ПЭГИНТЕРФЕРОН АЛЬФА-2а (PEGINTERFERONUM ALFA-2a) Действующее вещество
при конъюгации бис-монометоксиполиэтиленгликоля с интерфероном альфа-2а образуется пегилированный интерферон альфа-2а. Интерферон альфа-2а производится биосинтетическим методом по технологии рекомбинантной ДНК и является производным продуктом клонированного гена человеческого лейкоцитарного интерферона, введенного и экспрессирующегося в клетках E. coli.
Интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. Стимулированные интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, включая подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляцию. После однократного п/к введения 180 мкг пегинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке крови начинают определяться в пределах 3–6 ч. Через 24–48 ч концентрации в сыворотке крови достигают 80% от максимальных. Всасывание пегинтерферона альфа-2а продолжительное, Сmax в сыворотке крови отмечаются через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой интерферона альфа-2а. Пегинтерферон альфа-2а выявляют преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. У человека объем распределения в равновесном состоянии после в/в ведения составляет 6–4 л. Особенности метаболизма пегинтерферона альфа-2а изучены не полностью. Исследования на крысах выявили, что главным органом, осуществляющим выведение радиоактивно меченного препарата или его метаболитов, являются почки. У человека системный клиренс пегинтерферона альфа-2а равняется примерно 100 мл/ч, что в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для исходного интерферона альфа-2а. После в/в введения T½ терминальной фазы для пегинтерферона альфа-2а составляет около 60 ч (у стандартного интерферона — 3–4 ч). После п/к введения T½ терминальной фазы длиннее — около 80 ч (диапазон от 50 до 140 ч у большинства больных). Период полувыведения терминальной фазы после п/к введения может отражать не выведение, а продолжительное всасывание препарата.
Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику пегинтерферона альфа-2а минимально.
хронический гепатит С без цирроза или с компенсированным циррозом у взрослых.
рекомендуемая доза пегинтерферона альфа-2а составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к в течение 48 нед.
Особые указания по дозированию (модификация дозы)
Общие. Если модификация дозы требуется из-за клинических или лабораторных реакций средней и тяжелой степени, обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 мкг. Однако в некоторых случаях требуется снизить дозу до 90 или 45 мкг. После разрешения побочных реакции можно рассмотреть вопрос о повторном повышении дозы, вплоть до прежней.
Гематологические. Снижение дозы рекомендуется при уменьшении количества нейтрофилов до <750 клеток/мкл. У больных с абсолютным количеством нейтрофилов <500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 клеток/мкл. Применение пегинтерферона альфа-2а следует возобновить в дозе 90 мкг под контролем количества нейтрофилов.
Снижение дозы до 90 мкг рекомендуется при уменьшении количества тромбоцитов до <50 000 клеток/мкл. У больных с абсолютным количеством нейтрофилов <25 000 клеток/мкл препарат следует отменить.
Связанные с функцией печени. У больных с хроническим гепатитом С отмечаются частые колебания повышенной активности функциональных печеночных проб. При лечении α-интерферонами, в том числе пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АлАТ по сравнению с исходным уровнем. При прогрессирующем повышении АлАТ, по сравнению с показателями до лечения, дозу пегинтерферона альфа-2а необходимо вначале снизить до 90 мкг. Если активность АлАТ продолжает повышаться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации печеночного процесса, препарат следует отменить.
Особые группы больных. Больным с нарушением функции почек коррекции дозы не требуется. У больных, нуждающихся в гемодиализе, применение пегинтерферона альфа-2а не изучалось. Судя по данным о фармакокинетике, переносимости и безопасности, полученным в клинических исследованиях, у больных циррозом печени (класс А по Чайлд- Пью) коррекции дозы не требуется. У больных с декомпенсированным поражением печени применение пегинтерферона альфа- 2а не изучалось. Безопасность и эффективность препарата у лиц в возрасте младше 18 лет не установлены. Р-р пегинтерферона альфа-2а для инъекций содержит бензиловый спирт, поэтому препарат не следует назначать новорожденным и детям грудного возраста.
повышенная чувствительность к α-интерферонам, продуктам жизнедеятельности E. coli; аутоиммунный гепатит.
