Цисатракурия Безилат (CISATRACURIUM BESILATE) Действующее вещество

фармакодинамика. Цисатракурий — недеполяризующий бензилизохинолиновый миорелаксант со средней продолжительностью действия, который блокирует н-холинорецепторы двигательных концевых пластинок мышечных волокон скелетной мускулатуры и препятствует деполяризующему действию ацетилхолина, что приводит к конкурентному блокированию нейромышечной передачи. Указанное действие легко устраняется антихолинэстеразными препаратами, такими как неостигмин или эдрофоний.
ED₉₅ (доза, необходимая для 95% угнетения реакции сокращения приводящей мышцы большого пальца кисти в ответ на стимуляцию локтевого нерва) цисатракурия — 0,05 мг/кг массы тела во время опиоидной анестезии.
ED₉₅ цисатракурия у детей во время анестезии галотаном — 0,04 мг/кг.
Цисатракурий не вызывает дозозависимое высвобождение гистамина даже в дозах до 8 × ED₉₅ включительно.
Фармакокинетика.
Метаболизм/элиминация. Цисатракурий подвергается деградации в организме при физиологических значениях pH и температуры тела путем элиминации Хоффмана с образованием лауданозина и метаболита — моночетвертичного акрилата. Моночетвертичный акрилат гидролизируется неспецифическими эстеразами плазмы крови с образованием метаболита — моночетвертичного спирта.
Элиминация цисатракурия в основном является органонезависимой, но печень и почки — это основные органы и пути элиминации его метаболитов. Метаболиты цисатракурия не обладают способностью блокировать нейромышечную передачу.
Фармакокинетика у взрослых. Некомпартментная фармакокинетика цисатракурия является дозонезависимой в изученном диапазоне доз (0,1–0,2 мг/кг, т.е. 2–4  × ED₉₅). Популяционное фармакокинетическое моделирование подтверждает и расширяет эти данные до 0,4 мг/кг (8 × ED₉₅).
Фармакокинетические параметры после введения доз цисатракурия 0,1 мг/кг и 0,2 мг/кг здоровым взрослым пациентам указаны в таблице.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов
Лица пожилого возраста. Клинически значимой разницы фармакокинетики цисатракурия у лиц пожилого возраста и более молодых пациентов не наблюдалось. Профиль восстановления также не изменяется.
Нарушение функции почек/печени. Клинически значимой разницы фармакокинетики цисатракурия у пациентов с терминальной стадией почечной или печеночной недостаточности и у здоровых взрослых не наблюдалось. Профиль восстановления у пациентов с терминальной стадией почечной или печеночной недостаточности не изменяется.
Инфузионное введение цисатракурия. Фармакокинетика цисатракурия после инфузии не отличается от таковой после однократной болюсной инъекции. Профиль восстановления после инфузии цисатракурия не зависит от продолжительности инфузии и подобен таковому после однократной болюсной инъекции.
Пациенты отделения интенсивной терапии (ОИТ). Фармакокинетика цисатракурия у пациентов ОИТ, которым вводили миорелаксант с помощью продолжительных инфузий, подобна таковой у хирургических пациентов, которым миорелаксант вводили с помощью непродолжительной инфузии или в виде однократной болюсной инъекции.
Профиль восстановления после инфузий цисатракурия у пациентов ОИТ не зависит от продолжительности инфузии.
Концентрации метаболитов выше у пациентов ОИТ с нарушениями функции почек и/или печени, однако они не блокируют нейромышечную передачу.

• применение во время хирургических и других процедур у взрослых и детей в возрасте от 1 мес;
• применение у взрослых пациентов в ОИТ;
• дополнение к общей анестезии или седации в ОИТ для расслабления скелетной мускулатуры;
• облегчение проведения интубации трахеи и искусственной вентиляции легких.

