Пирфенидон (Pirfenidonum)

механизм действия. Пирфенидон обладает противовоспалительными, антиоксидантными и антифибротическими свойствами. Это позволяет улучшить функцию легких и уменьшить количество обострений у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом.
Пирфенидон уменьшет продукцию трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1), ключевого профибротического и провоспалительного цитокина, связанного с идиопатическим легочным фиброзом. Угнетая продукцию TGF-β1, пирфенидон ингибирует индуцированную TGF-β1 дифференцировку фибробластов легких человека в миофибробласты, тем самым предотвращая избыточный синтез коллагена и продукцию внеклеточного матрикса.
Пирфенидон также угнетает провоспалительные цитокины, включая фактор некроза опухоли альфа, интерлейкин (ИЛ) 1, ИЛ-6, интерферон гамма и фактор роста тромбоцитов. На животных моделях показано, что пирфенидон способствует выработке противовоспалительного ИЛ-10 и предотвращает накопление различных воспалительных клеток, включая лимфоциты, макрофаги и нейтрофилы. В животных моделях пирфенидон ингибировал приток воспалительных клеток и нормализовал индуцированную блеомицином проницаемость легочных сосудов. Несколько исследований in vitro показывают, что пирфенидон опосредует антиоксидантное действие, удаляя активные формы кислорода и ингибируя ПОЛ, тем самым уменьшая повреждение клеток при идиопатическом легочном фиброзе.
Фармакокинетика
Абсорбция. Прием пирфенидона в капсулах с пищей приводит к значительному снижению C_max (примерно на 50%) и меньшему снижению AUC по сравнению с приемом натощак. После однократного перорального введения дозы 801 мг пирфенидона здоровым добровольцам в возрасте 50–66 лет в состоянии сытости скорость всасывания пирфенидона замедлялась, в то время как AUC составляла примерно от 80 до 85% AUC наблюдаемой натощак.
В исследовании биодоступности пирфенидона при сравнении таблетки 801 мг с тремя капсулами по 267 мг продемонстрирована биоэквивалентность как натощак, так и после приема пищи. Влияние пищи на экспозицию пирфенидона было одинаковым для таблеток и капсул.
После разового перорального применения дозы 801 мг пирфенидона в виде 3 капсул по 267 мг или 1 таблетки 801 мг здоровыми взрослыми добровольцами наблюдалось снижение частоты нежелательных явлений (в частности, тошноты и головокружения) у сытых субъектов по сравнению с голодающими в контролируемых условиях (исследования PIPF-005 и GP29830). Таким образом, пирфенидон следует принимать во время еды, чтобы снизить частоту головокружения или тошноты.
Распределение. Пирфенидон связывается с белками плазмы крови человека, прежде всего с альбумином. Общее среднее связывание варьирует от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (от 1 до 100 мкг/мл). Средний кажущийся устойчивый объем распределения при пероральном введении составляет примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.
Метаболизм. Пирфенидон в основном метаболизируется посредством CYP 1A2 (приблизительно 70–80%) с незначительным участием других изоферментов CYP, включая CYP 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro и in vivo до настоящего времени не выявили какой-либо активности основного метаболита, 5-карбоксипирфенидона.
Клиренс перорально введенного пирфенидона умеренно насыщаемый. В исследованиях у здоровых пожилых людей, которые многократно принимали дозы в диапазоне 267–1335 мг три раза в сутки, средний клиренс снижался примерно на 25% по сравнению с дозой 801 мг три раза в сутки.
Пирфенидон преобразуется в 5-гидроксиметилпирфенидон и 5-карбоксипирфенидон с помощью NADPH-обогащенных микросом печени человека.
Выведение. После однократного приема пирфенидона здоровыми пожилыми людьми средний кажущийся конечный Т_½ составляет примерно 2,4 ч. Приблизительно 80% перорально веденной дозы пирфенидона выводится с мочой в течение 24 ч после приема. Большая часть (>95%) пирфенидона выводится в виде метаболита 5-карбоксипирфенидона, при этом менее 1% пирфенидона выводится в неизмененном виде с мочой.
Отсутствует клинически значимое влияние возраста, пола или массы тела на фармакокинетику пирфенидона.

идиопатический легочный фиброз у взрослых.

