевых и плазменных эстераз, изоферментов цитохрома P450 (CYP) — CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4, а также белка-транспортера органических анионов 1B1 (OATP1B1) и P-гликопротеина (P-gp).
Возможность взаимодействия ремдесивира с ингибиторами/индукторами эстераз или CYP2C8, CYP2D6, CYP3A4 не изучалась. Риск клинически значимого взаимодействия является неизвестным. Сильные ингибиторы указанных изоферментов могут снижать экспозицию ремдесивира. Применение сильных индукторов, например рифампицина, не рекомендуется, поскольку возможно снижение концентрации ремдесивира в плазме крови.
Установлено, что дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A и P-gp. Индукция дексаметазона является дозозависимой и развивается только после многократного приема.
Неизвестно, способен ли дексаметазон оказывать клинически значимое воздействие на ремдесивир, поскольку ремдесивир имеет умеренно-высокий коэффициент экстракции печенью и его применение является непродолжительным при лечении COVID-19.
Влияние ремдесивира на другие лекарственные средства.
В исследованиях in vitro установлено что, ремдесивир —ингибитор CYP3A4, 0ATP1B1, 0ATP1B3, BSEP, MRP4 и NTCP. Клиническая значимость этих исследований in vitro не установлена.
Ремдесивир способен временно повышать концентрации в плазме крови лекарственных средств — субстратов CYP3A или OATP1B1/1B3. Предполагают, что лекарственные средства — субстраты CYP3A4 или субстраты OATP1B1/1B3, следует вводить не менее через 2 часа после инфузии ремдесивира.
Ремдесивир индуцирует CYP1A2 и потенциирует CYP3A in vitro. Одновременное применение ремдесивира с субстратами CYP1A2 или CYP3A4 с узким терапевтическим индексом может привести к потере их фармакотерапевтической эффективности. Дексаметазон является субстратом CYP3A4, и хотя ремдесивир ингибирует CYP3A4, из-за быстрого клиренса ремдесивира после в/в введения вряд ли ремдесивир способен оказать значительное влияние на фармакотерапевтическое действие дексаметазона.
опыт острой передозировки ремдесивиром у человека отсутствует.
Лечение передозировки ремдесивиром должно состоять из общих вспомогательных мероприятий, включая контроль показателей жизненно важных функций организма и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфический антидот для лечения передозировки ремдесивиром отсутствует.