ДРОНЕДАРОН (DRONEDARONE) Действующее вещество

дронедарон — антиаритмическое средство, показанное для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент имеют непостоянную форму фибрилляции предсердий (ФП), с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма.
Дронедарон является мультиканальным блокатором, который ингибирует калиевые каналы (включая IK(_Ach), IK_ur, IK_r, IK_s), и таким образом удлиняет потенциал действия сердечной мышцы и рефрактерный период (класс III). Он также ингибирует натриевые каналы (класс Ib) и кальциевые каналы (класс IV). Он является неконкурентным антагонистом адренергических рецепторов (класс II).
Дронедарон снижает АД и сократительную способность миокарда, не изменяя фракцию выброса левого желудочка и снижая потребление миокардом кислорода.
Дронедарон обладает сосудорасширяющим действием, которое более выражено относительно коронарных артерий (в связи с активацией сигнального пути оксида азота), по сравнению с периферическими артериями.
Дронедарон оказывает непрямое антиадренергическое действие; снижает α-адренергический ответ со стороны АД на эпинефрин, а также ответ β₁- и β₂-адренорецепторов на изопротеренол.
После перорального приема с пищей дронедарон всасывается хорошо (по меньшей мере на 70%). Однако ввиду предсистемного первичного метаболизма абсолютная биодоступность дронедарона (который принимается с пищей) составляет 15%. Применение дронедарона во время приема пищи повышает его биодоступность в среднем в 2–4 раза. После перорального приема с пищей С_max дронедарона и основного циркулирующего активного метаболита (метаболита N-дебутила) в плазме крови достигаются на протяжении 3–6 ч. После повторного приема 400 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается на протяжении 4–8 дней лечения и средний коэффициент накопления для дронедарона составляет 2,6–4,5. Стабильная C_max дронедарона составляет 84–147 нг/мл, и уровень основного метаболита N-дебутила подобен уровню основного соединения. Фармакокинетика дронедарона и его метаболита N-дебутила несущественно изменяется в зависимости от дозы: 2-кратное повышение дозы приводит приблизительно к 2,5–3-кратному повышению C_max и AUC.
Определенный в лабораторных условиях уровень связывания дронедарона и его метаболита N-дебутила с белками плазмы крови составляет соответственно 99,7 и 98,5% и не обусловливает насыщения. Оба соединения связываются главным образом с альбумином. После в/в применения объем распределения в стабильном состоянии (Vss) колеблется от 1200 до 1400 л.
Дронедарон активно метаболизируется, главным образом CYP 3A4. Основной метаболический путь включает N-дебутилирование с целью образования основного циркулирующего активного метаболита, после чего происходит окисление, окислительное дезаминирование с целью образования неактивного метаболита пропионовой кислоты с дальнейшим окислением и прямым окислением. Метаболит N-дебутил обладает фармакодинамической активностью, однако он в 3–10 раз слабее, чем дронедарон. Этот метаболит принимает участие в фармакологической активности дронедарона у человека.
После перорального применения около 6% определенной дозы выводится с мочой, главным образом в виде метаболитов (неизмененное вещество с мочой не выводится), и 84% — с калом, в основном в виде метаболитов. После в/в применения скорость выведения дронедарона из плазмы крови составляет 130–150 л/ч. Заключительный T_½ дронедарона составляет около 25–30 ч, а его метаболита N-дебутила — около 20–25 ч. У пациентов дронедарон и его метаболит полностью выводятся из плазмы крови на протяжении 2 нед с момента прекращения лечения в дозе 400 мг 2 раза в сутки.

дронедарон показан для применения у взрослых пациентов в стабильном клиническом состоянии, которые ранее перенесли или в данный момент имеют непостоянную форму ФП, с целью предупреждения рецидива ФП или замедления желудочкового ритма. В связи с его профилем безопасности дронедарон следует назначать только после рассмотрения альтернативных подходов к лечению. Дронедарон не следует назначать пациентам с левожелудочковой систолической дисфункцией или пациентам с сердечной недостаточностью, которые имеют эпизоды сердечной недостаточности в анамнезе.