возможны астения, сонливость, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, недомогание, приливы, озноб, нарушение памяти, парестезии, нарушение вкусовых ощущений, слабость, тремор, судороги, боль в шее, дерматит, усиление потливости, сыпь, сухость кожи, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, сухость во рту, кровоточивость десен, язвенный стоматит, изменения настроения, снижение либидо, нервозность, агрессивность, уменьшение массы тела, кашель, одышка, боль в горле, назофарингит, нарушение зрения, воспалительные заболевания глаз, гипотиреоз, сердцебиение.
Описаны отдельные случаи нарушения функции печени, жировой дистрофии печени, холангита, аритмии, нарушения поведения (включая суицидальную настроенность и суицидальные попытки), сахарного диабета, аутоиммунных феноменов, периферической нейропатии, язвы желудка, желудочно-кишечных кровотечений, обратимых реакций со стороны поджелудочной железы (например повышение активности амилазы и липазы без боли или с болью в животе), язв роговицы, эндокардита, пневмонии, интерстициального пневмонита с летальным исходом, эмболии легочной артерии, комы. Как и применение других интерферонов, лечение пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг сопровождалось снижением гематологических показателей, которые, как правило, улучшались после коррекции дозы и возвращались к исходному уровню в течение 4–8 нед после прекращения терапии.
Хотя лечение пегинтерфероном альфа-2а в дозе 180 мкг сопровождалось небольшим постепенным снижением уровня гемоглобина и гематокрита, модификация дозы по поводу анемии требовалась менее чем у 1% больных, в том числе с циррозом.
Терапия пегинтерфероном альфа-2а сопровождалась уменьшением как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного количества нейтрофилов. В то или иное время терапии снижение абсолютного количества нейтрофилов до уровня <500 клеток/мкл отмечалось примерно у 4% пациентов.
Применение пегинтерферона альфа-2а сопровождается уменьшением количества тромбоцитов. В клинических исследованиях уменьшение количества тромбоцитов до уровня <50 000 клеток/ мкл отмечалось примерно у 5% больных, чаще всего у пациентов с циррозом и имевших исходное количество тромбоцитов около 75 000 клеток/мкл.
Лечение пегинтерфероном альфа-2а сопровождалось клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, требовавших клинических мероприятий. Частота этих изменений была такой же, как при лечении другими интерферонами.
лечение пегинтерфероном альфа-2а должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, поскольку оно может вызывать умеренные или тяжелые нежелательные реакции, требующие снижения дозы, временного прерывания или полного прекращения терапии.
У больных, получающих интерфероны, в том числе пегинтерферон альфа-2а, могут развиваться тяжелые психические реакции. У пациентов, как ранее имевших, так и не имевших психических заболеваний, могут возникнуть депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. У больных с депрессией в анамнезе пегинтерферон альфа-2а следует использовать с осторожностью, при этом врач должен наблюдать пациента на предмет появления признаков депрессии. Лечению препаратами интерферона могут сопутствовать сердечно-сосудистые реакции, такие как АГ, суправентрикулярные аритмии, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда, поэтому пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями пегинтерферон альфа-2а назначают с осторожностью.
Безопасность и эффективность применения пегинтерферона альфа-2а у пациентов с декомпенсированной патологией печени не установлены, поэтому назначать препарат этим больным не рекомендуется. Если в ходе применения пегинтерферона альфа-2а развиваются признаки печеночной декомпенсации, его следует отменить. У больных, получающих лечение α-интерферонами, в том числе у пациентов, находящихся в вирусологической ремиссии, наблюдалось повышение активности АлАТ по сравнению с исходным уровнем. Если активность АлАТ продолжает повышаться, несмотря на снижение дозы, или сопровождается повышением концентрации билирубина или признаками декомпенсации процесса в печени, препарат следует отменить.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении пегинтерферона альфа-2а в комбинации с другими потенциально миелотоксичными препаратами. Пегинтерферон альфа-2а назначают с осторожностью больным с исходным количеством нейтрофилов <1500 клеток/ мкл, тромбоцитов — <75 000 клеток/мкл или имеющим уровень гемоглобина <10 г/дл.
При лечении интерферонами альфа описано обострение аутоиммунных заболеваний, поэтому у пациентов с аутоиммунными заболеваниями пегинтерферон альфа-2а следует применять с осторожностью.
При лечении пегинтерфероном альфа-2а, как и другими интерферонами, отмечались случаи гипо- и гипергликемии.