цисатракурий вводят в/в.
Цисатракурий может вводить только врач-анестезиолог или врач с опытом работы с миорелаксантами, знакомый с их механизмом действия, правилами и схемами введения и мерами предосторожности при обращении с ними.
Во время введения цисатракурия врачу должно быть доступно медицинское оборудование для проведения интубации трахеи, поддержания вентиляции легких и достаточной оксигенации артериальной крови.
Цисатракурий не смешивают в одном и том же шприце или не вводят одновременно через одну и ту же иглу с эмульсией пропофола для инъекций, или с щелочными р-рами, такими как тиопентал натрия.
Во время применения цисатракурия проводят мониторинг нейромышечной функции, для подбора индивидуальной дозы.
Дозировка для взрослых
Интубация трахеи. Рекомендуемая доза цисатракурия для проведения интубации у взрослых — 0,15 мг/кг, которая создает благоприятные условия для проведения интубации трахеи спустя 120 с после введения миорелаксанта после индукции анестезии пропофолом. Более высокие дозы цисатракурия сокращают время начала нейромышечной блокады.
Поддержание нейромышечной блокады. Доза 0,03 мг/кг обеспечивает ≈20 мин дополнительной клинически эффективной нейромышечной блокады во время анестезии опиоидом или пропофолом. Последовательные поддерживающие дозы цисатракурия не приводят к нарастающему увеличению длительности действия.
Спонтанное восстановление после нейромышечной блокады. Начало спонтанного восстановления после нейромышечной блокады и его скорость не зависят от введенной дозы цисатракурия. Во время анестезии опиоидом или пропофолом среднее время восстановления после нейромышечной блокады от 25% до 75% и от 5% до 95% — ≈13 мин и ≈30 мин соответственно.
Обратимость нейромышечной блокады. Нейромышечная блокада после введения цисатракурия является легко обратимой при применении стандартных доз антихолинэстеразных средств. Среднее время восстановления от 25% до 75% и от 25% до полного клинического восстановления — ≈4 мин и ≈9 мин соответственно, после введения лекарственного средства, применяемого для отмены блокирующего действия миорелаксанта.
Дозировка у детей
Интубация трахеи. Рекомендуемая доза цисатракурия для проведения интубации у детей в возрасте от 1 мес до 12 лет — 0,15 мг/кг массы тела, миорелаксант вводится быстро, в течение 5–10 с. Указанная доза цисатракурия создает благоприятные условия для проведения интубации трахеи спустя 120 с после ее введения.
У детей в возрасте от 1 мес до 12 лет цисатракурий обладает более короткой клинически эффективной длительностью действия и более быстрым профилем самопроизвольного восстановления по сравнению со взрослыми пациентами в аналогичных условиях анестезии.
Если цисатракурий применяют не для проведения интубации трахеи возможно введение дозы <0,15 мг/кг.
Поддержание нейромышечной блокады у детей в возрасте от 2 до 12 лет. У детей в возрасте 2–12 лет доза 0,02 мг/кг массы тела обеспечивает ≈9 мин дополнительной клинически эффективной нейромышечной блокады во время анестезии галотаном. Последовательные поддерживающие дозы цисатракурия не приводят к нарастающему увеличению длительности действия.
Спонтанное восстановление после нейромышечной блокады. Начало спонтанного восстановления после нейромышечной блокады и его скорость не зависят от введенной дозы цисатракурия. Во время анестезии опиоидом или галотаном средний период восстановления от 25% до 75% и от 5% до 95% — ≈11 мин и ≈28 мин соответственно.
Обратимость нейромышечной блокады. Нейромышечная блокада после введения цисатракурия является легко обратимой при применении стандартных доз антихолинэстеразных средств. Средний период восстановления от 25% до 75% и от 25% до полного клинического восстановления после введения лекарственного средства, применяемого для отмены блокирующего действия миорелаксанта — ≈2 мин и ≈5 мин соответственно.
Применение цисатракурия в виде инфузии у взрослых и детей в возрасте 2–12 лет
Рекомендуемая начальная скорость инфузии — 3 мкг/кг (массы тела)/мин (0,18 мг/кг/ч). После начального периода стабилизации миорелаксации скорость 1–2 мкг/кг (массы тела)/мин (0,06–0,12 мг/кг/ч) должна быть достаточной для поддержания миорелаксации в этом диапазоне доз у большинства пациентов.
В некоторых случаях может быть необходимым снижение скорости инфузии до 40%, если цисатракурий вводят во время анестезии изофлураном или энфлураном. Скорость инфузии будет зависеть от концентрации цисатракурия в р-ре для инфузии, требуемого уровня нейромышечной блокады и массы тела пациента.
Непрерывная инфузия цисатракурия с одинаковой скоростью не связана с постепенным увеличением или уменьшением миорелаксации.
После прекращения инфузии спонтанное восстановление после нейромышечной блокады происходит со скоростью, сопоставимой со скоростью после однократного болюсного введения.
Дозировка у пациентов ОИТ
Возможно введение цисатракурия путем болюсной инъекции и/или инфузии взрослым пациентам ОИТ.
Для взрослых пациентов рекомендуемая начальная скорость инфузии — 3 мкг/кг (массы тела)/мин (0,18 мг/кг/ч). Со временем дозу цисатракурия могут как повышать, так и снижать.
Среднее время до полного спонтанного восстановления после продолжительной (до 6 сут) инфузии цисатракурия у пациентов ОИТ — ≈50 мин.
Профиль восстановления после инфузий цисатракурия у пациентов ОИТ не зависит от продолжительности инфузии.
Дозировка у особых групп пациентов
Лица пожилого возраста. Изменения дозировки лицам пожилого возраста не требуется, поскольку у них фармакодинамический профиль цисатракурия не отличается от такового у лиц более молодого возраста, но, как и в случае других миорелаксантов, действие цисатракурия может начаться несколько позже.
Пациенты с почечной недостаточностью. Изменения дозировки пациентам с почечной недостаточностью не требуется. У этих пациентов фармакодинамический профиль цисатракурия не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией почек, но начало его действия может наблюдаться несколько позже.
Пациенты с нарушением функции печени. Изменения дозировки пациентам с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. У этих пациентов фармакодинамический профиль цисатракурия не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией печени, но начало его действия может наблюдаться несколько быстрее.
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Введение любых изученных доз (до 0,4 мг/кг включительно (8 × ED₉₅)) цисатракурия путем быстрой болюсной инъекции (>5–10 с) взрослым пациентам с серьезными сердечно-сосудистыми заболеваниями (классы I-III по классификации NYHA — Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), которым ранее выполнили операцию аортокоронарного шунтрования (АКШ), не сопровождалось клинически значимым воздействием на сердечно-сосудистую систему. Вместе с тем имеются ограниченные данные относительно введения доз более 0,3 мг/кг этой категории пациентов.
Цисатракурий не изучался у детей, перенесших операцию на сердце.