лечение дронедароном можно начинать в амбулаторных условиях.
Для взрослых рекомендуемая доза составляет 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером во время еды.
Дронедарон не следует запивать грейпфрутовым соком.
В случае пропуска дозы необходимо принять следующую дозу согласно определенной схеме, не следует удваивать дозу.
Перед началом применения дронедарона необходимо прекратить лечение антиаритмическими средствами класса I или III (флекаинид, пропафенон, хинидин, дизопирамид, дофенилид, соталол, амиодарон).
Опыт применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует, поэтому дронедарон не рекомендуют к применению у этой группы пациентов.

повышенная чувствительность к дронедарону. AV-блокада II или III степени или синдром слабости синусного узла (за исключением случаев применения одновременно с функционирующим водителем ритма). Брадикардия <50 уд./мин. Пациенты с нестабильной гемодинамикой, включая пациентов с симптомами сердечной недостаточности в состоянии покоя или при минимальной нагрузке (соответствуют классу IV и пациенты с нестабильным состоянием, соответствующим классу III согласно классификации сердечной недостаточности NYHA). Одновременное назначение с ингибиторами цитохрома P450 3A4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, телитромицин, кларитромицин, нефазодон, циклоспорин и ритонавир. Одновременное применение с лекарственными средствами, вызывающими двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию, например фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, терфенадин и определенные макролиды для перорального применения, антиаритмические средства класса I и III. Интервал Q–Tc, рассчитанный по формуле Базетта: >500 мс. Тяжелая печеночная недостаточность. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин). Дети и подростки в возрасте до 18 лет.

частота возникновения определена как: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000).
В пределах каждой группы по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их тяжести.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — застойная сердечная недостаточность; часто — брадикардия.
Со стороны нервной системы: нечасто — дисгевзия; редко — агевзия.
Гепатобилиарные нарушения: часто — отклонение от нормы показателей функции печени; редко — гепатоцеллюлярное поражение печени, включая опасную для жизни ОПН.
Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе, диспепсия.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — высыпания (включая генерализованные, макулярные, макулопапулезные), зуд; нечасто — эритема (включая эритематозные высыпания), экзема, реакции светочувствительности, дерматит (включая аллергический).
Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость, астения.
Обследования: очень часто — повышение уровня креатинина в плазме крови*, удлинение интервала Q–Tc^# по Базетту.
*Повышенный уровень креатинина в плазме крови >10% через 5 дней после начала лечения.
^#Удлинение интервала Q–Tc, рассчитанное по формуле Базетта (>450 мс у мужчин и >470 мс у женщин).

при применении дронедарона рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг путем регулярной оценки функции сердца, печени и легких. В случае рецидива ФП следует рассмотреть целесообразность отмены дронедарона. Во время прохождения курса лечения применение дронедарона требуется прекратить в случае, если у пациента развивается любое из состояний, которые могут привести к возникновению противопоказания. Необходимо проводить мониторинг одновременного применения таких средств, как дигоксин и антикоагулянты.
Пациенты, у которых во время лечения развивается постоянная ФП. Клиническое исследование с участием пациентов с постоянной ФП (при длительности ФП <6 мес) и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний было досрочно прекращено из-за большого количества случаев смерти по причине сердечно-сосудистой патологии, инсульта и сердечной недостаточности у пациентов, получавших дронедарон (см. Фармакологические свойства). Рекомендуется регулярно, по крайней мере 1 раз в 6 мес, выполнить ЭКГ. Если у пациентов, получающих лечение дронедароном, развивается постоянная ФП, то дронедарон необходимо отменить.
Пациенты с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время. Дронедарон противопоказан пациентам с нестабильной гемодинамикой с сердечной недостаточностью или левожелудочковой систолической дисфункцией в анамнезе или в настоящее время (см. Противопоказания).
