БРИГАТИНИБ (BRIGATINIBUM) Действующее вещество

фармакодинамика. Механизм действия. Бригатиниб — ингибитор тирозинкиназы, мишенями которого являются: киназа анапластической лимфомы (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) и инсулиноподобный рецептор фактора роста 1 (IGF-1R). In vitro и in vivo бригатиниб ингибирует аутофосфорилирование ALK и ALK-опосредованное фосфорилирование нисходящего сигнального белка STAT3.
In vitro бригатиниб ингибирует пролиферацию клеточных линий, экспрессирующих рекомбинантные белки EML4-ALK и NPM-ALK, и демонстрирует дозозависимое ингибирование ксенотрансплантатного роста EML4-ALK-положительного немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) у мышей.
In vitro и in vivo бригатиниб ингибирует жизнеспособность клеток, экспрессирующих мутантные формы EML4-ALK, ассоциированные с резистентностью к ингибиторам ALK, включая G1202R и L1196M.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После однократного приема бригатиниба per os в диапазоне доз 30–240 мг медианное значение t_max составляет от 1 до 4 ч.
После однократного приема и в равновесном состоянии системная экспозиция бригатиниба является дозозависимой для диапазона доз 60–240 мг 1 р/сут.
При повторном применении бригатиниба наблюдается его умеренное накопление со средним геометрическим значением коэффициента накопления в диапазоне 1,9–2,4.
Среднее геометрическое значение C_{max, ss} бригатиниба при применении доз 90 мг и 180 мг 1 р/сут  – 552 и 1452 нг/мл, AUC_0-τ – 8165 и 20276 ч∙нг/мл, соответственно.
Употребление пищи с высоким содержанием жиров уменьшает C_max бригатиниба на 13% без влияния на AUC по сравнению с его приемом натощак, на ночь.
Распределение. Бригатиниб умеренно (91%) связывается с белками плазмы крови. Степень связывания не зависит от концентрации лекарственного средства.
Соотношение концентрации бригатиниба в цельной крови и плазме крови — 0,69.
Для дозы бригатиниба 180 мг 1 р/сут среднее геометрическое значение кажущегося объема распределения (V_z/F) бригатиниба в равновесном состоянии —307 л,
Метаболизм. In vitro метаболизм бригатиниба осуществляют изоферменты цитохрома P450 (CYP) — в основном CYP2C8 и CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP3A5.
После приема per os однократной дозы 180 мг бригатиниба, меченого радиоактивным изотопом ¹⁴С, основными путями метаболического клиренса являются N-деметилирование и конъюгация с цистеином. 48% 27% и 9,1% принятой дозы экскретируется с мочой и калом в виде неизмененного бригатиниба, N-десметил-бригатиниба (AP26123) и цистеинового конъюгата бригатиниба, соответственно.
Неизмененный бригатиниб — основной циркулирующий компонент (92%) вместе с AP26123 (3,5%), также in vitro определяется первичный метаболит.
У пациентов в равновесном состоянии величина AUC AP26123 в плазме крови составляет <10% от величины AUC бригатиниба. В анализах in vitro киназной активности и клеточной активности AP26123 ингибирует ALK примерно в 3 раза слабее, чем бригатиниб.
Экскреция. При приеме в дозе 180 мг 1 р/сут среднее геометрическое значение кажущегося общего клиренса (CL/F) бригатиниба в равновесном состоянии — 8,9 л/ч; медианное значение T_½ из плазмы — 24 ч.
Основной путь экскреции бригатиниба  – с калом; 65% от принятой дозы 180 мг 1 р/сут выводится с калом, 25% – с мочой.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. Различий в фармакокинетике бригатиниба у лиц с нормальной функцией печени и нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) или умеренной (класс B по шкале Чайлда–Пью) степени тяжести не наблюдалось.
У лиц с тяжелым (класс C по шкале Чайлда–Пью) нарушением функции печени значение AUC_0-∞ превышало на 37% таковое у лиц с нормальной функцией печени.
Нарушение функции почек. Различий в фармакокинетике бригатиниба у лиц с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин) и нарушением функции почек легкой или средней (СКФ ≥30 мл/мин) степени тяжести не наблюдалось.
У лиц с тяжелым (СКФ <30 мл/мин) нарушением функции почек значение AUC_0-∞ несвязанного бригатиниба превышало на 94% таковое у лиц с нормальной (СКФ ≥90 мл/мин) функцией почек.
Расовая принадлежность и пол не влияют на фармакокинетику бригатиниба.
Возраст, масса тела и концентрация альбумина в плазме крови не обладают клинически значимым влиянием на фармакокинетику бригатиниба.

• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с распространенным НМРЛ, положительным к ALK, ранее не получавших ингибитор ALK;
• в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с прогрессирующим НМРЛ, положительным к ALK, ранее получавших кризотиниб.

рекомендуемая начальная доза бригатиниба — 90 мг 1  р/сут в течение первых 7 сут с последующим применением дозы 180 мг 1  р/сут.
В случае приостановки применения бригатиниба на ≥14 сут по иным причинам, чем появление нежелательных реакций, возобновляют терапию с дозы 90 мг 1  р/сут в течение первых 7 сут, прежде чем ее повысить до ранее хорошо переносившейся дозы.
В случае пропуска приема дозы или при возникновении рвоты после ее приема, дополнительную дозу бригатинина не принимают, а следующую дозу принимают в запланированное время.
Лечение продолжают до появления клинической пользы.
Коррекция дозы.
Иногда возникает потребность в приостановке лечения или уменьшении дозы, что связано с индивидуальной безопасностью и переносимостью бригатиниба.
Уровни снижения дозы бригатиниба указаны в нижеизложенной таблице

Применение бригатиниба полностью прекращают, если пациент не в состоянии переносить дозу 60 мг 1 р/сут.
Дети. Безопасность и эффективность бригатиниба у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

гиперчувствительность к бригатинибу.

наиболее частыми побочными реакциями (≥25%), зарегистрированными у пациентов, принимавших бригатиниб в рекомендуемых дозах, являлись: повышение уровня АСТ, повышение уровня КФК, гипергликемия, повышение уровня липазы, гиперинсулинемия, диарея, повышение уровня АЛТ, повышение уровня амилазы, анемия, тошнота, утомляемость, гипофосфатемия, уменьшение количества лимфоцитов, кашель, повышение уровня ЩФ, сыпь, увеличение АЧТВ, миалгия, головная боль, АГ, уменьшение количества лейкоцитов, одышка и рвота.
Наиболее частыми серьезными побочыми реакциями (>2%), зарегистрированными у пациентов, принимавших бригатиниб в рекомендуемых дозах, за исключением случаев, связанных с прогрессированием новообразования, являлись: пневмония, пневмонит, одышка и лихорадка.

