Ротиготин (Rotigotinum) Действующее вещество

Механизм действия.
Ротиготин является неэрголиновым агонистом дофамина, который, вероятно, облегчает двигательные дисфункции, возникающие при болезни Паркинсона, путем активации рецепторов D3, D2 и D1 в полосатом теле мозга. Механизм действия при синдроме беспокойных ног неизвестен, хотя эффект, вероятно, также опосредован через дофаминовые рецепторы.
Экстрапирамидная система отвечает за контроль мышечного тонуса и двигательной функции. Различные участки мозга связаны между собой, чтобы модулировать последовательность движений путем высвобождения нейромедиаторов в полосатом теле. Кортикостриатальные афференты являются преимущественно глутаматергическими, тогда как нигростриатальные афференты — дофаминергическими. Кроме того, в цепную систему вовлечены ГАМК и ацетилхолин. Ацетилхолин обладает функциональным дофаминовым антагонистическим действием.
Если нейродегенеративные процессы приводят к потере дофаминергических нейронов в черной субстанции, это приводит к уменьшению высвобождения дофамина в полосатом теле. Как следствие, в полосатом теле преобладает холинергический тонус, что прямым и косвенным путем вызывает изменения в экстрапирамидной моторной системе, а следовательно, двигательные дисфункции (акинезия, ригидность, постуральная нестабильность).
Относительный дефицит дофамина может быть компенсирован агонистами дофамина.
Фармакокинетика.
Всасывание
– При трансдермальном применении ротиготин непрерывно высвобождается из пластыря и абсорбируется через кожу.
– Стационарная концентрация достигается через 1-2 дня после нанесения пластыря.
– Ежедневное применение трансдермального пластыря в течение 24 ч поддерживает концентрацию ротиготина в плазме крови на стабильном уровне.
– Уровень ротиготина в плазме крови возрастает пропорционально дозе в диапазоне дозирования от 1 мг/24 ч до 24 мг/24 ч.
– Примерно 45% активного вещества пластыря высвобождается через кожу в течение 24 ч.
– Абсолютная биодоступность после трансдермального применения составляет примерно 37%.
– Биодоступность может колебаться после изменения места нанесения (колебания на 2% при нанесении на плечо и 46% при нанесении на бедро, хотя эти колебания, вероятно, не являются клинически значимыми).
– При трансдермальном применении не ожидается никаких эффектов со стороны пищевых продуктов или желудочно-кишечных заболеваний.
Распределение
– Ротиготин примерно на 92% связывается с белками плазмы крови.
– Мнимый объем распределения у человека составляет примерно 84 л/кг.
Метаболизм (биотрансформация)
– Ротиготин метаболизируется путем N-деалкилирования, а также прямой и вторичной конъюгации.
– Различные ферменты CYP, вероятно, могут катализировать N-деалкилирование ротиготина.
– Основными метаболитами являются сульфаты и глюкуронидные конъюгаты ротиготина и биологически неактивные N-деалкильные метаболиты.
– Данные о метаболитах неполные.
Элиминация
– Около 71% дозы ротиготина выводится с мочой и около 23% — с калом.
– После трансдермального применения клиренс ротиготина составляет примерно 10 л/мин.
– Общий Т_½ ротиготина составляет от 5 до 7 ч.
– Фармакокинетический профиль показывает двухфазную элиминацию с начальным Т_½ от 2 до 3 ч.
Фармакокинетика в особых популяциях пациентов
– Поскольку эффективная доза достигается путем титрования дозы, коррекция дозы в соответствии с полом, весом или возрастом не требуется.
– Печеночная недостаточность: умеренная печеночная недостаточность не приводит к значимому повышению уровня ротиготина в плазме крови (данные относительно пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют).
– Нарушение функции почек: Нарушение функции почек от легкой до тяжелой степени не приводит к значимому повышению уровня ротиготина в плазме крови (нарушение функции почек может привести к повышению уровня конъюгатов и дезалкилметаболитов в плазме крови, но этот эффект, вероятно, не является клинически значимым).
– Дети и подростки: Ограниченные фармакокинетические данные показали, что системная экспозиция подобна таковой у взрослых при применении многократных доз 0,5-3 мг/24 ч (данных по эффективности и безопасности недостаточно, чтобы продемонстрировать связь между экспозицией и эффектом)