гиперчувствительность к цисатракурию, атракурию или бензолсульфоновой кислоте.

нежелательные реакции цисатракурия классифицируются по частоте следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000).
Со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактические реакции, анафилактический шок.
Со стороны сердца: часто — брадикардия.
Со стороны сосудистой системы: часто — гипотензия; нечасто — гиперемия кожных покровов.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: нечасто — бронхоспазм.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — миопатия, мышечная слабость.
Имеются отдельные сообщения о развитии мышечной слабости и/или миопатии после длительного применения миорелаксантов у тяжелобольных пациентов в ОИТ. Большинство из этих пациентов получали сопутствующее лечение ГКС. О подобных случаях редко сообщалось в связи с применением цисатракурия, причинно-следственная связь не установлена.

предупреждения, характеризующие лекарственное средство. Цисатракурий вызывает паралич дыхательной мускулатуры, а также других скелетных мышц, но не влияет на сознание или болевой порог.
Соблюдают осторожность при введении цисатракурия пациентам, у которых диагностирована гиперчувствительность к другим миорелаксантам, поскольку имеются данные о высокой степени перекрестной чувствительности (>50%) среди миорелаксантов
Цисатракурий не имеет выраженных ваголитических или ганглиоблокирующих свойств, следовательно, он не оказывает клинически значимого влияния на ЧСС и не устраняет брадикардию, вызванную различными анестетиками или стимуляцией блуждающего нерва во время операции.
У пациентов с миастенией и другими нервно-мышечными заболеваниями наблюдается выраженная гиперчувствительность к недеполяризующим миорелаксантам. Этим пациентам вводят цисатракурий в начальной дозе, не превышающей 0,02 мг/кг.
Серьезные нарушения кислотно-щелочного и электролитного баланса могут повысить или снизить чувствительность пациентов к действию миорелаксантов,
Действие цисатракурия не изучалось у пациентов со злокачественной гипертермией в анамнезе. Исследования на чувствительных к злокачественной гипертермии свиньях показали, что цисатракурий не вызывает указанный синдром.
Исследований цисатракурия у пациентов при проведении операций с индуцированной гипотермией (25–28 °C) не проводилось. Как и в случае применения других миорелаксантов, ожидается, что скорость инфузии, необходимая для поддержания адекватной миорелаксации в указанных условиях, будет значительно снижена.
Действие цисатракурия не изучалось у пациентов с ожогами, вместе с тем, как и при применении других недеполяризующих миорелаксантов, при введении цисатракурия этим пациентам учитывают возможность увеличения необходимой дозы и сокращения продолжительности действия лекарственного средства.
Пациенты ОИТ. При введении высоких доз цисатракурия лабораторным животным метаболит цисатракурия и атракурия, лауданозин, ассоциируется с временной гипотензией, а у некоторых видов —с возбуждающим действием в отношении мозга. У наиболее чувствительных видов животных увказанные эффекты возникали при концентрациях лауданозина в плазме крови, аналогичным тем, которые наблюдались у некоторых пациентов ОИТ после продолжительной инфузии атракурия.
Поскольку при применении цисатракурия скорость инфузии ниже, концентрация лауданозина в плазме крови составляет примерно ¹/₃ от концентрации, наблюдаемой после инфузии атракурия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Достаточных данных о применении цисатракурия у беременных нет. Исследований на животных недостаточно для оценки воздействия цисатракурия на течение беременности, эмбриональное развитие/развитие плода, роды и постнатальное развитие. Потенциальный риск для беременной неизвестен.
