РАЗАГИЛИН (RASAGILINUM) Действующее вещество
Действующее вещество разагилин относится к классу необратимых ингибиторов моноаминоксидазы. Разагилин применяется в лечении болезни Паркинсона. Препараты, содержащие разагилин, часто назначают в комбинации с леводопой (L-DOPA), поскольку пациенты с болезнью Паркинсона, которые лечатся L-DOPA, получают пользу от дополнительной терапии расагилином.
Механизм действия. Разагилин является сильным, необратимым и селективным ингибитором моноаминоксидазы В (МАО-В). Разагилин приводит к повышению уровня внеклеточного дофамина в полосатом теле. Повышение дофаминергической активности, возникающее вследствие этого, вероятно, опосредует благоприятные эффекты разагилина при болезни Паркинсона. Основным активным метаболитом является 1-аминоиндан, который не является ингибитором МАО-В.
Фармакокинетика.
• Разагилин быстро всасывается и достигает Cmax в плазме крови в течение 0,5 ч.
• Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 36%.
• Прием пищи не оказывает значительного влияния на AUC, поэтому разагилин можно принимать как с пищей, так и без нее.
• Средний объем распределения после в/в введения разовой дозы разагилина составляет 243 л.
• Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 60–70%.
• Разагилин почти полностью метаболизируется в печени. Метаболизм разагилина происходит двумя основными путями: N-деалкилирование и/или гидроксилирование с образованием 1-аминоиндана, 3-гидрокси-N-пропаргил-1-аминоиндана и 3-гидрокси-1-аминоиндана.
• Исследования in vitro показывают, что оба пути метаболизма разагилина зависят от системы цитохрома Р450 и CYP 1A2 является основным изоферментом, который участвует в метаболизме разагилина.
• Разагилин выводится главным образом с мочой (62,6%) и вторично — с калом (21,8%).
Разагилин имеет следующие сферы применения: – идиопатическая болезнь Паркинсона как монотерапия (без леводопы) или – как дополнительная терапия (с леводопой) у пациентов с колебаниями конечной дозы.
Дозировка
Рекомендуемая доза разагилина составляет 1 мг 1 раз в сутки с леводопой или без нее.
Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.
Нарушение функции печени. Разагилин нельзя применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. Следует избегать применения разагилина пациентам с умеренными нарушениями функции печени. Следует с осторожностью начинать лечение разагилином пациентов с легкими нарушениями функции печени. Пациентам, у которых печеночная недостаточность прогрессирует от легкой до умеренной степени, прием разагилина следует прекратить.
Нарушение функции почек. Пациенты с нарушениями функции почек не требуют особых мер предосторожности.
Дети и подростки. Безопасность и эффективность применения препарата разагилина детям и подросткам не установлены.
Повышенная чувствительность к действующему веществу. Одновременное лечение другими ингибиторами МАО (включая безрецептурные препараты и природные средства, например, зверобой) или петидином. Между прекращением приема расагилина и началом лечения ингибиторами МАО или петидином должно пройти не менее 14 дней. Тяжелые нарушения функции печени.
Побочные эффекты могут сильно отличаться в зависимости от типа терапии (монотерапия или комбинированная терапия).
Чаще всего наблюдались следующие побочные эффекты: головная боль, депрессия, головокружение и грипп (грипп и ринит) при применении в качестве монотерапии, дискинезия, ортостатическая гипотензия, падение, боль в животе, тошнота, рвота и сухость во рту при применении в качестве дополнительной терапии к лечению леводопой, а также мышечная боль в виде боли в спине и шее и артралгии в обоих режимах лечения. Эти побочные эффекты не были связаны с повышенной частотой прекращения приема исследуемого препарата.
Ингибиторы МАО
Разагилин нельзя применять с другими ингибиторами МАО (включая безрецептурные препараты и природные средства, например, зверобой) из-за риска неселективного ингибирования МАО, что может привести к гипертоническому кризу.
Петидин
Сообщалось о серьезных побочных эффектах при одновременном применении петидина и ингибиторов МАО. Одновременное применение разагилина и петидина противопоказано.
Симпатомиметики
Сообщалось о взаимодействии между ингибиторами МАО и симпатомиметиками при одновременном применении. Через МАО-ингибирующее действие разагилина одновременное лечение расагилином и симпатомиметиками, например, теми, что содержатся в назальных и пероральных противоотечных средствах, или препаратами от простуды, содержащих эфедрин или псевдоэфедрин, не рекомендуется.
Декстрометорфан
Сообщалось о лекарственных взаимодействиях при одновременном применении декстрометорфана и неселективных ингибиторов МАО. Через МАО-ингибирующий эффект разагилина, применение расагилина вместе с декстрометорфаном не рекомендуется.
СИОЗС/СИОЗСН/три - и тетрациклические антидепрессанты
Следует избегать одновременного лечения разагилином и флуоксетином или флувоксамином.
Сообщалось о серьезных побочных эффектах при одновременном применении с СИОЗС, СИОЗСН, трициклическими/тетрациклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО. Через МАО-ингибирующий эффект разагилина антидепрессанты следует применять с осторожностью.
Активные вещества, влияющие на активность CYP 1A2
Исследования in vitro показали, что цитохром P450 1A2 (CYP 1A2) является ферментом, главным образом ответственным за метаболизм расагилина.
Ингибиторы CYP 1A2
При одновременном применении разагилина и ципрофлоксацина (ингибитора CYP 1A2) AUC разагилина увеличивается на 83%. Одновременное применение разагилина и теофиллина (субстрата CYP 1A2) не влияло на фармакокинетику этих 2-х веществ. Следовательно, сильные ингибиторы CYP 1A2 могут влиять на уровень разагилина в плазме крови, поэтому их следует применять с осторожностью.
Индукторы CYP 1A2
У пациентов, которые курят, существует риск снижения уровня разагилина в плазме крови вследствие индукции метаболизирующего фермента CYP 1A2.
Другие изоферменты цитохрома Р450
Исследования in vitro показали, что разагилин в концентрации 1 мкг/мл (что эквивалентно уровню, который в 160 раз превышает средний показатель Cmax ~ 5,9-8, 5 нг/мл у пациентов с болезнью Паркинсона после многократного приема 1 мг разагилина) не ингибирует изоферменты цитохрома Р450 CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 и CYP 4A. Эти результаты указывают на то, что маловероятно, что разагилин в терапевтических концентрациях вызывает клинически значимые вмешательства в субстраты этих ферментов.
Леводопа и другие лекарственные средства для лечения болезни Паркинсона
У пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимали разагилин как дополнительную терапию к хроническому лечению леводопой, лечение леводопой не имело клинически значимого влияния на клиренс разагилина. При одновременном применении разагилина и энтакапона клиренс перорального разагилина увеличивался на 28%.
Взаимодействие тирамина/разагилина
Результаты пяти исследований экспозиции тирамина (у добровольцев и пациентов с болезнью Паркинсона) и результаты мониторинга АД, проведенного в домашних условиях после приема пищи (у 464 пациентов, получавших 0,5 или 1 мг расагилина в сутки или плацебо в качестве дополнительной терапии к леводопе), а также тот факт, что в клинических исследованиях, проведенных без ограничения тирамина, не сообщалось о взаимодействии тирамина/разагилина, свидетельствуют о том, что разагилин можно применять без риска, не ограничивая потребление тирамина с пищей.