Лечение ротиготином в форме трансдермального пластыря показано при идиопатической болезни Паркинсона и идиопатическом синдроме беспокойных ног от умеренной до тяжелой степени.
Ротиготин применяют без леводопы как монотерапию для симптоматического лечения идиопатической болезни Паркинсона на ранних стадиях или в комбинации с леводопой в течение течения болезни, включая поздние стадии, когда эффективность леводопы снижается или наблюдаются колебания терапевтического эффекта.

Соответствующие рекомендации по дозировке применяются в зависимости от показаний, тяжести заболевания и этапа терапии (начало терапии, поддержание, прекращение).
– Пластырь следует менять примерно в одно и то же время каждый день, поскольку 1 пластырь содержит суточную дозу и высвобождает активное вещество ротиготин в течение 24 ч.
– Если пластырь отклеился или пациент забыл наклеить его в привычное время суток, следует наклеить новый пластырь на оставшуюся часть дня.
– Пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести, нарушениями функции почек легкой и тяжелой степени тяжести или пациентам, находящимся на диализе, коррекции дозы не требуется.
– Поскольку безопасность применения ротиготина у детей и подростков еще недостаточно доказана, пока нельзя предоставить никаких рекомендаций по дозировке для детей с синдромом беспокойных ног.
– В терапии болезни Паркинсона у детей и подростков ротиготин не имеет существенной пользы.
Синдром беспокойных ног
– Разовая суточная доза в начале лечения должна составлять 1 мг/24 ч.
– В зависимости от индивидуальной реакции пациента на терапию дозу можно увеличить до максимальной — 3 мг/24 ч (дозу следует постепенно увеличивать на 1 мг/24 ч еженедельно).
– Необходимость продолжения терапии следует пересматривать каждые 6 мес.
– Ротиготин следует постепенно отменять со снижением дозы на 1 мг/24 ч, желательно каждый второй день, до полного прекращения терапии (таким образом можно избежать эффекта отмены).
Болезнь Паркинсона
– На ранней стадии суточная доза должна составлять 2 мг/24 ч в начале терапии, а затем постепенно увеличиваться на 2 мг/24 ч еженедельно до эффективной дозы (иногда достаточно 4 мг/24 ч) или до максимальной дозы 8 мг/24 ч (эффективная доза 6 мг/24 ч или 8 мг/24 ч обычно достигается через 3 или 4 недели).
– На продвинутой стадии с колебаниями суточную дозу в начале терапии следует назначать 4 мг/24 ч, а затем постепенно увеличивать на 2 мг/24 ч еженедельно до эффективной дозы (иногда достаточно 4 мг/24 ч или 6 мг/24 ч) или до максимальной дозы 16 мг/24 ч (эффективная доза от 8 мг/24 ч до 16 мг/24 ч обычно достигается в течение 3–7 недель).
– Для достижения доз выше 8 мг можно использовать несколько пластырей одновременно (например, 10 мг/24 ч: пластырь 6 мг/24 ч + пластырь 4 мг/24 ч)
– Ротиготин следует постепенно отменять со снижением дозы на 2 мг/24 ч, желательно каждый второй день, до полного прекращения терапии.

– Повышенная чувствительность к активному веществу или другим компонентам препарата
– Магнитно-резонансная томография (МРТ)
– Кардиоверсия.