У пациентов необходимо тщательно оценивать наличие симптомов застойной сердечной недостаточности. Поступали спонтанные сообщения о случаях первого возникновения или ухудшения существующей сердечной недостаточности при лечении дронедароном. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу в случае развития или наличия в них признаков или симптомов сердечной недостаточности, таких как увеличение массы тела, застойные отеки или усиление одышки. В случае развития сердечной недостаточности лечение дронедароном следует прекратить.
Пациенты должны находиться под наблюдением по поводу развития левожелудочковой систолической дисфункции на фоне лечения. В случае развития левожелудочковой систолической дисфункции лечение дронедароном следует прекратить.
Пациенты с ИБС. Относительно пациентов с ИБС следует соблюдать осторожность.
Пациенты пожилого возраста. Относительно пациентов пожилого возраста (≥75 лет) со множественными сопутствующими заболеваниями следует соблюдать осторожность.
Поражение печени. Сообщалось о случаях гепатоцеллюлярного поражения печени, включая опасную для жизни ОПН, у пациентов, получавших дронедарон. Перед началом лечения дронедароном оценку показателей функции печени следует проводить через 1 нед и через 1 мес после начала лечения, а затем повторять ежемесячно в течение 6 мес, на 9-й и на 12-й месяцы и периодически после этого. Если уровень АлАТ в 3 или более раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН), то уровень АлАТ следует повторно определить в течение 48–72 ч. Если по результатам повторного определения подтверждается, что уровень АлАТ в 3 или более раз превышает ВГН, лечение дронедароном следует прекратить. Этим пациентам следует продолжать надлежащие методы обследования и проводить тщательное наблюдение до нормализации уровня АлАТ.
Пациенты должны немедленно сообщать своему врачу о любых симптомах возможного поражения печени (таких как постоянная боль в животе, которая недавно возникла, потеря аппетита, тошнота, рвота, повышение температуры тела, общее недомогание, повышенная утомляемость, желтуха, темная окраска мочи или зуд).
Повышение уровня креатинина в плазме крови. На фоне приема 400 мг дронедарона 2 раза в сутки у здоровых добровольцев и у больных отмечали повышение уровня креатинина в плазме крови (среднее повышение — на 10 мкмоль/л). У большинства пациентов это повышение возникает вскоре после начала лечения, и уровень креатинина достигает плато через 7 дней. Рекомендуется определять уровень креатинина в плазме крови перед назначением дронедарона и через 7 дней после начала его приема. Если регистрируют повышение креатининемии, то уровень креатинина в плазме крови необходимо оценить повторно через 7 дней. Если рост плазменного уровня креатинина не отмечают, этот повышенный показатель следует в дальнейшем использовать как новый исходный уровень креатинина данного пациента. Если уровень креатинина в плазме крови продолжает расти, то следует рассмотреть целесообразность проведения более детального обследования и отмены дронедарона.
Повышение креатининемии не должно обязательно приводить к прекращению лечения ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II).
Сообщалось о более выраженном повышении уровня креатинина после начала применения дронедарона. В некоторых случаях также отмечали повышение уровня мочевины в плазме крови. В большинстве случаев эти эффекты временные и исчезают после прекращения приема дронедарона.
Почечная недостаточность. Дронедарон противопоказан к применению у пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин.
Нарушение электролитного баланса. Поскольку антиаритмические лекарственные средства могут быть неэффективными или могут проявлять аритмогенное действие у пациентов с гипокалиемией, перед началом применения и во время лечения дронедароном следует устранить любой дефицит калия или магния.
Удлинение интервала Q–T. Фармакологическое действие дронедарона может вызывать умеренное удлинение интервала Q–Тc по Базетту (примерно на 10 мс), что связано с увеличением времени реполяризации. Эти изменения связываются с терапевтическим эффектом дронедарона и не отражают его токсичности. Во время лечения рекомендуется осуществлять наблюдение пациента, в том числе с выполнением ЭКГ. Если интервал Q–Tc по Базетту ≥500 мс, то прием дронедарона нужно прекратить (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Учитывая клинический опыт, дронедарон имеет невыраженное проаритмогенное действие, и на фоне его приема отмечали уменьшение количества случаев смерти вследствие аритмии.
