НИНТЕДАНИБ (NINTEDANIB)2 препарата

фармакодинамика. Нинтеданиб — низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, блокирующий рецепторы, в т.ч. рецепторы фактора роста тромбоцитов α и β (PDGFR-α, PDGFR-β) , рецепторы фактора роста фибробластов 1–3 (FGFR1, FGFR2, FGFR3) и рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 1–3 (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3).
Также нинтеданиб ингибирует следующие киназы: лимфоцитоспецифическую белковую тирозинкиназу (Lck), белковую тирозинкиназу (Lyn), протоонкогенную белковую тирозинкиназу (Src) и рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R).
Нинтеданиб конкурентно взаимодействует с АТФ-связывающим участком этих киназ и блокирует внутриклеточные сигнальные каскады (пути), участвующие в патогенезе ремоделирования фиброзной ткани при интерстициальных заболеваниях легких.
Нинтеданиб ингибирует процессы, предположительно, участвующие в инициации развития фиброза, высвобождении профиброзных медиаторов из моноцитарных клеток периферической крови и поляризации макрофагов в альтернативно активированные макрофаги.
Нинтеданиб ингибирует фундаментальные процессы фиброза органов, пролиферацию и миграцию фибробластов, их трансформацию в активный фенотип миофибробластов и секрецию внеклеточного матрикса.
В доклинических иследованиях было показано, что нинтеданиб оказывает противовоспалительное действие и демонстрирует антифибротический эффект в легких, коже, сердце, почках и печени.
Также нинтеданиб обладает сосудистой активностью. Он уменьшает дермальный микрососудистый апоптоз эндотелиальных клеток и замедляет ремоделирование легочных сосудов за счет уменьшения пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, толщины стенок легочных сосудов и процента обтурированных легочных сосудов.
Фармакокинетика.
Абсорбция. C_max нинтеданиба в плазме крови достигается через ≈2–4 ч после его приема per os. Абсолютная биодоступность при приеме здоровыми добровольцами дозы 100 мг нинтеданиба составляет 4,69%. Экспозиция нинтеданиба увеличивается дозозависимо при применении дозы в диапазоне от 50 до 450 мг 1 раз в сутки, а также при применении дозы в диапазоне от 150 до 300 мг 2 раза в сутки.
Равновесные концентрации нинтеданиба в плазме крови достигаются максимум в течение 1 нед после начала приема.
При приеме нинтеданиба непосредственно после еды его экспозиция увеличивается на ≈20% по сравнению с приемом нинтеданиба натощак.
Распределение нинтеданиба осуществляется путем двухфазной кинетики. После в/в инфузии нинтеданиба во время терминальной фазы определяется значительный объем распределения в равновесном состоянии (V_d, ss) — 1050 л.
Нинтеданиб отлично связывается (97,8%) с белками плазмы крови, преимущественно — с альбумином.
Метаболизм нинтеданиба в основном происходит путем гидролиза эстеразами, что приводит к образованию свободного кислого метаболита нинтеданиба (BIBF 1202). Затем происходит глюкуронидация BIBF 1202 изоферментами УДФ-глюкуронилтрансферазы (UGT), а именно: UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8 и UGT1A10, с образованием глюкуронида BIBF 1202.
Метаболизм нинтеданиба с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP) незначительный. CYP3A4 — основной изофермент, который играет основную роль в этом процессе.
Выведение. Общий клиренс плазмы крови после в/в инфузии нинтеданиба значительный —1390 мл/мин.
Выведение с мочой неизмененного нинтеданиба в течение 48 ч после его приема per os — ≈0,05% от принятой дозы, а после в/в введения — ≈1,4%. Почечный клиренс нинтеданиба — 20 мл/мин.
После приема per os нинтеданиба, меченого радиоактивным изотопом ¹⁴C, он выводится преимущественно с желчью и определяется в кале (93,4% от принятой лозы). Доля почечной экскреции в общем клиренсе является незначительной (0,649% от принятой дозы).
Выведение нинтеданиба считается полным (>90%) через 4 сут после приема. Терминальный T_½ — 10-15 ч.

• лечение идиопатического легочного фиброза (ИЛФ) у взрослых;
• лечение других хронических фиброзирующих интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ) с прогрессирующим фенотипом у взрослых;
• лечение интерстициальных заболеваний легких при системной склеродермии (ИЗЛ-СС).

взрослые
Рекомендуемая доза нинтеданиба — 150 мг 2 раза в сутки.
Дозу нинтеданиба 100 мг 2 раза в сутки назначают пациентам в случае плохой переносимости дозы 150 мг 2 раза в сутки.
Максимальная суточная доза нинтеданиба — 300 мг.
Коррекция дозы. При развитии нежелательных реакций на нинтеданиб в дополнение к симптоматической терапии снижают дозы лекарственного средства или временно прекращают его прием до тех пор, пока нежелательная реакция не уменьшится до уровня, который позволит возобновить фармакотерапию нинтеданибом. При непереносимости пациентом дозы 100 мг 2 раза в сутки фармакотерапию нинтеданибом прекращают.
При повышении уровня АСТ или АЛТ ≥3 ВГН фармакотерапию нинтеданибом прерывают. При возвращении уровня АСТ или АЛТ к нормальным значениям возможно возобновление приема сниженной дозы нинтеданиба (100 мг 2 раза в сутки), которую в дальнейшем можно повысить до полной (150 мг 2 раза в сутки).
Особые категории пациентов
Пациенты пожилого и старческого возраста (≥65 лет). Пациентам в возрасте 65-74 лет коррекции дозы не требуется. С целью минимизации нежелательных реакций пациентам в возрасте ≥75 лет может потребоваться снижение дозы.
Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с легким или среднетяжелым нарушением функции почек коррекции дозы не требуется.
У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались.
Пациенты с нарушением функции печени. Рекомендуемая доза нинтеданиба для пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по шкале Чайлда–Пью) — 100 мг 2 раза в сутки.
У пациентов со среднетяжелым и тяжелым нарушением функции печени (классы В и С по шкале Чайлда–Пью) безопасность и эффективность нинтеданиба не изучались.
Дети
Безопасность и эффективность применения нинтеданиба у детей (в возрасте до 18 лет) не изучались. Данные отсутствуют.