Побочные эффекты ротиготина в основном связаны с дофаминергическими эффектами. Распространенными побочными эффектами являются:
– тошнота и рвота
– реакции в месте применения
– головная боль
– сонливость и внезапное засыпание
– периферические отеки
– нарушение восприятия и сознания
– склонность к падению
– запор
– сухость во рту
Побочные эффекты, которые могут иметь серьезные последствия как для пациента, так и для окружающих, включают:
– нарушение контроля импульсов, которые проявляются в компульсивной азартной игре, повышенном либидо, гиперсексуальности, шопинг-зависимости, компульсивном поедании и расходовании денег.
– внезапное засыпание и сонливость, что может привести, например, к автомобильным авариям во время управления транспортным средством.

Магнитно-резонансная томография и кардиоверсия
– Поскольку основной слой пластыря содержит алюминий, перед проведением магнитно-резонансной томографии пластырь следует снять, чтобы избежать возможных ожогов кожи.
Ортостатическая гипотензия
– Агонисты допамина могут привести к постуральной/ортостатической гипотензии (следует контролировать АД, особенно в начале лечения ротиготином, а также во время лечения).
Обморок
– Пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями следует регулярно опрашивать относительно симптомов (пред)обморока.
Внезапное засыпание и сонливость
– Ротиготин ассоциируется с сонливостью и эпизодами внезапного засыпания.
– Сообщалось о внезапных приступах сна во время выполнения повседневной деятельности, в некоторых случаях без распознаваемых предупредительных признаков.
– Врач, назначающий лечение, должен регулярно проверять пациента на наличие сонливости или головокружения, поскольку пациент может не заметить сонливости или головокружения, пока не обратится за медицинской помощью.
– Уменьшение дозы или прекращение лечения следует тщательно взвесить.
Нарушение контроля импульсов и другие подобные нарушения
– Пациенты должны находиться под регулярным наблюдением по развитию расстройств контроля импульсов и других подобных расстройств (включая синдром дофаминовой дисрегуляции).
– Терапия агонистами дофамина или ротиготином может привести к развитию компульсивной азартной игры, повышенного либидо, гиперсексуальности, компульсивного шопинга и компульсивных расходов, переедания и компульсивной еды (в случае необходимости следует рассмотреть возможность постепенного снижения дозы или постепенной отмены ротиготина).
Злокачественный нейролептический синдром
– Резкое прекращение допаминергической терапии может вызвать симптомы, указывающие на злокачественный нейролептический синдром.
– Поэтому рекомендуется прекращать лечение постепенно.
Синдром отмены агонистов дофамина
– Резкое прекращение допаминергической терапии может вызвать симптомы, указывающие на синдром отмены агонистов дофамина (боль, усталость, депрессию, депрессию, потливость, тревожность).
– Поэтому рекомендуется прекращать лечение постепенно.
Аномалии мышления и поведения
– Во время терапии ротиготином могут возникать изменения в поведении и ненормальное мышление.
– Параноидальное мышление, бред, галлюцинации, спутанность сознания, психозоподобное поведение, дезориентация, агрессивное поведение, возбуждение и бред могут возникать в связи с приемом ротиготина.
Фиброзные осложнения
– Сообщалось о случаях ретроперитонеального фиброза, легочных инфильтратов, плеврального выпота, плевральной корки, перикардита и клапанных пороков сердца у некоторых пациентов, которые лечились допаминергическими производными спорыньи.
– Большинство этих ограничений исчезают после прекращения терапии, хотя может наблюдаться неполное восстановление функций.
– Эти эффекты, вероятно, связаны со структурой эрголина, хотя неизвестно, могут ли производные спорыньи, такие как ротиготин, также вызвать эти изменения.
Нейролептики
– Пациентам, которые лечатся агонистами дофамина, не следует принимать нейролептики как противорвотные средства (включая метоклопрамид).
Офтальмологический мониторинг
– Офтальмологический контроль следует проводить через регулярные промежутки времени или в случае возникновения нарушений зрения.
Применение тепла
– Участок пластыря не должен подвергаться воздействию внешнего тепла (например, чрезмерного солнечного света, грелок или других источников тепла, таких как сауна, горячая ванна и т.д.), поскольку это может повлиять на скорость высвобождения активного вещества.
Реакции в месте применения
– Рекомендуется ежедневно менять участок нанесения (например, с правой стороны на левую и с верхней на нижнюю половину тела) и не использовать этот участок повторно в течение 12 дней.
– В месте нанесения иногда могут наблюдаться кожные реакции легкой или умеренной степени тяжести (если эти реакции сохраняются в течение нескольких дней, распространяются за пределы места нанесения или ухудшаются, следует провести оценку соотношения риск/польза для соответствующего пациента).
– Если в связи с применением трансдермального пластыря возникают кожные высыпания или раздражения, пораженный участок следует защищать от прямого солнечного облучения до полного заживления, поскольку это может привести к изменению цвета кожи.
– Если возникает генерализованная кожная реакция (например, аллергическая экзантема, включая эритематозные, макулезные и папулезные формы или зуд), терапию следует прекратить.
Применение в период беременности. Нет достаточных данных по применению ротиготина беременным женщинам. Экспериментальные исследования на животных показали эмбриотоксичность в токсичных для матери дозах. Потенциальный риск для человека неизвестен. Поэтому не рекомендуется применять ротиготин во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не пользуются контрацептивными средствами.
Применение в период кормления грудью. Как агонист дофамина, ротиготин снижает секрецию пролактина, поэтому следует ожидать угнетения лактации. Однако, поскольку ротиготин и/или его метаболиты могут проникать в грудное молоко, а риск для младенца неизвестен, кормление грудью следует прекратить.
Возможность управления транспортными средствами. Ротиготин может иметь значительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ), поэтому пациенты должны быть соответствующим образом проинформированы.