Однако проаритмогенное эффекты могут возникать в некоторых ситуациях, например при одновременном применении с лекарственными средствами, которые способствуют возникновению аритмии и/или нарушению электролитного баланса.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения. Сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая пневмонит и легочный фиброз. Возникновение одышки и непродуктивного кашля может быть связано с токсическим влиянием дронедарона на легкие, и таким пациентам показана тщательная оценка клинического состояния. При подтверждении токсического влияния дронедарона на легкие его необходимо отменить.
Опыт применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствует, поэтому дронедарон не рекомендуют применять у этой группы пациентов.
Надлежащих данных относительно применения дронедарона в период беременности нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность (тератогенное действие у крыс). Применение дронедарона в период беременности не рекомендуют.
Женщины репродуктивного возраста во время лечения дронедароном должны применять эффективные методы контрацепции.
Неизвестно, проникает ли дронедарон в грудное молоко человека.
Исследования выявили, что дронедарон и его метаболиты проникают в грудное молоко животных. Решение о том, продолжать/прекращать кормление грудью или продолжать/прекращать лечение дронедароном необходимо принимать с учетом пользы от кормления грудью для ребенка и пользы от лечения дронедароном для матери.
В исследованиях на животных дронедарон не влиял на фертильность.
Не проведено исследований относительно изучения влияния на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.

можно ожидать потенциального фармакодинамического взаимодействия с блокаторами β-адренорецепторов, антагонистами кальция и дигиталисом.
В клинических исследованиях пациенты, принимавшие дронедарон, одновременно получали различные препараты, в частности блокаторы β-адренорецепторов, дигиталис, антагонисты кальция (включая те, действие которых направлено на замедление ЧСС), статины и пероральные антикоагулянты.
Лекарственные средства, вызывающие двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию. Лекарственные средства, вызывающие двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию, например фенотиазины, цизаприд, бепридил, трициклические антидепрессанты, определенные макролиды для перорального применения, терфенадин и антиаритмические средства класса I и III противопоказаны для одновременного применения с дронедароном, поскольку существует потенциальный риск проаритмогенного эффекта. С осторожностью следует применять одновременно с блокаторами β-адренорецепторов и дигоксином.
Влияние других лекарственных средств на действие дронедарона
Сильные ингибиторы CYP 3A4. Многократное введение кетоконазола по 200 мг ежедневно вызывало усиление действия дронедарона в 17 раз. Поэтому противопоказано одновременное применение кетоконазола, равно как и других сильных ингибиторов CYP 3A4, например итраконазола, вориконазола, ритонавира, телитромицина, кларитромицина, циклоспорина, нефазодона.
Умеренные/слабые ингибиторы CYP 3A4: антагонисты кальция. Антагонисты кальция являются субстратами и/или умеренными ингибиторами CYP 3A4. Кроме того, антагонисты кальция, которые способны снижать ЧСС, потенциально могут взаимодействовать с дронедароном с фармакологической точки зрения.
Эритромицин. Эритромицин, пероральный макролид, может вызывать желудочковую тахикардию по типу пируэт и поэтому противопоказан (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Многократный прием эритромицина (500 мг 3 раза в сутки в течение 10 сут) приводил к увеличению равновесной экспозиции дронедарона в 3,8 раза.
Блокаторы кальциевых каналов. Блокаторы кальциевых каналов, дилтиазем и верапамил, являются субстратами и/или умеренными ингибиторами CYP 3A4. Кроме этого, в связи с их свойствами уменьшать ЧСС верапамил и дилтиазем могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики.
