Нитизинон (Nitisinonum)3 препарата
механизм действия. Нитизинон, или 2-(2-нитро-4-трифторметилбензоил)-циклогексан-1,3-дион, является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы — фермента, предшествующего фумарилацетоацетатгидролазе в процессе деградации тирозина (второй этап). Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа и алкаптонурией, нитизинон предотвращает накопление токсичных метаболитов.
Биохимический дефект при наследственной тирозинемии 1-го типа представляет собой дефицит фумарилацетоацетатгидролазы, которая является конечным ферментом пути катаболизма тирозина. Нитизинон предотвращает накопление токсичных промежуточных соединений — малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. В противном случае эти промежуточные продукты превращаются в токсичные метаболиты сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон ингибирует путь синтеза порфирина, что приводит к накоплению 5-аминолевулината.
Биохимическим дефектом при алкаптонурии является дефицит гомогентизат-1,2-диоксигеназы, третьего фермента пути катаболизма тирозина. Нитизинон предотвращает накопление токсичного метаболита — гомогентизиновой кислоты, которое ведет к охронозу суставов и хрящей.
Фармакодинамические эффекты. У пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа применение нитизинона нормализует метаболизм порфиринов с нормальной активностью порфобилиногенсинтазы эритроцитов и содержанием 5-аминолевулината в моче, снижает экскрецию сукцинилацетона с мочой, повышает концентрацию тирозина в плазме крови и экскрецию фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования свидетельствуют о том, что более чем у 90% пациентов уровень сукцинилацетона в моче нормализовался в течение 1-й недели лечения.
Нитизинон проникает через плаценту.
Фармакокинетика. Среднее время достижения Сmax в плазме крови составляет 3 ч для препарата в форме капсулы и 15 мин для суспензии. Прием пищи может увеличить время достижения Сmax на 6 ч.
Средний терминальный Т½ нитизинона из плазмы крови у здоровых мужчин-добровольцев составил 54 ч.
– наследственная тирозинемия 1-го типа;
– алкаптонурия.
per os.
Лечение следует начинать как можно раньше после установления диагноза.
Дополнительно к терапии нитизиноном необходимо соблюдение диеты с ограничением содержания фенилаланина и тирозина, контроль уровня аминокислот в плазме крови.
Капсулу можно открыть и растворить содержимое в небольшом количестве воды или диетической смеси непосредственно перед приемом. Нитизинон также доступен в виде пероральной суспензии 4 мг/мл.
Наследственная тирозинемия 1-го типа
Начальная суточная доза для детей и взрослых — 1 мг/кг массы тела раз в сутки. У пациентов с массой тела <20 кг рекомендуется разделить общую суточную дозу на два приема.
Если сукцинилацетон в моче определяется через месяц терапии нитизиноном, дозу следует повысить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки. Максимальная доза — 2 мг/кг массы тела в сутки.
Алкаптонурия
Доза для взрослых пациентов с алкаптонурией — 10 мг один раз в сутки.
повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.
пациенты, принимающие пероральную суспензию нитизинона, могут испытывать такие симптомы, как диарея, головная боль или повышенная утомляемость, вследствие наличия полиольных компонентов.
Инфекции и инвазии у пациентов с алкаптонурией: часто — бронхит, пневмония.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа: часто — тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения; редко — лейкоцитоз.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа редко — эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь; у пациентов с алкаптонурией часто — зуд, сыпь.
Нарушения со стороны органа зрения: у пациентов с наследственной тирозинемией 1-го типа часто — конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, боль в глазах; редко — блефарит; у пациентов с алкаптонурией очень редко — боль в глазах, кератопатия.
Лабораторные исследования: повышенный уровень тирозина.
в ходе применения нитизинона целесообразен мониторинг уровня сукцинилацетона в моче, показателей функциональных проб печени, уровня альфа-фетопротеина, тирозина в сыворотке крови и фенилаланина.
Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Нитизинон не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует применения нитизинона. Матери, получающие нитизинон, не должны кормить грудью.
нитизинон метаболизируется in vitro с помощью CYP 3A4, поэтому может потребоваться коррекция дозы при одновременном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого фермента.
На основании результатов клинического исследования взаимодействия с 80 мг нитизинона в равновесном состоянии, нитизинон является умеренным ингибитором CYP 2C9 (2,3-кратное увеличение AUC толбутамида), поэтому терапия нитизиноном может привести к увеличению концентрации в плазме крови одновременно вводимых лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно с помощью CYP 2C9.
Нитизинон является слабым индуктором CYP 2E1 (уменьшение AUC хлорзоксазона на 30%) и слабым ингибитором ОАТ1 и ОАТ3 (увеличение AUC фуросемида в 1,7 раза).
Нитизинон не ингибирует CYP 2D6.
случайное употребление нитизинона людьми, которые не ограничивают содержание тирозина и фенилаланина в рационе, приведет к повышению уровня тирозина. Повышенный уровень тирозина связан с токсичностью для органаз зрения, кожи и нервной системы. Ограничение содержания тирозина и фенилаланина в рационе должно предотвратить токсичность, связанную с этим типом тирозинемии.
Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.