РИБОЦИКЛИБ (RIBOCIKLIBUM) Действующее вещество
рибоциклиб замедляет прогрессирование рака путем ингибирования двух белков — циклинзависимой киназы 4 и 6 (CDK4/6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами и играют решающую роль в сигнальных путях, которые приводят к прогрессированию клеточного цикла и клеточной пролиферации.
Механизм действия. Ингибирование CDK4/6 может обеспечить защиту от онкогенных процессов в определенных типах тканей. Сообщалось, что рибоциклиб является наиболее селективным ингибитором CDK4/6 и обладает противоопухолевой активностью в ряде доклинических моделей. Он ингибировал рост опухолевых клеток, останавливая процесс в контрольной точке G1.
Фармакокинетика. Абсорбция. После приема внутрь рибоциклиб быстро всасывается со средним значением времени достижения Сmax 1–5 ч. Концентрации в плазме крови увеличиваются примерно в 2–3 раза с 1-го до 18/21-го дня цикла 1 вследствие накопления. Экспозиция рибоциклиба повышается с дозой, при этом как Cmax, так и AUC увеличиваются немного больше, чем пропорционально дозе, в диапазоне доз 50–1200 мг/сут. После многократного приема в дозе 600 мг раз в сутки равновесное состояние обычно достигается через 8 дней, и рибоциклиб накапливается со средним геометрическим коэффициента накопления 2,51 (диапазон 0,972–6,40). Т½ — 32,6 ч.
Распределение. Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляет приблизительно 70% и не зависит от концентрации (от 10 до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови, при этом среднее соотношение крови и плазмы in vivo составляло 1,04. Кажущийся объем распределения в стационарном состоянии (Vss/F) составил 1090 л на основании фармакокинетического анализа популяции.
Метаболизм. У людей рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени, в основном посредством CYP 3A4.
После перорального введения человеку однократной дозы 600 мг радиоактивно меченого рибоциклиба основные метаболические пути рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, C- и/или N-оксигенирование, окисление (-2H)) и их комбинации. Главные циркулирующие метаболиты включают метаболит M13 (CCI284, N-гидроксилирование), M4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичный глюкуронид), каждый из которых составляет примерно 9%, 9% и 8% от общей радиоактивности и 22%, 20% и 18% экспозиции рибоциклиба. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба обусловлена главным образом исходным веществом с незначительным вкладом циркулирующих метаболитов.
Неизмененное вещество составляет примерно 17% и 12% введенной дозы в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 является главным метаболитом в кале и составляет примерно 14% и 4% введенной дозы в кале и моче соответственно. Многочисленные другие метаболиты были обнаружены как в кале, так и в моче в незначительных количествах (≤3% введенной дозы).
Выведение. Среднее геометрическое эффективного Т½ из плазмы крови (на основе коэффициента накопления) составляет 32,0 ч (63% CV), а кажущийся пероральный клиренс (CL/F) — 25,5 л/ч (66% CV) в стационарном состоянии при введении дозы 600 мг у пациентов с распространенным раком.
Среднее геометрическое кажущегося конечного Т½ из плазмы крови рибоциклиба составило 29,7–54,7 ч, а среднее геометрическое CL/F рибоциклиба — от 39,9 до 77,5 л/ч при введении дозы 600 мг в исследованиях с участием здоровых добровольцев.
Рибоциклиб выводится в основном с калом, с небольшим участием мочевыводящих путей. У 6 здоровых мужчин после однократного перорального введения радиоактивно меченого рибоциклиба 92% дозы было элиминировано в течение 22 дней; основной путь выведения — с калом (69%), и 23% дозы выводилось с мочой.
в комбинации:
• с ингибитором ароматазы для лечения женщин в период пре-/перименопаузы или постменопаузы с распространенным или метастатическим раком молочной железы, положительным по гормональным рецепторам (HR), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста 2 (HER2) или метастатическим раком молочной железы, в качестве начальной эндокринной терапии;
или
• с фулвестрантом для лечения женщин в постменопаузе с HR-положительным, HER2-отрицательным распространенным или метастатическим раком молочной железы, в качестве начальной эндокринной терапии или после прогрессирования заболевания на эндокринной терапии.
600 мг перорально, раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом в лечении, в результате чего полный цикл составляет 28 дней.
Принимать в одно и то же время каждый день с утра. Независимо от приема пищи.
Если рибоциклиб применяется в комбинации с ингибитором ароматазы, последний следует принимать перорально раз в сутки непрерывно в течение 28-дневного цикла.
Если рибоциклиб применяют в комбинации с фулвестрантом, последний вводят в/м в 1-й, 15-й и 29-й дни, а затем раз в месяц.
Лечение женщин в период пре- и перименопаузы одобренными комбинациями рибоциклиба должно также включать агонист лютеинизирующего гормона — рилизинг-гормона в соответствии с местной клинической практикой.
Если у пациента возникает рвота после приема рибоциклиба или он пропускает дозу, в этот день не следует принимать дополнительную дозу. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.
