ДАКТИНОМИЦИН (DACTINOMYCINUM)

фармакологическое действие дактиномицина — противоопухолевое, антибактериальное, противогрибковое. Интеркалирует между парами азотистых оснований гуанин-цитозин ДНК и препятствует движению РНК-полимеразы, нарушая, таким образом, транскрипцию. Имеются сведения об ингибирующем влиянии на топоизомеразу II. Противоопухолевый эффект не зависит от фазы клеточного цикла.
Проявляет антибактериальный эффект в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и противогрибковое действие (вследствие высокой токсичности в качестве противомикробного средства не применяется). Обладает иммунодепрессивной активностью.
В исследованиях на самках крыс, кроликов и хомяков установлено наличие эмбриотоксического действия. В тестах in vitro и in vivo (фибробласты и лейкоциты человека, клетки HELA) проявляет мутагенные свойства, в опытах на мышах и крысах — канцерогенное действие.
Практически не метаболизируется, накапливается в ядерных клетках, не проходит через ГЭБ, проникает через плаценту. В значительной степени связывается с белками тканей. T_½ — 36 ч. Медленно выводится из организма (30% дозы в течение 1 нед) с желчью/калом (50% в неизмененном виде) и с мочой (10% в неизмененном виде).

опухоль Вильмса (в сочетании с лучевой терапией), рабдомиосаркома (в комбинации с винкристином и циклофосфамидом), метастатическая хорионэпителиома (в комбинации с метотрексатом под контролем уровня хорионического гонадотропина), неметастатическая хорионэпителиома (в комбинации с метотрексатом и хирургическим лечением), метастатическая несеминомная опухоль яичка, саркома Юинга (в составе комплексной терапии), гроздевидная саркома (в сочетании с лучевой терапией); рецидивирующие или метастатические солидные опухоли (путем региональной перфузии как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в паллиативной или адъювантной терапии).

в/в, предварительно развести стерильной водой для инъекций (без консервантов); для инфузии приготовленный р-р можно дополнительно разбавить 5% р-ром глюкозы или 0,9% р-ром натрия хлорида. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и стадии заболевания, состояния системы кроветворения, схемы противоопухолевой терапии. Максимальная суточная доза для взрослых и детей — 15 мкг/кг или 400–600 мкг/м² поверхности тела в течение 5 дней. Альтернативный курс для детей — общая доза 2,5 мг/м² за 1 нед. Повторный курс как для детей, так и для взрослых может быть проведен не ранее чем через 3 нед (при условии исчезновения всех признаков токсических эффектов).
Дактиномицин можно применять методом изолированной перфузии. Вводят самостоятельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, или как паллиативное лечение, или как дополнение к хирургическому лечению. Преимуществом метода является минимальное попадание препарата в другие области через системный кровоток и пролонгированное действие на опухоль. Благодаря этой технике обеспечивается постоянный приток препарата к опухоли на протяжении всего периода лечения. Доза дактиномицина может быть существенно выше таковой, применяемой при системном пути введения, при этом опасность возникновения токсических эффектов обычно меньше. Существует несколько режимов и техник применения препарата. В целом предлагаются следующие дозы дактиномицина: 50 мкг/кг — для нижних конечностей и органов таза; 35 мкг/кг — для верхних конечностей. При введении путем перфузии в отдельных случаях дактиномицин обеспечивает более эффективное временное улучшение, чем его системное применение.
Пациентам с избыточной массой тела, а также в случаях предварительного лечения химиотерапевтическими препаратами и облучением, рекомендуется назначать низкие дозы дактиномицина.

гиперчувствительность к дактиномицетину, угнетение функции костного мозга, ветряная оспа, опоясывающий герпес, печеночная недостаточность, гиперурикемия, деткий возраст (до 1 года), период беременности и кормления грудью.

