БАМЛАНИВИМАБ (BAMLANIVIMABUM) Действующее вещество

бамланивимаб — синтезированное клеточной линией СНО человеческое моноклональное антитело (подтип IgG1) с молекулярной массой 146 кДа. Структура бамланивимаба включает 2 идентичных полипептидных субъединицы легкой цепи (214 аминокислот каждая) и 2 идентичных полипептидных субъединицы тяжелой цепи (455 аминокислот каждая).
Механизм действия. Бамланивимаб представляет собой рекомбинантное нейтрализующее человеческое моноклональное антитело к спайк-белку SARS-CoV-2, не модифицированное в Fc-фрагменте. Бамланивимаб связывает спайк-белок (константа диссоциации K_D=0,071 нМ) и блокирует связывание спайк-белка с рецептором ACE2 человека (IC₅0=0,17 нМ (0,025 мкг/мл)).
Бамланивимаб и этесевимаб связываются с разными, но перекрывающимися эпитопами рецепторсвязывающего домена (RBD) S-белка. Ожидается, что сочетанное применение обоих антител снизит риск вирусной резистентности.
Фармакодинамика. На основании клинических данных и фармакокинетического/фармакодинамического моделирования установлена зависимость «воздействие-реакция» эффективности бамланивимаба и этесевимаба, вводимых сочетанно в диапазоне доз от 700 мг бамланивимаба и 1400 мг этесевимаба до 2800 мг бамланивимаба и 2800 мг этесевимаба (что в 4 и 2 раза превышает разрешенную дозу соответственно).
Для постконтактной профилактики заболевания COVID-19 на основании клинических данных и фармакокинетического/фармакодинамического моделирования была поддержана доза бамланивимаба 700 мг (в сочетании с этесевимабом 1400 мг).
Доклинические и клинические данные подтверждают, что сочетанное применение бамланивимаба и этесевимаба имеет преимущество перед бамланивимабом против определенных вирусных вариантов SARS-CoV-2.
Данные исследования BLAZE-1 фазы 3 продемонстрировали, что сочетанное применение бамланивимаба и этесевимаба для лечения COVID-19 статистически значимо снижает риск прогрессирования состояния до тяжелого у пациентов с COVID-19, в том числе госпитализации или смерти.
Клинические данные для постконтактной профилактики основаны на данных исследования BLAZE-2 фазы 3. Несмотря на то что в исследовании оценивалось только дозирование бамланивимаба, допустимо ожидать, что сочетанное применение бамланивимаба и этесевимаба может быть безопасным и эффективным для постконтактной профилактики.
Фармакокинетика. Фармакокинетический профиль бамланивимаба линейный и пропорционален дозе в диапазоне 700–7000 мг после однократного в/в введения.
Не отмечалось различий в фармакокинетических параметрах бамланивимаба между госпитализированными больными с тяжелым/умеренным состоянием и амбулаторными пациентами с состоянием легкой/средней степени тяжести.
Не выявлено изменений фармакокинетических параметров при введении бамланивимаба отдельно или сочетанно с этесевимабом, что свидетельствует об отсутствии взаимодействия между этими антителами.
Абсорбция. Средняя C_max 700 мг бамланивимаба составила 196 мкг/мл (90% ДИ 102–378 мкг/мл) после около 1 ч в/в инфузии 700 мг.
Распределение. Средний объем распределения бамланивимаба составил 2,87 и 2,71 л для центрального и периферического компартментов соответственно.
Метаболизм. Ожидается, что бамланивимаб расщепится до небольших пептидов и аминокислот катаболическим путем подобно эндогенным IgG-антителам.
Выведение. Клиренс бамланивимаба составил 0,27 л/сут, а средний конечный Т_½ — 17,6 сут. После однократного в/в введения дозы 700 мг бамланивимаб определялся количественно в течение как минимум 29 дней. Средняя концентрация составила 22 мкг/мл (90% ДИ 10,7–41,6 мкг/мл) на 29-й день.
Особые группы населения. Фармакокинетический профиль бамланивимаба не зависит от возраста, пола, расы или тяжести заболевания. Масса тела не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику бамланивимаба у взрослых пациентов с COVID-19 с массой тела 41–173 кг.
Педиатрическая популяция. Фармакокинетические параметры бамланивимаба в разрешенной дозе оценивали у 10 пациентов педиатрического профиля в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг. Данные показывают, что экспозиция в плазме крови у этих пациентов сопоставима с таковой у взрослых. Фармакокинетические параметры бамланивимаба не оценивались у пациентов педиатрического профиля в возрасте моложе 12 лет и массой тела до 40 кг.
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью бамланивимаб в неизмененном виде не элиминируется с мочой. Ожидается, что почечная недостаточность не окажет влияния на фармакокинетические параметры бамланивимаба, поскольку известно, что моноклональные антитела с молекулярной массой >69 кДа не выделяются почками. Аналогичным образом не ожидается, что на фармакокинетические параметры бамланивимаба повлияет диализ.
Пациенты с печеночной недостаточностью. На основании популяционного анализа не выявлено существенной разницы в фармакокинетических параметрах бамланивимаба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Применение бамланивимаба у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось.