• гиперчувствительность к нинтеданибу;
• беременность.

по частоте нежелательные явления нинтеданиба классифицирутся следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения.
Нарушения метаболизма и питания: часто — понижение аппетита, уменьшение массы тела; нечасто — дегидратация.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль.
Со стороны сердца: нечасто — инфаркт миокарда.
Со стороны сосудов: часто — кровотечения, гипертензия; частота неизвестна — аневризмы и расслоение артерий.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе, тошнота, рвота, диарея; нечасто — панкреатит, колит.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение уровня печеночных ферментов; часто — повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня ГГТ, повышение уровня ЩФ; нечасто — гипербилирубинремия.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:: часто — сыпь; нечасто — зуд, алопеция.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — протеинурия; частота неизвестна — почечная недостаточность.

женщины репродуктивного возраста. Нинтеданиб может негативно повлиять на плод человека.
Женщинам репродуктивного возраста во время лечения нинтеданибом следует принимать меры предосторожности во избежание беременности и использовать надежные средства/методы контрацепции во время применения нинтеданиба и в течение не менее 3 мес после приема его последней дозы.
Нинтеданиб существенно не влияет на уровень этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови.
Эффективность пероральных гормональных контрацептивов может снижаться при рвоте и/или диарее или наличии других состояний, которые могут повлиять на абсорбцию пероральных гормональных контрацептивов в ЖКТ. Женщинам, принимающим пероральные гормональные контрацептивы, и у которых наблюдаются вышеуказанные состояния, советуют использовать альтернативные высокоэффективные средства/методы контрацепции.
Фертильность. В доклинических исследованиях признаки нарушения фертильности у самцов животных не обнаружены. В исследованиях подострой и хронической токсичности, во время которых уровень системного действия нинтеданиба был сопоставим с уровнем, достигаемым при применении максимальной рекомендуемой дозы у человека (150 мг 2 раза в сутки). Признаки нарушения фертильности у самок животных не обнаружены.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Исследований по применению нинтеданиба у беременных не проводилось, вместе с тем в доклинических исследованиях нинтеданиба наблюдалась репродуктивная токсичность у животных.
Поскольку у человека нинтеданиб может оказывать эмбриотоксическое действие, его не применяют во время беременности. Если во время лечения нинтеданибом женщина забеременеет, лечение лекарственным средством прекращают и информируют пациентку о потенциальной опасности его эмбриотоксического действия .
Кормление грудью. Отсутствуют данные о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко у человека. В доклинических исследованиях было показано, что у животных в период лактации в грудное молоко выделяется назначительное количество нинтеданиба и его метаболитов (≤0,5% от величины применяемой дозы). Поэтому нельзя исключать риск для новорожденных и детей грудного возраста. Во время лечения нинтеданибом кормление грудью прекращают.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Нинтеданиб незначительно влияет на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время лечения нинтеданибом пациентам рекомендуют соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

p-гликопротеин (P-gp), Нинтеданиб — субстрат P-gp. Сочетанное применение с активным ингибитором P-gp  кетоконазолом увеличивает AUC нинтеданиба в 1,61 раза, а его C_max — в 1,83 раза.
Одновременное применение активного индуктора P-gp рифампицина уменьшало AUC нинтеданиба на 50,3%, а его C_max — на 60,3% по сравнению с применением нинтеданиба в режиме монотерапии.
Активные ингибиторы P-gp (например кетоконазол, эритромицин или циклоспорин) в случае сочетанного применения с нинтеданибом могут увеличивать его экспозицию.
Активные индукторы P-gp (например рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя обыкновенного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба.
Изоферменты цитохрома P450 (CYP) незначительно участвуют в метаболизме нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты не ингибировали и не индуцировали CYP. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий нинтеданиба с ингибиторами или индукторами CYP считается незначительной.
Одновременное применение нинтеданиба с пероральными гормональными контрацептивами значимо не изменяло фармакокинетику пероральных контрацептивов.
Одновременное применение нинтеданиба с бозентаном не изменяет фармакокинетику нинтеданиба.

симптомы. Зафиксированы случаи передозировки у 2 пациентов, участвовавших в онкологической программе, при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение 8 сут. Наблюдаемые нежелательные явления: повышение уровня печеночных ферментов и нарушения со стороны ЖКТ были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба. После наблюдаемых нежелательных явлений состояние здоровья обоих пациентов полностью восстановилось. Также зафиксирован 1 случай непреднамеренного повышения дозы пациентом до 600 мг в сутки и ее прием в течение 21 сут. Во время неправильного применения нинтеданиба у пациента был зафиксирован только легкий назофарингит, который разрешился самостоятельно.
Лечение. Специфический антидот к нинтеданибу отсутствует. При передозировке прекращают прием нинтеданиба и проводят симптоматическое лечение.