побочные реакции со стороны легких. Возможно возникновение тяжелых жизнеугрожающих и смертельных нежелательных реакций со стороны легких, включая реакции, указывающие на наличие идиопатического заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонита у принимающего бригатиниб пациента,
Большинство нежелательных реакций со стороны легких развивались в течение первых 7 сут терапии. У некоторых пациентов во время терапии бригатинибом пневмонит развивался несколько позже. Поэтому за пациентами следует наблюдать в отношении возникновения новых симптомов или обострения старых симптомов со стороны органов дыхания (одыщки, кашля и др.), особенно в течение первых 7 сут терапии.
При подозрении на наличие пневмонита терапию бригатинибом следует приостановить и оценить состояние пациента для верификации пневмонита или других причин развития симптомов со стороны органов дыхания, а также модифицировать дозу бригатиниба.
Артериальная гипертензия. Среди принимающих бригатиниб пациентов зарегистрированы случаи АГ, поэтому следует регулярно контролировать уровень АД, и проводить соответствующую современным стандартам антигипертензивную терапию, а также модифицировать дозу бригатиниба.
Брадикардия. У принимающих бригатиниб пациентов зарегистрированы случаи брадикардии. Поэтому при применении бригатиниба пациенту следует регулярно контролировать ЧСС и АД и с осторожностью принимать бригатиниб в комбинации с другими препаратами, способными вызывать брадикардию.
При возникновении симптоматической брадикардии следует приостановить терапию бригатинибом и оценить действие сопутствующих лекарственных средств, способных вызывать брадикардию. После восстановления применения бригатиниба следует модифицировать его дозу.
В случае развития жизнеугрожающей брадикардии, если не идентифицировано ни одного сопутствующего лекарственного средства, способствующего развитию брадикардии, или в случае рецидива, терапию бригатинибом следует прекратить.
Нарушение зрения. У пациентов, принимающих бригатиниб, зарегистрированы случаи нарушения зрения. Пациентам необходимо сообщать о любых нарушениях зрения. При возникновении новых симптомов или обострении тяжелых симптомов со стороны органов зрения следует рассмотреть возможность офтальмологического осмотра и снижения дозы бригатиниба.
Повышение уровня КФК. У пациентов, принимающих бригатиниб, зарегистрированы случаи повышения уровня КФК. Пациентам рекомендуется сообщать о любых случаях непонятной боли в мышцах, чувствительности или слабости в них. Во время терапии бригатинибом необходимо регулярно определять уровень КФК. Если повышение уровня КФК значительно и оно связано с болью или слабостью в мышцах, применение бригатиниба следует приостановить и модифицировать его дозу.
Повышение уровней ферментов поджелудочной железы. У пациентов, принимающих бригатиниб, зарегистрированы случаи повышения уровней амилазы и липазы. Во время терапии бригатинибом следует регулярно определять уровни амилазы и липазы. При значительном отклонении лабораторных показателей этих ферментов применение бригатинибом следует приостановить и модифицировать его дозу.
Гепатотоксичность. У пациентов, принимающих бригатиниб, зарегистрированы случаи повышения уровней печеночных ферментов — АСТ и АЛТ, а также билирубина Перед началом терапии бригатинибом следует проверить функцию печени, включая определение уровней АСТ, АЛТ и общего билирубина, а затем следует выполнять эти исследования каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии. В дальнейшем необходимо периодически выполнять эти анализы. При значительном отклонении лабораторных показателей терапию бригатинибом следует приостановить и модифицировать его дозу.
Гипергликемия. У пациентов, принимающих бригатиниб, зарегистрированы случаи повышения уровня глюкозы в плазме крови. Перед началом терапии бригатинибом следует проверить концентрацию глюкозы натощак в плазме крови и периодически проводить это исследование в ходе терапии.
При необходимости следует инициировать или оптимизировать терапию сахароснижающими средствами. Если не удается достичь надлежащего контроля гипергликемии с помощью оптимальной фармакотерапевтической коррекции, применение бригатиниба следует приостановить до его достижения. После восстановления следует рассмотреть возможность снижения дозы бригатиниба или прекращения его применения навсегда.
Фертильность. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применять эффективную негормональную контрацепцию во время терапии бригатинибом и в течение не менее 4 мес после приема его последней дозы.
Мужчинам, имеющим партнерш репродуктивного возраста, следует рекомендовать применять эффективную контрацепцию во время терапии и в течение не менее 3 мес после приема последней дозы бригатиниба.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. В случае применения беременными бригатиниб может негативно влиять на плод. Исследования бригатиниба на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.
Клинические данные по применению бригатиниба у беременных отсутствуют.
Бригатиниб не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние матери требует проведения терапии этим лекарственным средством. Если женщина принимает бригатиниб во время беременности или она забеременеет во время проведения терапии этим лекарственным средством, она должна знать про потенциальную опасность его для плода.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли бригатиниб в грудное молоко матери. Имеющиеся данные не исключают возможность проникновения бригатиниба в грудное молоко. Во время терапии бригатинибом грудное вскармливание следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Бригатиниб обладает незначительным влиянием на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Вместе с тем, во время управления транспортными средствами или другими механизмами необходимо соблюдать осторожность, поскольку во время применения бригатиниба у пациентов могут возникать нарушения зрения, головокружение или утомляемость.