Цисатракурий не следует применять во время беременности.
Период кормления грудью. Неизвестно, выделяется ли цисатракурий или его метаболиты в материнское молоко у человека.
Невозможно исключить риск для ребенка, которого кормят грудью. Вместе с стем из-за короткого T_½ не ожидают влияния цисатракурия на ребенка при возобновлении грудного вскармливания после того, как действие миорелаксанта исчезнет. В качестве меры предосторожности кормление грудью следует прекратить во время лечения, а также рекомендуется воздержаться от следующего кормления грудью в течение 5 (пяти) T_½ цисатракурия, т.е. есть в течение ≈3 ч после введения последней дозы или окончания инфузии цисатракурия.
Фертильность. Исследований влияния цисатракурия на фертильность не проводилось.
Дети. Цисатракурий показан для применения во время хирургических и других процедур у детей в возрасте от 1 мес. Применение цисатракурия у детей в возрасте до 1 мес не рекомендуется, поскольку его действие не изучалось у этой категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Это предостережение не касается цисатракурия.
Цисатракурий всегда применяют в сочетании с общей анестезией, поэтому в данном случае применяются обычные меры предосторожности, связанные с выполнением задач после общей анестезии.

многие лекарственные средства влияют на силу и/или продолжительность действия недеполяризующих миорелаксантов.
Усиливают действие:
• анестезирующие средства, такие как энфлуран, изофлуран, галотан, кетамин;
• другие недеполяризующие блокаторы нейромышечной передачи;
• антибиотики: аминогликозиды, полимиксины, спектриномицин, тетрациклины, линкомицин и клиндамицин;
• антиаритмические лекарственные средства: пропранолол, блокаторы кальциевых каналов, лидокаин, прокаинамид и хинидин;
• диуретики: фуросемид, возможно тиазидные, маннит и ацетазоламид;
• соли магния и лития;
• ганглиоблокаторы: триметафан, гексаметоний.
В отдельных случаях некоторые лекарственные средства могут ухудшать или выявлять скрытую миастению или вызывать миастенический синдром, результатом которого может стать повышенная чувствительность к действию недеполяризующих миорелаксантов.
К таким лекарственным средствам относятся различные антибиотики, блокаторы β-адренорееаторов (пропранолол, окспренолол), антиаритмические средства (прокаинамид, хинидин), противоревматические средства (хлорохин, D-пеницилламин), триметафан, хлорпромазин, стероиды, фенитоин и препараты лития.
Введение суксаметония с целью пролонгирования эффектов недеполяризующих миорелаксантов может привести к продолжительной и сложной блокаде, которую трудно устранить с помощью антихолинэстеразных средств.
Ослабляют действие:
• фенитоин или карбамазепин, в случае их предварительного хронического введения.
Применение антихолинэстеразных средств обычно необходимо при лечении болезни Альцгеймера (например, донепезил), способно сократить продолжительность и уменьшить величину нейромышечной блокады, вызванной цисатракурием.
Воздействие отсутствует. Предварительное введение суксаметония не влияет на продолжительность нейромышечной блокады после введения болюсных доз цисатракурия или на требования к скорости проведения инфузии.

симптомы. Основные симптомы передозировки цисатракурия — продолжительный паралич мускулатуры и его последствия.
Лечение. Является важным поддержка вентиляции легких и оксигенация артериальной крови до тех пор, пока не восстановится адекватное спонтанное дыхание. Необходима полная седация, поскольку цисатракурий не нарушает сознание. При наличии признаков самопроизвольного восстановления после нейромышечной блокады, оно может быть ускорено путем введения антихолинэстеразных средств.