Применению интерферонов альфа сопутствовало обострение псориаза. Больным псориазом пегинтерферон альфа-2а следует назначать осторожно, а при обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене препарата.
Пегинтерферон альфа-2а можно назначать при следующих лабораторных показателях: количество тромбоцитов 90 000 клеток/мкл (у больных циррозом или переходом в цирроз — 75 000 клеток/мкл), абсолютное количество нейтрофилов 1500 клеток/мкл, уровень креатинина в сыворотке менее чем в 1,5 раза выше верхней границы нормы, концентрации ТТГ и Т4 в пределах нормы или функция щитовидной железы адекватно контролируется.
Терапии пегинтерфероном альфа-2а сопутствует уменьшение как общего количества лейкоцитов, так и абсолютного количества нейтрофилов, что обычно происходит в первые 2 нед терапии. В клинических исследованиях дальнейшее снижение форменных элементов отмечалось редко. При уменьшении абсолютного количества нейтрофилов до уровня <750 клеток/мкл рекомендуется снизить дозу препарата. У больных с абсолютным количеством нейтрофилов <500 клеток/мкл препарат следует отменить до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до уровня >1000 клеток/мкл. В клинических исследованиях пегинтерферона альфа-2а уменьшение абсолютного количества нейтрофилов было обратимым после снижения дозы или отмены препарата. Хотя повышение температуры тела может быть обусловлено гриппоподобным синдромом, часто отмечающимся на фоне интерферонотерапии, необходимо исключать и другие причины лихорадки, особенно у больных с нейтропенией.
Лечению пегинтерфероном альфа-2а сопутствовало уменьшение количества тромбоцитов, которое после лечения возвращалось к исходному уровню. При уменьшении количества тромбоцитов до уровня <50 000 клеток/мкл рекомендуется снизить дозу препарата, а при уменьшении до уровня 25 000 клеток/мкл — отменить препарат.
Как и при лечении другими интерферонами α, у некоторых пациентов в ходе терапии пегинтерфероном альфа-2а отмечалось выраженное повышение уровня ТГ в сыворотке крови. Прежде чем корректировать дозу, необходимо начать диетические мероприятия или назначить медикаментозную терапию с учетом концентрации ТГ натощак. После отмены пегинтерферона альфа-2а гипертриглицеридемия быстро исчезает. Влияние пегинтерферона альфа-2а на фертильность не изучалось.
Безопасность применения препарата при беременности не установлена, поэтому в этот период пегинтерферон альфа-2а следует назначать только в том случае, если потенциальные преимущества для матери превышают возможный риск для плода.
Неизвестно, выводится ли пегинтерферон альфа-2а с грудным молоком. Поскольку с грудным молоком выводятся многие препараты, необходимо соблюдать осторожность при назначении пегинтерферона альфа-2а в период грудного вскармливания. Больных, у которых развиваются головокружение, сонливость, спутанность сознания и слабость, следует предостеречь от вождения автомобиля или работы с потенциально опасными машинами и механизмами.
при комбинированной терапии пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином никаких фармакокинетических взаимодействий между этими препаратами не отмечалось.
Интерфероны альфа могут повлиять на процессы окислительного метаболизма, снижая активность ферментов печеночной микросомальной системы цитохрома Р450. Однако у здоровых мужчин п/к введение пегинтерферона альфа-2а в дозе 180 мкг 1 раз в неделю в течение 4 нед не оказывало никакого влияния на фармакокинетику мефенитоина, дапсона, дебризохина и толбутамида; следовательно, у здоровых мужчин лечение пегинтерфероном альфа-2а не влияет на метаболическую активность in vivo изоферментов системы цитохрома Р450 3А4, 2С9, 2С19 и 2D6.
У больных, одновременно получающих теофиллин, необходимо контролировать концентрацию последнего в сыворотке крови и проводить соответствующую коррекцию его дозы.
описаны случаи передозировки пегинтерферона альфа-2а, заключавшиеся во введении препарата в течение 2 дней подряд (без соблюдения недельного интервала) и в ежедневном введении на протяжении 1 нед (суммарная доза — 1260 мкг/нед). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не было ни у одного из этих пациентов. В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 и 630 мкг/нед. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, повышение активности печеночных ферментов и нейтропения, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.