Модификация дозы
При развитии тяжелых или непереносимых побочных реакций может потребоваться временное прекращение приема препарата, снижение дозы или отмена применения рибоциклиба.
Применение с сильными ингибиторами CYP 3A. Следует избегать одновременного применения рибоциклиба с сильными ингибиторами CYP 3A и рассмотреть возможность альтернативного сопутствующего лечения с меньшим потенциалом ингибирования CYP 3A. Если необходимо одновременное применение сильного ингибитора CYP 3A, необходимо снизить дозу рибоциклиба до 400 мг раз в сутки. При прекращении применения сильного ингибитора CYP 3A дозу рибоциклиба следует изменить (по крайней мере, через 5 Т½ сильного ингибитора CYP 3A) на дозу, которую вводили до начала применения сильного ингибитора CYP 3A.
Печеночная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлду — Пью) не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг рибоциклиба раз в сутки для пациентов с умеренной (класс B по Чайлду — Пью) и тяжелой (класс C по Чайлду — Пью) печеночной недостаточностью.
Почечная недостаточность. Коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 200 мг рибоциклиба раз в сутки для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.
Педиатрическая популяция. Безопасность и эффективность рибоциклиба у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.
Пожилые пациенты. Коррекции дозы пациентам в возрасте старше 65 лет не требуется.
гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата.
инфекции и инвазии: очень часто — инфекции.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения; часто — тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — цефалгия, головокружение; часто — вертиго, обморок.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезотечение, ксерофтальмия.
Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — диспноэ, кашель; часто — интерстициальное заболевание легких/пневмонит.
Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота, запор, абдоминальная боль, стоматит, диспепсия; часто — дисгевзия.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: часто — гепатотоксичность.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, сыпь, зуд; часто — сухость кожи, эритема, витилиго; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — дорсалгия.
Общие нарушения и состояния в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, периферические отеки, лихорадка, астения; часто — боль в ротоглотке, сухость во рту.
Лабораторные исследования: очень часто — отклонение от нормы показателей печеночных тестов; часто — повышение уровня креатинина в крови, удлинение интервала Q–T на ЭКГ.
лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию рибоциклиба в плазме крови
Ингибиторы CYP 3A4. Одновременное применение сильного ингибитора CYP 3A4 (ритонавира) повышало экспозицию рибоциклиба у здоровых добровольцев в 3,2 раза. Необходимо избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP 3A (например, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир и вориконазол) и рассмотреть прием альтернативных сопутствующих препаратов с меньшим потенциалом для ингибирования CYP 3A.
Если невозможно избежать одновременного применения рибоциклиба с сильным ингибитором CYP 3A, следует снизить дозу рибоциклиба до 400 мг раз в сутки.
Необходимо избегать употребления грейпфрута или грейпфрутового сока, которые, как известно, ингибируют ферменты цитохрома CYP 3A и могут повышать экспозицию рибоциклиба.
Препараты, которые могут снижать концентрацию рибоциклиба в плазме крови
Индукторы CYP 3A4. Одновременное введение сильного индуктора CYP 3A4 (рифампина) снижало экспозицию рибоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев на 89%. Необходимо избегать одновременного применения сильных индукторов CYP 3A и рассмотреть возможность альтернативного сопутствующего лечения препаратами с нулевым или минимальным потенциалом индуцировать CYP 3A (например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)).
Влияние рибоциклиба на другие лекарственные средства
Субстраты CYP 3A с узким терапевтическим индексом. Совместное введение мидазолама (чувствительный субстрат CYP 3A4) с многократными дозами рибоциклиба (400 мг) повышало экспозицию мидазолама в 3,8 раза у здоровых добровольцев по сравнению с приемом только мидазолама. Предполагается, что рибоциклиб, принимаемый в клинически значимой дозе 600 мг, увеличивает AUC мидазолама в 5,2 раза. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении рибоциклиба с субстратами CYP 3A с узким терапевтическим индексом. Может потребоваться снижение дозы чувствительного субстрата CYP 3A с узким терапевтическим индексом (например, альфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и такролимус), поскольку рибоциклиб может повысить их экспозицию.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал Q–T. Следует избегать одновременного применения рибоциклиба с лекарственными средствами, способными удлинять интервал Q–T, такими как антиаритмические препараты (включая, в т.ч., амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другие препараты, которые, как известно, удлиняют интервал Q–T (включая, в т.ч., хлорохин, галофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин, бепридил, пимозид и ондансетрон).
Тамоксифен. Данные клинического исследования у пациентов с раком молочной железы показали, что воздействие тамоксифена увеличивается примерно вдвое после совместного применения с рибоциклибом. Сочетанное применение рибоциклиба с тамоксифеном не рекомендовано.
опыт передозировки рибоциклиба у людей ограничен. В случае передозировки могут возникнуть такие симптомы, как тошнота и рвота. Кроме того, может возникнуть гематологическая токсичность (например, нейтропения, тромбоцитопения) и удлинение интервала Q–Tc.
Общие симптоматические и поддерживающие меры должны быть инициированы во всех случаях передозировки.