БЕДАКВИЛИН (BEDAQUILINUM) Действующее вещество

Бедаквилин — это диарилхинолин со спиртовыми и аминными группами на боковых цепях. Его антимикобактериальное действие обусловлено этими двумя боковыми цепями. Он имеет хинолиновое центральное гетероциклическое ядро.
Антимикробный спектр. Блокируя АТФ-синтазу микобактерий, бедаквилин воздействует как неактивные, так и активно репродуцирующиеся микобактерии. Он подавляет устойчивые микобактерии, а также чувствительные к нему микобактерии. Бедаквилин имеет значительное ингибирующее влияние на широкий спектр нетуберкулезных микобактерий, включая Mycobacterium avium, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium abscessus и Mycobacterium intracellulare. Бедаквилин оказывает мягкое ингибирующее действие на грамположительные и грамотрицательные бактерии.
Фармакокинетика
Абсорбция. Бедаквилин хорошо всасывается в организме человека после однократного и многократного перорального применения. Независимо от дозы, он достигает C_max в плазме крови через 4-6 ч после приема. С увеличением дозы AUC и C_max пропорционально увеличиваются. Концентрация в плазме крови составляет 600 нг/мл. Прием препарата во время еды удваивает его биодоступность по сравнению с приемом натощак.
Распределение. Связывание бедаквилина с белками плазмы крови составляет >99,9%. Объем распределения бедаквилина составляет 164 л. 5 мг/л - это C_max бедаквилина в мокроте после приема 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней. Сопоставимая C_max в плазме крови достигается после введения такой же дозы у пациента, который не получал лечения. Поскольку ни в одном клиническом исследовании не изучалось распределение бедаквилина в других тканях, данные по этому поводу отсутствуют. Т_½ бедаквилина составляет 164 дня, а М2 — 159 дней. Катионные амфифильные свойства присущи каждой из этих молекул. Как следствие, эти химические вещества медленно высвобождаются из периферических тканей, что приводит к длительному Т_½. Бедаквилин и М2 накапливаются в тканях благодаря связыванию с внутриклеточными фосфолипидами.
Бедаквилин проходит фазу I метаболизма в организме человека. Он подвергается N-метилированию в печени. Бедаквилин подвергается метаболизму с помощью CYP 3A4, CYP 2C8 и CYP 2C19. Основная роль принадлежит CYP 3A4. Конечным продуктом является метаболит N-монодезметил, М2. Активность М2 ниже, чем у исходного препарата. Его средняя экспозиция также низкая по сравнению с исходными препаратами. Другим, количественно менее важным метаболитом с незначительной антимикобактериальной активностью, образующимся при N-деметилировании М2, является N-десметил-метаболит М3. В исследованиях in vitro показано, что как М2, так и М3 имеют большую цитотоксичность и фосфолипидогенный потенциал по сравнению с бедаквилином.
Выведение. Бедаквилин выводится преимущественно с калом. 75–85% выводится в неизмененном виде, а 3,7–7,2% — в виде М2. Выведение в неизмененном виде с мочой составляет менее 0,001% от введенной дозы. Т_½ бедаквилина составляет приблизительно 24 ч.

лечение туберкулеза легких, вызванного M. tuberculosis, в составе комбинированной терапии у взрослых (≥18 лет).

В течение первых двух недель назначают 400 мг (4 таблетки по 100 мг) бедаквилина, которые нужно принимать 1 раз в сутки. С 3-й по 24-ю неделю необходимо принимать по 200 мг (2 таблетки по 100 мг) бедаквилина 3 раза в неделю с интервалом между двумя последовательными приемами не менее 48 ч.

Тошнота, рвота, диарея, боль в животе, боль в конечностях, артралгия, боль в спине, головная боль и головокружение - это некоторые из побочных реакций, наблюдаемых при применении бедаквилина со стороны ЖКТ, костно-мышечной системы и ЦНС. Сыпь, зуд, акне, кровохарканье, плевритическая боль, фаринголарингеальная боль, глухота, гиперурикемия, удлинение интервала QT и повышение уровня трансаминаз.

Противотуберкулезные препараты. Одновременное применение бедаквилина и рифампицина показало значительное (на 52%) снижение экспозиции бедаквилина, что приводит к его неэффективности. Поэтому следует избегать применения бедаквилина с сильным индуктором CYP 3A4. Другие противотуберкулезные препараты: Нет значительных фармакокинетических взаимодействий с такими препаратами, как этамбутол, канамицин, изониазид, пиразинамид, офлоксацин или циклосерин.
Антиретровирусные препараты. Лопинавир действует как субстрат и ингибитор CYP 3A4, поэтому комбинация лопинавира и ритонавира увеличивает биодоступность бедаквилина на 22% без влияния на C_max. С невирапином бедаквилин можно безопасно применять без изменения дозировки. Из-за метаболизма с помощью CYP 2B6 и CYP 3A и индукцию CYP 3A хроническое одновременное применение эфавиренца может ограничить экспозицию бедаквилина и его основного метаболита М2 примерно на 50%. Совместное применение бедаквилина с кетоконазолом приводит к увеличению AUC (сильные ингибиторы CYP 3A4) . Назначение бедаквилина вместе с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT, такими как кетоконазол, фторхинолоны, макролиды и клофазимин, приводило к аддитивному или синергическому удлинению интервала QT.