— согласно разрешению на экстренное применение (EUA) бамланивимаб применяют сочетанно с этесевимабом для лечения COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести у взрослых и детей (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг) с положительными результатами прямого тестирования на вирус SARS-CoV-2, имеющих высокий риск прогрессирования COVID-19 в тяжелую форму, включая госпитализацию или смерть;
— бамланивимаб назначают сочетанно с этесевимабом взрослым и детям (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг) для постконтактной профилактики заболевания COVID-19 у лиц с высоким риском прогрессирования COVID-19 в тяжелую форму, включая госпитализацию или смерть, а также неполностью вакцинированных или у которых не ожидается адекватного иммунного ответа на полную вакцинацию против SARS-CoV-2 (например лица с иммунодефицитными состояниями, в том числе получающие иммуносупрессанты), и при этом контактировавшие с инфицированным SARS-CoV-2 (в соответствии с критериями тесного контакта CDC) или с высоким риском контакта с инфицированными SARS-CoV-2 в институционных учреждениях (например дома престарелых, тюрьмы).

— для лечения COVID-19 легкой и умеренной степени тяжести у взрослых и детей (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг). Согласно разрешению на экстренное применение (EUA) разрешенная доза составляет 700 мг бамланивимаба в сочетании с 1400 мг этесевимаба, вводимых вместе в виде однократной в/в инфузии как можно раньше после получения положительного результата теста на SARS-CoV-2 и в течение 10 дней после появления симптомов заболевания;
— для постконтактной профилактики заболевания COVID-19 у взрослых и детей (в возрасте 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг). Разрешенная доза составляет 700 мг бамланивимаба и 1400 мг этесевимаба, вводимых вместе в виде однократной в/в инфузии как можно раньше после контакта с больным SARS-CoV-2.
В/в инфузия
Бамланивимаб и этесевимаб поставляются в отдельных однодозовых флаконах и вводятся сочетанно в одном инфузионном пакете з 0,9% р-ром хлорида натрия.
• Бамланивимаб и этесевимаб доступны в форме р-ров в отдельных флаконах и должны быть разбавлены и объединены перед введением.
• Для приготовления 1 дозы необходим 1 флакон бамланивимаба и 2 флакона этесевимаба.
• Бамланивимаб в сочетании с этесевимабом вводят одновременно в виде однократной в/в инфузии с помощью инфузионной помпы или под воздействием силы тяжести.
• Необходимо контролировать состояние пациентов во время введения и продолжать наблюдение за их состоянием в течение по крайней мере 1 ч после завершения инфузии.
Бамланивимаб в сочетании с этесевимабом можно вводить только в условиях, если у работников здравоохранения есть немедленный доступ к лекарственным препаратам для лечения тяжелых инфузионных реакций, таких как анафилаксия, и возможность оказания неотложной медицинской помощи в случае необходимости.
Пациенты, получающие бамланивимаб в сочетании с этесевимабом, должны продолжать самоизоляцию и использовать меры инфекционного контроля (в том числе носить маску, соблюдать социальную дистанцию, избегать совместного использования личных вещей, часто мыть руки, очищать и дезинфицировать поверхности, к которым часто прикасаются, и т.д.) в соответствии с рекомендациями CDC.

отсутствуют.

