ПЕРТУЗУМАБ (PERTUZUMABUM) Действующее вещество
механизм действия Пертузумаб влияет на домен внеклеточной димеризации (субдомен II) белка рецептора эпидермального фактора роста 2 человека (HER2) и таким образом блокирует лиганд-зависимую гетеродимеризацию HER2 с другими членами семейства HER, включая EGFR, HER3 и HER4. Как следствие, пертузумаб подавляет инициированную лигандом внутриклеточный сигнал 2-мя основными путями — митоген-активированной протеинкиназы (MAP) и фосфоинозитид-3-киназы (PI3K). Угнетение этих сигнальных путей может привести к остановке роста клеток и апоптоза соответственно. Кроме того, пертузумаб опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (ADCC).
В то время как пертузумаб сам по себе подавлял пролиферацию опухолевых клеток человека, комбинация пертузумаба и трастузумаба усиливала противоопухолевую активность в моделях ксенотрансплантатов, гиперэкспрессирующих HER2.
Фармакокинетика. Пертузумаб продемонстрировал линейную фармакокинетику в диапазоне доз от 2 до 25 мг/кг массы тела. По данным популяционного анализа, который включал 481 пациента, медиана клиренса (CL) пертузумаба составляла 0,24 л/сут, а медиана Т½ — 18 дней. При применении начальной дозы 840 мг с последующим приемом поддерживающей дозы 420 мг каждые 3-и недели стационарная концентрация пертузумаба достигалась после первой поддерживающей дозы.
Популяционный анализ не выявил различий в зависимости от возраста, пола, этнической принадлежности или статуса заболевания (неоадъювантный или адъювантный, или метастатический).
Поэтому коррекция дозы на основе массы тела или исходного уровня альбумина не требуется.
Специального исследования по влиянию пертузумаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. По результатам популяционного фармакокинетического анализа экспозиция пертузумабу у пациентов с легкой (CLcr 60–90 мл/мин) и умеренной почечной недостаточностью (CLcr от 30 до 60 мл/мин) была подобной таковой у пациентов с нормальной функцией почек (CLcr более 90 мл/мин).
Взаимосвязи между CLcr и экспозицией пертузумаба не наблюдалось в диапазоне значений CLcr (от 27 до 244 мл/мин).
метастатический рак молочной железы (МРМЗ)
Пертузумаб показан для применения в комбинации с трастузумабом и доцетакселом для лечения пациенток с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, которые не получали предварительной анти-HER2 терапии или химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
Рак молочной железы (РМЖ) на ранних стадиях
Пертузумаб показан для применения в комбинации с трастузумабом и химиотерапией для:
• неоадъювантного лечения пациенток с HER2-положительным, местно-распространенным, воспалительным или ранним раком молочной железы (диаметром более 2 см или с выявленными узлами) в составе полной схемы лечения раннего рака молочной железы;
• адъювантное лечение пациенток с HER2-положительным ранним раком молочной железы с высоким риском рецидива.
отбор пациентов. Пациентов следует отбирать на основе гиперэкспрессии белка HER2 или амплификации гена HER2 в образцах опухоли. Оценка гиперэкспрессии белка HER2 и амплификации гена HER2 должна проводиться с помощью одобренных тестов, специфичных для рака молочной железы, в лабораториях с подтвержденной квалификацией.
Рекомендуемые дозы и схемы введения.
Начальная доза пертузумаба составляет 840 мг, которую вводят в виде 60-минутной в/в инфузии, после чего каждые 3 недели вводят дозу 420 мг в виде в/в инфузии в течение 30–60 мин.
Рекомендуемая начальная доза трастузумаба при введении с пертузумабом составляет 8 мг/кг в виде 90-минутной в/в инфузии, после чего каждые 3 недели вводят дозу 6 мг/кг в виде в/в инфузии в течение 30–90 мин.
Рекомендуемая начальная доза трастузумаба/hyaluronidase-oysk при применении с пертузумабом составляет 600 мг/10 000 ЕД (600 мг трастузумаба и 10 000 ЕД гиалуронидазы), которая вводится п/к в течение примерно 2-5 мин 1 раз в 3 недели независимо от массы тела пациента.
Пертузумаб, трастузумаб или трастузумаб/hyaluronidase-oysk и таксан следует вводить последовательно. Пертузумаб и трастузумаб или трастузумаб/hyaluronidase-oysk можно вводить в любом порядке. Таксан следует вводить после пертузумаба и трастузумаба или трастузумаба/hyaluronidase-oysk. Рекомендуется период наблюдения от 30 до 60 мин после каждой инфузии пертузумаба и перед началом любого последующего введения трастузумаба или трастузумаба/hyaluronidase-oysk, или таксана.