со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): анемия (вплоть до апластической), лейкопения, тромбоцитопения; нечасто — панцитопения, агранулоцитоз и ретикулопения, необычные кровотечения или кровоизлияния.
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея (отмечаются в течение первых часов после введения и могут продолжаться 4–20 ч), эзофагит, эрозивно-язвенное поражение ЖКТ, проктит; нечасто — язвенный стоматит, фарингит, хейлит, дисфагия, боль в животе; редко — гепатотоксичность, в том числе асцит, гепатомегалия, гепатит, изменение печеночных функциональных тестов.
Со стороны мочеполовой системы: редко — гиперурикемия, нефропатия (связанная с повышенным образованием мочевой кислоты).
Со стороны кожных покровов: алопеция (начинается обычно через 7–10 дней после введения, может включать волосистую часть кожи головы и брови), акне, рецидив эритемы или усиление пигментации участков кожи, ранее подвергавшихся облучению; тяжелое повреждение (разъедание) мягких тканей (при излиянии препарата при в/в введении).
Аллергические реакции: кожная сыпь, редко — анафилаксия.
Прочие: усталость, лихорадка, миалгия, гипокальциемия; редко — экстравазат, целлюлит, флебит (боль в месте введения), некроз мягких тканей (при попадании под кожу).

применение дактиномицина следует проводить под строгим контролем показателей крови. Угнетение функции костного мозга отмечают примерно через 7–10 дней после курса лечения с наиболее низким уровнем форменных элементов крови через 3 нед (восстанавливается примерно через 3 нед). При заметном уменьшении числа тромбоцитов и лейкоцитов лечение прекращают до восстановления функции костного мозга. Следует систематически определять активность печеночных ферментов, уровень билирубина, проводить общий анализ мочи. При расчете дозы для пациентов с ожирением или отеками следует учитывать идеальную массу тела. В ходе лечения рекомендуется избегать контакта с инфекционными больными, использовать адекватные меры контрацепции и соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток. Появление необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного кала, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже, а также признаков инфекции требуют немедленной консультации врача. В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами (при введении на фоне лечения живых вирусных вакцин возможно усиление процесса репликации вакцинного вируса и усиление его побочных эффектов, инактивированных вакцин — уменьшение выработки противовирусных антител). Тошноту и рвоту, которые развиваются в течение первых часов после введения, можно купировать противорвотными средствами. В случае попадания под кожу или в ткани необходимо прервать инфузию и разъединить систему для в/в введения, но оставить канюлю/иглу на месте. После извлечения через канюлю/иглу излившегося препарата (при необходимости вводится антидот — тиосульфат натрия) можно удалить канюлю/иглу. Конечность следует приподнять и наложить холодный компресс на 45 мин. При приготовлении р-ра следует избегать вдыхания порошка и паров, контакта с кожей и слизистыми оболочками (особенно глаз). В случае попадания препарата в глаза следует немедленно промыть их большим количеством воды и проконсультироваться с офтальмологом. При попадании на кожу необходимо промыть загрязненную поверхность большим количеством воды в течение 15 мин. Если препарат вводят непосредственно в вену без инфузионной системы, должна применяться «двухигольная» методика: развести и извлечь расчетную дозу из флакона с помощью одной стерильной иглы, а вводить — другой. Следует иметь в виду, что при одновременном проведении лучевой терапии повышается риск развития токсических реакций со стороны ЖКТ и угнетения костного мозга. С особой осторожностью назначают во время 2-месячной терапии правосторонней опухоли Вильмса, так как при этом отмечаются гепатомегалия и повышение активности АсАТ.
Применение дактиномицина следует проводить с соблюдением установленных мер предосторожности при приготовлении и разбавлении инъекционных р-ров (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатка неиспользованного препарата. Для профилактики гиперурикемии возможно назначение аллопуринола. Искажает результаты биологических проб, используемых для определения эффективности антибактериальных препаратов.
Дактиномицин можно назначать беременным только в том случае, если ожидаемая польза для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.
В период кормления грудью следует принять решение — либо прекратить кормление грудью, либо отменить дактиномицин.

другие противоопухолевые препараты и лучевая терапия потенцируют эффект. При одновременном применении дактиномицина с лекарственными средствами, оказывающими миелотоксическое действие, возможно усиление токсического эффекта. Может увеличивать выраженность кардиотоксического действия доксорубицина, снижать эффект витамина К.
Дактиномицин может повышать концентрацию мочевой кислоты в крови; при лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция доз противоподагрических средств; применение урикозурических противоподагрических препаратов может повышать риск нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения связанной с использованием дактиномицина гиперурикемии может быть аллопуринол.

симптомы: тошнота, рвота, диарея, стоматит, язвы ЖКТ, выраженное угнетение гемопоэза, ОПН, возможен летальный исход. Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Рекомендуется частый контроль за функцией почек, печени и костного мозга.