рекомендуемая суточная доза пирфенидона составляет 2403 мг. Препарат следует принимать во время еды в одно и то же время каждый день.
В начале лечения дозу следует повышать в течение 14 дней до рекомендованной.
Пациенты, пропустившие ≥14 дней терапии пирфенидоном, должны повторно начать лечение, пройдя начальную 2-недельную схему титрования до полной поддерживающей дозы. В случае перерыва в лечении менее чем на 14 дней можно возобновить прием препарата в дозе, принимаемой до перерыва.
Коррекция дозы
В случае появления побочных эффектов со стороны ЖКТ доза пирфенидона может быть снижена до 267–534 мг 2–3 раза в сутки во время еды с повышением до рекомендуемой суточной дозы при переносимости.
Пациентам с легкой или умеренной реакцией фотосенсибилизации или сыпью следует напомнить о необходимости ежедневного использования солнцезащитного крема и избегать пребывания на солнце. Доза пирфенидона может быть снижена до 801 мг в сутки. Если сыпь не проходит через 7 дней, прием пирфенидона следует прекратить на 15 дней с повторным повышением до рекомендуемой суточной дозы таким же образом, как и в период повышения дозы.
Изменение дозировки или перерывы в лечении также могут быть необходимы при повышении уровня печеночных ферментов и билирубина. При повышении активности ферментов печени следует изменить дозировку пирфенидона следующим образом. Если у пациента наблюдается повышение активности АлАТ и/или АсАТ 2-й степени от >3 до <5 × ВГН без гипербилирубинемии после начала лечения пирфенидоном в рекомендуемой дозе 2403 мг/сут или в любое время после начала терапии, следует исключить другие причины, и состояние пациента следует тщательно контролировать. Следует рассмотреть вопрос о прекращении приема других лекарственных средств, связанных с гепатотоксичностью. Если клинически целесообразно, дозу пирфенидона следует снизить или отменить его прием. После того, как уровни АлАТ и АсАТ нормализуются, дозу пирфенидона можно повысить до рекомендуемой суточной дозы и продолжить прием при хорошей переносимости, пациент должен находиться под тщательным наблюдением.
Если у пациента наблюдается какое-либо повышение уровня АлАТ и/или АсАТ от >3 до <5×ВГН, сопровождающееся клиническими признаками или симптомами, указывающими на поражение печени, или сопровождающееся гипербилирубинемией (за исключением пациентов с известной преимущественно неконъюгированной гипербилирубинемией, например при синдроме Жильбера), применение пирфенидона следует немедленно прекратить. Пациент должен находиться под тщательным наблюдением до нормализации показателей АлАТ, АсАТ, билирубина и симптоматики. Пациенту нельзя повторно назначать пирфенидон.
Если у пациента наблюдается повышение уровня АлАТ и/или АсАТ до ≥5×ВГН независимо от уровня билирубина в сыворотке крови, следует немедленно отменить пирфенидон и тщательно наблюдать за состоянием пациента до нормализации показателей АлАТ, АсАТ и билирубина. Пациенту нельзя повторно назначать пирфенидон.
Пожилые пациенты. У пациентов в возрасте ≥65 лет коррекция дозы не требуется.
Педиатрическая популяция. Применение пирфенидона не изучалось у детей, соответственно не рекомендуется для этой группы пациентов.

– гиперчувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.
– Одновременное применение флувоксамина.
– Тяжелая печеночная недостаточность или терминальная стадия заболевания печени.
– Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, требующая диализа.

в ходе клинических исследований пирфенидона наиболее частыми побочными реакциями (≥10%) являлись тошнота, сыпь, боль в животе, инфекции верхних дыхательных путей, диарея, повышенная утомляемость, головная боль, диспепсия, головокружение, рвота, снижение аппетита, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, синусит, бессонница, снижение массы тела и артралгия. Наиболее частыми (>1%) побочными реакциями, приведшими к прекращению приема препарата, были сыпь и тошнота. Наиболее частыми (>3%) побочными реакциями, приведшими к снижению дозы препарата или отмене лечения, были сыпь, тошнота, диарея и реакция фотосенсибилизации.
Согласно данным постмаркетингового наблюдения серьезные и неожиданные нежелательные явления включают в т.ч. следующие.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, анемия.
Нарушения со стороны сердца: мерцательная аритмия, учащенное сердцебиение, стенокардия, желудочковая тахикардия.
Желудочно-кишечные расстройства: кровотечение из язвы желудка, гастрит, кишечная непроходимость.
Нарушения обмена веществ и питания: обезвоживание, гиперкалиемия.
Общие расстройства и состояние в месте введения: лихорадка.
Нарушения со стороны печени: повышение уровня билирубина в сочетании с повышением активности АлАТ и АсАТ, нарушение функции печени, клинически значимое лекарственное поражение печени (нечасто), в т.ч. в единичных случаях с летальным исходом.
Иммунная система: ангионевротический отек.
Инфекции и инвазии: бронхолегочный аспергиллез, пневмония, в т.ч. бактериальная, инфекции мочевыводящих путей.
Лабораторные исследования: повышение уровня С-реактивного белка, активности печеночных ферментов, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня мочевины крови, почечная недостаточность.
В постмаркетинговый период были также зарегистрированы тяжелые кожные побочные реакции, включая синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и лекарственные реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