Многократное введение дилтиазема (по 240 мг 2 раза в сутки), верапамила (по 240 мг 1 раз в сутки) и нифедипина (по 20 мг 2 раза в сутки) вызывало увеличение выраженности действия дронедарона в 1,7; 1,4 и 1,2 раза соответственно. Выраженность действия антагонистов кальция также увеличивается под влиянием дронедарона (в дозе 400 мг 2 раза в сутки): действие верапамила усиливается в 1,4 раза и нисолдипина — в 1,5 раза. В проведенных клинических исследованиях 13% пациентов получали одновременно антагонисты кальция и дронедарон, повышения риска возникновения артериальной гипотензии, брадикардии и сердечной недостаточности не отмечали.
В целом, принимая во внимание фармакокинетическое и возможное фармакодинамическое взаимодействие, антагонисты кальция, оказывающие угнетающее влияние на синусный и AV-узлы, в частности верапамил и дилтиазем, необходимо с осторожностью применять одновременно с дронедароном. Применение этих лекарственных средств должно начинаться с низких доз с дальнейшим титрованием дозы под контролем ЭКГ. Пациентам, которые на начало применения дронедарона уже принимают антагонисты кальция, следует проводить ЭКГ и, при необходимости, корректировать дозы антагониста кальция.
Другие ингибиторы CYP 3A4 умеренного действия, такие как эритромицин, также могут усиливать действие дронедарона.
Индукторы CYP 3A4. Рифампицин (в дозе 600 мг 1 раз в сутки) снижает высвобождение дронедарона на 80%, при этом не влияет на высвобождение его активных метаболитов. Таким образом, одновременное применение рифампицина и других сильных индукторов CYP 3A4, таких как фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, зверобой, не рекомендуют, поскольку они уменьшают высвобождение дронедарона.
Ингибиторы МАО. МАО принимает участие в метаболизме активного метаболита дронедарона. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. фармакологические свойства и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Влияние дронедарона на действие других лекарственных средств
Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью CYP 3A4
Дронедарон может увеличивать высвобождение статинов, которые являются субстратами CYP 3A4 и/или субстратами P-гликопротеина. Дронедарон (по 400 мг 2 раза в сутки) усиливал высвобождение симвастатина и кислоты симвастатина в 4 и 2 раза соответственно. Можно ожидать, что дронедарон также может увеличивать высвобождение ловастатина и аторвастатина в такой же степени, как и симвастатиновой кислоты. Взаимодействие дронедарона со статинами, которые переносятся ОАТР-С, такими как флувастатин и розувастатин, не изучали. В клинических исследованиях не получены свидетельства о негативных влияниях с точки зрения безопасности при приеме дронедарона одновременно со статинами, метаболизирующимися с помощью CYP 3A4.
Поскольку применение статинов в высоких дозах повышает риск развития миопатии, одновременное применение статинов необходимо проводить с осторожностью, а за состоянием пациентов следует наблюдать на предмет возникновения клинических признаков мышечной токсичности.
Дронедарон может повышать концентрацию такролимуса и сиролимуса в плазме крови. При одновременном применении с дронедароном рекомендуют контролировать плазменные концентрации и соответственно корригировать дозу.
У здоровых добровольцев, принимавших дронедарон (по 800 мг 2 раза в сутки) одновременно с пероральными контрацептивами, снижения уровня этинилэстрадиола и левоноргестрела не отмечали.
Взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися с помощью CYP 2D6: блокаторы β-адренорецепторов, антидепрессанты
Блокаторы β-адренорецепторов. Под действием дронедарона может усиливаться действие блокаторов β-адренорецепторов, которые метаболизируются с помощью CYP 2D6. Кроме того, блокаторы β-адренорецепторов потенциально могут взаимодействовать с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Дронедарон в дозе 800 мг/сут увеличивал влияние метопролола в 1,6 раза и пропранолола в 1,3 раза (это намного меньше тех 6-кратных отличий, отмеченных для веществ с учетом того, зависит ли их метаболизм от CYP 2D6 большей или меньшей степенью). В клинических исследованиях брадикардию чаще отмечали при применении дронедарона в комбинации с блокаторами β-адренорецепторов.
