ФОСФРУКТОЗА (FOSFRUCTOSUM)2 препарата
фармакодинамика. Фосфруктоза (C6H14O12P2), или D-фруктозо-1,6-дифосфат (ФДФ), принадлежит к классу органических соединений и представляет собой цитопротекторный природный сахарофосфат, фосфорилированную форму фруктозы. ФДФ также продуцируется Saccharomyces cerevisiae. Это белый кристаллический порошок, легко впитывает влагу. Растворим в воде, устойчив при комнатной температуре. Слегка солоноватый, имеет слабый аромат.
ФДФ является эндогенным промежуточным соединением гликолиза, которое внутриклеточно модулирует многочисленные ферментативные реакции, активируя фосфофруктокиназу, пируваткиназу и лактаткиназу. Его внутриклеточная концентрация варьирует в зависимости от вида клеток, так, в эритроците человека содержание ФДФ составляет 6–10 мг/л. Биохимические исследования in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что ФДФ, введенный в фармакологической дозе, интегрируется с клеточной мембраной, способствует захвату клетками калия из крови, стимулирует обогащение пула высокоэнергетических внутриклеточных фосфатов и 2,3-дифосфоглицерата. ФДФ восстанавливает и улучшает клеточный метаболизм. Кардиопротекторный эффект ФДФ связан с улучшением энергетического обмена. Кроме того, ФДФ уменьшает гемолиз эритроцитов, подвергающихся механической травме. ФДФ оказывает защитный эффект благодаря мембраностабилизирующему действию.
Фосфруктоза действует путем стимуляции анаэробного гликолиза, который генерирует АТФ в условиях ишемии, и улучшает клеточный энергетический метаболизм в ишемизированных и гипоперфузных тканях. Гипоксия вынуждает ишемическую ткань к анаэробному гликолизу для получения энергии, что дает две молекулы АТФ на глюкозу, в отличие от 36 молекул АТФ, образующихся при окислительном фосфорилировании. Добавление экзогенной фосфруктозы может производить еще две молекулы АТФ в некомпенсированной анаэробной среде и, следовательно, способствовать восстановлению ишемизированной ткани. Фосфруктоза распадается на глицеральдегид-3-фосфат и дигидроксиацетонфосфат, которые далее распадаются на две молекулы пирувата и, наконец, производят две молекулы АТФ. Другие механизмы включают ингибирование образования свободных радикалов кислорода нейтрофилами, стабилизацию клеточных мембран и поддержание правильного соотношения ксантиндегидрогеназа/оксидаза путем предотвращения истощения фосфорилированных соединений в ишемизированных тканях. У пациентов с инфарктом миокарда ФДФ может улучшать гемодинамические параметры, ослаблять подтвержденные ЭКГ ишемические повреждения и нарушения сердечного ритма, предотвращать истощение АТФ и креатинфосфата в ишемизированном миокарде, уменьшать размер инфаркта и повышать выживаемость пациентов. Экзогенно введенная фосфруктоза также оказалась полезной для множества других ишемизированных органов, таких как печень, почки, кишечник и головной мозг, вследствие ее способности проникать через ГЭБ.
Доклинические исследования показали, что ФДФ благоприятно влияет на сердечный метаболизм. В животных моделях продемонстрировано противодействие ФДФ токсическому влиянию калия на сократительную способность предсердий и ускорение восстановления эффективной сердечной деятельности после длительной ишемической кардиоплегии; уменьшение выраженности биохимических и электрокардиографических проявлений цитостатической токсичности в отношении сердца; облегчение кардиореспираторной реанимации после гипоксической остановки сердечной деятельности; предотвращение снижения содержания АТФ и креатинфосфата при индуцированной ишемии миокарда, с ограничением зоны некроза, вызванного острой коронарной окклюзией; цитопротекторный и гепатотропный эффекты при ишемическом повреждении печени, а также нефропротекция в отношении функциональных и гистологических повреждений, вызванных постишемической реперфузией; активация глутаминсинтетазы с помощью ФДФ может обеспечить защиту астроцитов от гипоксического повреждения. Кроме того, в эксперименте на животных однократное введение ФДФ заметно ослабляло проявления артрита путем активизации противовоспалительного аденозинергического пути, что оценивалось по уменьшению выраженности суставной гипералгезии, отека суставов, нейтрофильной инфильтрации и продукции воспалительных цитокинов, TNF и IL-6, при одновременном повышении продукции IL-10.