в ходе терапии пациенты должны избегать воздействия солнечного излучения и ламп дневного света или сводить к минимуму; регулярно использовать солнцезащитный крем (SPF 50 или выше), носить одежду, защищающую от воздействия солнца, и избегать одновременного приема лекарственных средств, вызывающих фотосенсибилизацию.
Перед началом терапии пирфенидоном ежемесячно в течение первого полугодия, затем каждые 3 мес и по клиническим показаниям проводят функциональные пробы печени (уровень АлАТ, АсАТ и билирубина).

пациентам следует прекратить и избегать применения сильных ингибиторов CYP 1A2 из-за возможного снижения клиренса пирфенидона.
Пациенты должны прекратить и избегать применения сильных индукторов CYP 1A2 во избежание снижения воздействия пирфенидона.
Серьезные лекарственные взаимодействия
Ингибиторы CYP 1A2 и другие изоферменты CYP
Флувоксамин. Пирфенидон противопоказан пациентам, применяющим флувоксамин (сильный ингибитор CYP 1A2 с ингибирующим действием на CYP 2C9, 2C19 и 2D6). Следует прекратить прием флувоксамина до начала лечения пирфенидоном и избегать его применения во время лечения пирфенидоном из-за возможного снижения клиренса последнего.
Ципрофлоксацин. Совместное введение пирфенидона и 750 мг ципрофлоксацина (умеренный и селективный ингибитор CYP 1A2) повышало экспозицию пирфенидона на 81%. Если невозможно отменить ципрофлоксацин в дозе 750 мг 2 раза в сутки (общая суточная доза 1500 мг), дозу пирфенидона следует снизить до 1602 мг в сутки (доза 534 мг 3 раза в сутки). Пирфенидон следует применять с осторожностью при применении ципрофлоксацина в общей суточной дозе 250–1000 мг.
Сильные и селективные ингибиторы CYP 1A2 могут повышать экспозицию пирфенидона примерно в 2–4 раза. При невозможности избежать одновременного применения пирфенидона с сильным и селективным ингибитором CYP 1A2, дозу пирфенидона следует снизить до 801 мг в сутки (по 267 мг 3 раза в сутки). Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения побочных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. Следует прекратить прием пирфенидона при необходимости.
Другие ингибиторы CYP 1A2. Во время лечения пирфенидоном следует избегать применения агентов или комбинаций агентов, которые являются умеренными или сильными ингибиторами как CYP 1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, CYP 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1). Пирфенидон следует применять с осторожностью у пациентов, получающих умеренные ингибиторы CYP 1A2, которые не ингибируют другие изоферменты CYP.
Курение табака и индукторы CYP 1A2. Курение табака индуцирует выработку печеночных ферментов, включая CYP 1A2, и таким образом может повышать клиренс пирфенидона, что приводит к снижению экспозиции. Пациентам следует бросить курить до начала терапии и не курить во время лечения пирфенидоном, чтобы избежать ослабления воздействия пирфенидона.
Грейпфрут и грейпфрутовый сок. Потребление грейпфрутового сока связано с ингибированием CYP 1A2, и его следует избегать во время лечения пирфенидоном, чтобы предотвратить усиление воздействия последнего.

клинический опыт передозировки ограничен. При введении здоровым взрослым добровольцам 6 капсул пирфенидона (1 капсула — 267 мг) три раза в сутки (суточная доза 4806 мг) в течение 12 дней побочные реакции в целом соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на пирфенидон.
Специфического антидота нет. В случае подозрения на передозировку должна быть оказана поддерживающая медицинская помощь, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.