Поскольку ротиготин является агонистом дофамина центрального действия, следует предположить взаимодействие с другими веществами центрального действия, которые в первую очередь влияют на метаболизм дофамина. Кроме того, ротиготин является субстратом CYP 2C19, что также может привести к взаимодействию.
Поэтому при применении ротиготина необходимо учитывать следующие взаимодействия:
– Антагонисты дофамина (например, фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид): сопутствующее применение антагонистов дофамина может ослабить действие ротиготина, поэтому следует избегать их одновременного применения.
– Домперидон: одновременное применение домперидона с ротиготином не влияло на фармакокинетику ротиготина.
– Вещества, угнетающие ЦНС (бензодиазепины, антипсихотики, антидепрессанты, алкоголь): следует избегать комбинации ротиготина с веществами, угнетающими ЦНС, из-за возможных аддитивных эффектов.
– Леводопа, карбидопа: как и другие агонисты дофамина, ротиготин может усиливать или ухудшать дофаминергические побочные эффекты (дискинезии) леводопы (однако на фармакокинетику не влияет).
– Этинилэстрадиол/левоноргестрел: сопутствующее применение ротиготина не приводило к ухудшению фармакодинамики и фармакокинетики пероральных контрацептивов (взаимодействие с другими гормональными контрацептивами не исследовалось).
– Ингибиторы CYP 2C19: сопутствующее применение омепразола (40 мг/сут) не влияло на фармакокинетику ротиготина.

Симптомы. Наиболее вероятные побочные эффекты обусловлены фармакодинамическим профилем агонистов дофамина и включают тошноту, рвоту, гипотензию, непроизвольные движения, галлюцинации, спутанность сознания, судороги и другие симптомы центральной дофаминергической стимуляции.
Лечение. Антидота от передозировки агонистов дофамина не существует. При подозрении на передозировку следует рассмотреть возможность снятия пластыря, поскольку после снятия пластыря(ов) поступление препарата прекращается и концентрация ротиготина в плазме крови снижается.
Пациент должен находиться под тщательным мониторингом, включая контроль ЧСС, сердечный ритм и АД. Лечение передозировки может потребовать общих поддерживающих мероприятий для поддержания жизненно важных функций. Пользы от диализа не ожидается, поскольку ротиготин не выводится с помощью диализа.
Если отмена ротиготина становится необходимой, это следует делать постепенно, чтобы предотвратить злокачественный нейролептический синдром.