Фармакокинетика. Концентрация ФДФ в плазме крови, измеренная через 5 мин после инфузии 250 мг/кг у здоровых добровольцев, составляет 770 мг/л. Через 80 мин после окончания инфузии ФДФ в определяемом количестве не наблюдается. Т½ ФДФ из плазмы крови — 10–15 мин.
ФДФ выводится из плазмы крови за счет внесосудистого распределения и гидролиза с превращением в неорганический фосфат и фруктозу за счет активности эритроцитарной и плазматической фосфатазы. ФДФ может диффундировать через мембранный бислой дозозависимым образом.
– ишемическая кардиомиопатия, начальная стадия обширного инфаркта миокарда, кардиохирургические вмешательства (в период экстракорпорального кровообращения).
– Кардиогенный, нейрогенный, травматический, геморрагический, инфекционно-токсический шок.
– В ходе оперативного вмешательства в качестве протекторного средства касательно артериальной гипотензии или тканевой гипоксии, для поддержания функции трансплантированных органов (почки, печень).
– Острые состояния у больных, подвергшихся операции с применением искусственного кровообращения, получающих трансфузионную терапию, парентеральное питание, после операций на печени, особенно пациенты с тяжелыми ожогами.
– Хронические заболевания, протекающие или сочетающиеся с дефицитом фосфатов, такие как острое отравление алкоголем, длительное недоедание, дистрофия, нарушения обмена веществ, дыхательная недостаточность с низким содержанием кислорода в крови, передозировка нейролептиками.
только для в/в введения.
Дозировка
– Рекомендуемая суточная доза в зависимости от тяжести состояния составляет 70–160 мг порошка на кг массы тела, или 0,7–1,6 мл р-ра препарата на кг массы тела.
– При острых состояниях препарат обычно вводят в дозе 125–175 мг/кг, максимум 250 мг/кг.
– При периоперационной ишемии миокарда препарат следует добавлять в кардиоплегический р-р непосредственно перед введением. Рекомендуется проведение профилактического курса инфузий по 1 флакону в сутки в течение 3–5 дней до оперативного вмешательства.
– При лечении гипофосфатемии вводимое количество должно зависеть от дефицита фосфора, избегая чрезмерной фосфорной нагрузки.
– В случае повышенной дозы рекомендуется разделить суточную дозу на два приема.
– Детская дозировка должна быть установлена в зависимости от массы тела.
Приготовление р-ра для инъекций
– Необходимо использовать доступное инфузионное устройство для экстренного приготовления р-ра.
– Используя доступный инфузионный набор, следует вводить р-р препарата путем в/в инфузии со скоростью примерно 10 мл/мин.
Примечания
Восстановленный р-р стабилен в течение 24 ч при температуре ниже 25°C.
Р-р предназначен для однократного применения. Любое оставшееся содержимое после применения следует утилизировать.
известная гиперчувствительность к препарату, гиперфосфатемия, почечная недостаточность.
редко — аллергические реакции от незначительных до анафилактического шока. Возможно онемение губ, боль в месте инъекции, иногда головокружение, стеснение в груди.
Инфузия со скоростью более 10 мл/мин может вызвать приливы крови к лицу, пальпитацию и парестезии в конечностях.
меры предосторожности. Экстравазация р-ра в подкожную клетчатку во время инфузии вызывает незначительную боль и местное раздражение.
У пациентов с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин уровень фосфатов в крови должны постоянно контролироваться.
Препарат у детей раннего возраста следует применять только в случае необходимости, под строгим врачебным контролем.
данные о фармакологических взаимодействиях отсутствуют.
Совместимость: нельзя смешивать с другими препаратами, нерастворимыми при рН 5,5, а также со щелочными р-рами солей калия.
о случаях передозировки не сообщалось.