ингибиторы CYP3A. В исследованиях in vitro установлено, что бригатиниб является субстратом CYP3A4/5.
У здоровых лиц сопутствующее многократное применение сильного ингибитора CYP3A — итраконазола в дозе 200 мг 2 р/сут и бригатиниба в однократной дозе 90 мг увеличивало С_max бригатиниба на 21%, AUC_0-∞ — на 101% (в 2 раза) и AUC_0-120 — на 82% (менее чем в 2 раза) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг 1 р/сут.
Следует избегать одновременного применения бригатиниба с сильными ингибиторами CYP3A, включая некоторые противовирусные средства (например индинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир), макролидные антибиотики (например кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин), противогрибковые средства (например кетоконазол, вориконазол) и нефазодон.
Если невозможно избежать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A, дозу бригатиниба следует снизить примерно на 50% (т.е. с 180 мг до 90 мг или с 90 мг до 60 мг).
После прекращения применения сильного ингибитора CYP3A следует возобновить терапию бригатинибом в дозе, которая хорошо переносилась до начала лечения сильным ингибитором CYP3A.
Умеренные ингибиторы CYP3A (например дилтиазем и верапамил) могут увеличить AUC бригатиниба примерно на 40%. При применении бригатиниба в сочетании с умеренными ингибиторами CYP3A коррекции дозы не требуется. Если бригатиниб применяется одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A, за пациентами следует установить тщательное наблюдение.
Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока, поскольку это может увеличить концентрацию бригатиниба в плазме крови.
Ингибиторы CYP2C8. В исследованиях in vitro установлено, что бригатиниб является субстратом CYP2C8.
У здоровых лиц сопутствуюшее многократное применение сильного ингибитора CYP2C8 — гемфиброзила в дозе 600 мг 2 р/сут с бригатинибом в однократной дозе 90 мг уменьшало C_max бригатиниба на 41%, AUC_0-∞ — на 2% и AUC_0-120 — на 15%, по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 90 мг 1 р/сут.
Влияние гемфиброзила на фармакокинетику бригатиниба не является клинически значимым, а механизм уменьшения экспозиции бригатиниба является неизвестным.
В случае одновременного применения с сильными ингибиторами CYP2C8 коррекции дозы бригатиниба не требуется.
Ингибиторы P-gp и BCRP. В исследованиях in vitro установлено, что бригатиниб является субстратом P-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности к раку молочной железы (BCRP).
С учетом того, что бригатиниб обладает высокой растворимостью и высокой проницаемостью, ингибирование P-gp и BCRP не приводит к клинически значимым изменениям системной экспозиции бригатиниба.
В случае одновременного применения с ингибиторами P-gp и BCRP коррекции дозы бригатиниба не требуется.
Индукторы CYP3A. У здоровых лиц сопутствующее многократное применение сильного индуктора CYP3A — рифампицина в дозе 600 мг 2 р/сут с бригатинибом в однократной дозе 180 мг уменьшало C_max бригатиниба на 60%, AUC_0-∞ — на 80% (в 5 раз) и AUC_0-120 — на 80% (в 5 раз) по сравнению с монотерапией бригатинибом в дозе 180 мг 1 р/сут.
Следует избегать одновременного применения бригатиниба с сильными индукторами CYP3A, включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, рифабутин, фенобарбитал и зверобой.
Умеренные индукторы CYP3A могут уменьшать AUC бригатиниба примерно на 50%.
Следует избегать одновременного применения бригатиниба с умеренными индукторами CYP3A, включая эфавиренз, модафинил, бозентан, этравирин и нафциллин.
Субстраты CYP3A. В исследованиях in vitro на гепатоцитах установлено, что бригатиниб является индуктором CYP3A4.
Клинические исследования взаимодействий лекарственных средств с чувствительными субстратами CYP3A не проводились.
Бригатиниб способен уменьшать концентрации в плазме крови одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизм которых в основном осуществляется CYP3A. Поэтому следует избегать одновременного применения бригатиниба с субстратами CYP3A с узким терапевтическим диапазоном, такими как альфентанил, фентанил, хинидин, циклоспорин, сиролимус, такролимус, поскольку их эффективность может снизиться.
Бригатиниб также способен индуцировать другие ферменты и транспортеры (например, CYP2C, P-gp) с помощью тех же механизмов, которые отвечают за индукцию CYP3A (например, активацию прегнан-X-рецептора).
Субстраты транспортера. Сочетанное применение бригатиниба с субстратами P-gp (например, дигоксин, дабигатран, колхицин, правастатин), BCRP (например, метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), транспортером органических катионов 1 (OCT1), белком экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (MATE1) и 2K (MATE2K) может увеличить концентрации этих средств в плазме крови.
При одновременном применении бригатиниба с субстратами этих транспортеров с узким терапевтическим диапазоном, такими как дигоксин, дабигатран, метотрексат, за пациентами следует установить тщательное наблюдение.

специфический антидот при передозировке бригатинибом неизвестен. В случае передозировки следует контролировать состояние пациента в отношении возникновния нежелательных реакций на бригатиниб.