Пациентам, получающим схему лечения на основе антрациклина, пертузумаб и трастузумаб или трастузумаб/hyaluronidase-oysk следует вводить после завершения приема антрациклина.
Метастатический рак молочной железы (МРМЗ)
При применении пертузумаба рекомендуемая начальная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2, которая вводится в виде в/в инфузии. Дозу можно повышать до 100 мг/м2 каждые 3 недели, если начальная доза переносится хорошо.
Неоадъювантное лечение рака молочной железы
Пертузумаб следует вводить каждые 3 недели в течение 3-6 циклов в составе одной из следующих схем лечения рака молочной железы на ранних стадиях:
• 4 предоперационных цикла пертузумаба в комбинации с трастузумабом или трастузумабом/hyaluronidase-oysk и доцетакселом с последующими 3-мя послеоперационными циклами фторурацила, эпирубицина и циклофосфамида (FEC).
• 3 или 4 предоперационные циклы только FEC с последующими 3 или 4 предоперационными циклами пертузумаба в комбинации с доцетакселом и трастузумабом или трастузумабом/hyaluronidase-oysk.
• 6 предоперационных циклов пертузумабу в комбинации с доцетакселом, карбоплатином, и трастузумабом (TCH) или трастузумабом/hyaluronidase-oysk (повышение дозировки доцетаксела выше 75 мг/м2 не рекомендуется),
• 4 предоперационные циклы доксорубицина и циклофосфамида (ddAC), а затем 4 предоперационные циклы пертузумабу в комбинации с паклитакселом и трастузумабом или трастузумабом/hyaluronidase-oysk, после операции, пациенты должны продолжать получать пертузумаб и трастузумаб или трастузумаб/hyaluronidase-oysk до завершения 1 года лечения (до 18 циклов).
Адъювантное лечение рака молочной железы
Пертузумаб следует вводить в комбинации с трастузумабом или трастузумабом/hyaluronidase-oysk каждые 3 недели в течение 1 года (до 18 циклов) или до рецидива заболевания или неуправляемой токсичности, в зависимости от того, что наступит раньше, как часть полной схемы лечения рака молочной железы на ранних стадиях, что включает стандартную химиотерапию на основе антрациклинов и/или таксанов, как указано в инструкции для применения препарата. Лечение пертузумабом и трастузумабом или трастузумабом/hyaluronidase-oysk следует начинать в 1-й день первого таксаносодержащего цикла.
известная повышенная чувствительность к пертузумабу.
– дисфункция левого желудочка.
– Токсичность для эмбриона и плода.
– Реакции, связанные с инфузией.
– Реакции гиперчувствительности/анафилаксия.
– Воспаление слизистой оболочки
– Астения
– Пирексия
– Периферические отеки
– Алопеция
– Сыпь
– Зуд
– Сухость кожи
– Нарушение состояния ногтей
– Диарея
– Тошнота
– Рвота
– Запор
– Стоматит
– Диспепсия
– Боль в животе
– Боль в верхней части живота
– Анемия
– Нейтропения
– Фебрильная нейтропения
– Дисгевзия
– Нейропатия
– Головная боль
– Парестезия
– Головокружение
– Артралгия
– Миалгия
– Боль в конечностях
– Инфекции и инвазии
– Назофарингит
– Носовое кровотечение
– Кашель
– Одышка
– Снижение аппетита
– Сосудистые нарушения
– Приливы
- Слезотечение
- Бессонница
- Снижение количества нейтрофилов
- Лучевое поражение кожи
учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, пертузумаб может нанести вред плоду при применении в период беременности. Нет доступных данных по применению пертузумаб у беременных. Однако в постмаркетинговых отчетах сообщалось, что применение другого антагониста HER2-рецепторов (трастузумаба) в период беременности приводило к случаям олигогидрамниоза и его последствиям, которые проявлялись в виде гипоплазии легких, аномалий развития скелета и неонатальной смерти. В исследовании репродуктивной функции животных введение пертузумаба беременным обезьянам в период органогенеза приводило к олигогидрамниону, задержке развития почек плода и эмбриональной смерти. Необходимо информировать пациентку о потенциальном риске для плода.
Безопасность и эффективность применения пертузумаба у пациентов детского возраста не установлены.
Почечная недостаточность. Коррекция дозы пертузумаба не требуется пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек. Для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (CLcr <30 мл/мин) корректировка дозы не рекомендуется из-за ограничения фармакокинетических данных.
Печеночная недостаточность. Клинических исследований для оценки влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику пертузумаба не проводилось.
между пертузумабом и трастузумабом, а также между пертузумабом и доцетакселом, паклитакселом или карбоплатином не наблюдалось никаких лекарственных взаимодействий.