при применении бамланивимаба в сочетании с этесевимабом отмечались связанные с инфузией реакции, возникшие в ходе инфузии и в период до 24 ч после инфузии. Эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни.
Признаки и симптомы реакций, связанных с инфузией, могут включать лихорадку, затрудненное дыхание, снижение сатурации, озноб, утомляемость, аритмию (в том числе фибрилляцию предсердий, синусовую тахикардию, брадикардию), боль или дискомфорт в груди, слабость, изменение психического статуса, тошноту, головную боль, бронхоспазм, артериальную гипотензию, АГ, ангионевротический отек, раздражение в горле, сыпь, включая крапивницу, зуд, миалгию, вазовагальные реакции (например предобморочное состояние, обморок), головокружение и потоотделение.
При применении бамланивимаба в сочетании с этесевимабом наблюдались серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию.
В случае развития реакции, связанной с инфузией, следует рассмотреть возможность замедления или прекращения инфузии и назначить соответствующие лекарственные средства и/или поддерживающую терапию.
При возникновении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии необходимо немедленно прекратить инфузию и начать введение соответствующих лекарственных препаратов и/или поддерживающую терапию.
При введении бамланивимаба в сочетании с этесевимабом в условиях разрешения на экстренное применение сообщалось о реакциях гиперчувствительности, возникших более чем через 24 ч после инфузии.

клиническое ухудшение состояния после применения бамланивимаба в сочетании с этесевимабом. Сообщалось об ухудшении течения COVID-19 после применения бамланивимаба в сочетании с этесевимабом, которое может включать признаки или симптомы лихорадки, гипоксии или затрудненного дыхания, аритмии (в том числе фибрилляции предсердий, синусовой тахикардии, брадикардии), усталости и изменения психического статуса. Некоторые из этих событий требовали госпитализации. Неизвестно, были ли эти события связаны с применением бамланивимаба в сочетании с этесевимабом или с прогрессированием COVID-19.
Ограничения пользы и потенциального риска у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Применение бамланивимаба в сочетании с этесевимабом не изучалось у пациентов, госпитализированных в связи с COVID-19. Применение моноклональных антител, таких как бамланивимаб в сочетании с этесевимабом, может быть связано с более неблагоприятными клиническими исходами при введении госпитализированным пациентам с COVID-19, которые нуждаются в высокопоточной оксигенотерапии или механической вентиляции. Таким образом, бамланивимаб в сочетании с этесевимабом не применяют у пациентов:
• госпитализированных вследствие COVID-19:
• или которым требуется кислородная терапия вследствие COVID-19;
• или которым требуется увеличение базовой скорости потока кислорода вследствие COVID-19 у лиц, получающих постоянно оксигенотерапию из-за сопутствующей патологии, не связанной с COVID-19.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Недостаточно данных для оценки риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода, связанных с применением бамланивимаба в сочетании с этесевимабом.
Бамланивимаб в сочетании с этесевимабом следует применять в период беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает потенциальный риск для матери и плода.
Доклинические исследования репродуктивной токсичности бамланивимаба не проводились. В исследованиях перекрестной реактивности тканей с использованием тканей плода человека не обнаружено клинически опасного связывания для бамланивимаба. Известно, что человеческие антитела IgG1 проникают через плацентарный барьер; следовательно, бамланивимаб в сочетании с этесевимабом могут передаваться от матери к развивающемуся плоду. Неизвестно, предоставляет ли потенциальная передача бамланивимаба какую-либо пользу или риск лечения для развивающегося плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
Кормление грудью. Нет доступных данных о присутствии бамланивимаба в грудном молоке или молоке животных, воздействии на грудного ребенка или на выработку молока.
IgG матери, как известно, присутствует в материнском молоке. Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в бамланивимабе в сочетании с этесевимабом и любыми потенциальными побочными эффектами бамланивимаба в сочетании с этесевимабом для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или вследствие основного состояния матери.
Женщины с COVID-19, кормящие грудью, должны соблюдать правила в соответствии с клиническими рекомендациями, чтобы избежать заражения ребенка COVID-19.

бамланивимаб не выделяется почками и не метаболизируется ферментами цитохрома P450; следовательно взаимодействие с применяемыми сочетанно лекарственными препаратами, которые выделяются почками или являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома P450, маловероятно.

дозы бамланивимаба до 7000 мг (10-кратная разрешенная доза) вводились в клинических исследованиях без достижения дозолимитирующей токсичности.
Лечение передозировки бамланивимабом должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включая мониторинг жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Специфического антидота при передозировке бамланивимаба не существует.