Принимая во внимание фармакокинетическое взаимодействие и возможное фармакодинамическое взаимодействие, блокаторы β-адренорецепторов необходимо применять с осторожностью в сочетании с дронедароном. Эти лекарственные средства следует начинать применять в низких дозах, которые повышают только после оценки ЭКГ. У пациентов, которые на начало применения дронедарона уже принимают блокаторы β-адренорецепторов, следует проводить ЭКГ, при необходимости — корректировать дозу блокатора β-адренорецепторов.
Антидепрессанты. Поскольку дронедарон является слабым ингибитором CYP 2D6 у человека, можно ожидать, что он в определенной степени будет влиять на действие антидепрессантов, метаболизм которых происходит при участии CYP 2D6.
Дигоксин. Дронедарон (по 400 мг 2 раза в сутки) усиливает действие дигоксина в 2,5 раза, ингибируя переносчик P-гликопротеина. Кроме того, возможно взаимодействие дигиталиса с дронедароном с точки зрения фармакодинамики. Также возможен взаимоусиливающий эффект на ЧСС и AV-проводимость. В рамках клинических испытаний отмечали повышенные уровни дигиталиса и/или нарушения со стороны ЖКТ, которые указывали на токсическое действие дигиталиса, когда дронедарон применяли одновременно с дигиталисом.
Дозу дигоксина необходимо снижать приблизительно на 50%, осуществлять тщательный мониторинг уровня дигоксина в плазме крови, а также рекомендуют осуществлять клинический и ЭКГ-мониторинг.
Взаимодействие с варфарином и лозартаном (субстраты CYP 2C9). Дронедарон (600 мг 2 раза в сутки) повышал уровень S-варфарина в 1,2 раза и не менял уровень R-варфарина, а также повышал МНО только в 1,07 раза.
Однако сообщалось о случаях клинически значимого повышения МНО (≥5 раз), отмечаемого, как правило, в течение 1 нед после начала применения дронедарона у пациентов, принимавших пероральные антикоагулянты. В связи с этим значение МНО нужно тщательно контролировать после начала применения дронедарона у пациентов, принимающим антагонисты витамина К, согласно их маркировке.
Лозартан и другие АРА II. Взаимодействия между дронедароном и лозартаном не отмечали, а также не предполагается взаимодействия между дронедароном и другими АРА II.
Взаимодействие с теофиллином (субстратом CYP 1A2). Дронедарон в дозе 400 мг 2 раза в сутки не увеличивает равновесной экспозиции теофиллина.
Взаимодействие с метформином (субстратом ОСТ1 и ОСТ2). Взаимодействия между дронедароном и метформином, субстратом ОСТ1 и ОСТ2, не регистрировали.
Взаимодействие с омепразолом (субстратом CYP 2С19). Дронедарон не оказывает влияния на фармакокинетику омепразола, субстрата CYP 2С19.
Взаимодействие с клопидогрелом. Дронедарон не оказывает влияния на фармакокинетику клопидогрела и его активного метаболита.
Пантопразол (40 мг 1 раз в сутки), который повышает уровень pH желудка без влияния на цитохром P450, существенно не изменяет фармакокинетику дронедарона.
Сок грейпфрута (ингибитор CYP 3A4.) Многократное употребление грейпфрутового сока по 300 мл 3 раза в сутки ежедневно втрое увеличивает экспозицию дронедарона. Поэтому пациентов необходимо предостерегать от употребления напитков, содержащих сок грейпфрута, во время лечения дронедароном.

неизвестно, выводится ли дронедарон и/или его метаболиты путем диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).
Специфического антидота нет. В случае передозировки необходимо, кроме стандартных поддерживающих мероприятий, также мониторировать сердечный ритм и АД пациента. В случае передозировки лечение должно быть поддерживающим и направленным на уменьшение выраженности симптомов.