Бозентан (Bosentanum) Действующее вещество

фармакодинамика. Бозентан — антагонист рецептора двойного эндотелина, по строению он близок к рецепторам эндотелина А и В (ET_A и ET_B).
Бозентан уменьшает как легочное, так и системное сосудистое сопротивление, что приводит к увеличению сердечного выброса без ускорения ЧСС.
Бозентан предупреждает связывание эндотелина–1 и других эндотелинов с ET_A и ET_B, с несколько более высоким сродством к рецепторам ET_A (K_i — 4,1–43 нМ), чем к ETB (K_i — 38–730 нМ). Бозентан специфически блокирует эндотелиновые рецепторы и не связывается с другими типами рецепторов.
Фармакокинетика.
Абсорбция. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность бозентана составляет ≈50% и не зависит от употребления пищи. C_max достигается в течение 3–5 ч.
Распределение. Бозентан с высокой степенью (>98%) связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Бозентан не проникает в эритроциты.
После в/в введения 250 мг бозентана V_d — ≈18 л.
Равновесное состояние достигается в течение 3–5 сут применения бозентана.
Метаболизм и выведение. В процессе метаболизма бозентана образуется 3 метаболита, из которых только 1 метаболит является фармакологически активным. Этот метаболит преимушественно выводится с желчью/калом в неизмененном виде.
У взрослых пациентов экспозиция активного метаболита выше, чем у здоровых субъектов.
У пациентов с признаками холестаза экспозиция активного метаболита может быть увеличена.
После однократного в/в введения бозентана в дозе 250 мг клиренс — 8,2 л/ч. Терминальный T_½ — 5,4 ч.
В случае многократного применения концентрация бозентана в плазме крови постепенно снижается до 50–65% от наблюдаемой при однократном приеме.
Это снижение, вероятно, связано с аутоиндукцией изоферментов цитохрома P450 (CYP).
Бозентан выводится с желчью/калом после метаболизма в печени изоферментами CYP2C9 и CYP3A4.
С мочой выделяется <3% от принятой внутрь дозы бозентана.

лечение легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) с целью повышения толерантности к физической нагрузке и уменьшения клинических симптомов у пациентов III класса по функциональной классификации ВОЗ.
Была продемонстрирована эффективность бозентана при следующих заболеваниях:
• первичная (идиопатическая и наследственная) ЛАГ;
• вторичная ЛАГ относительно склеродермии без существенного интерстициального заболевания легких;
• ЛАГ, связанная с врожденными системными и легочными шунтами и физиологией Эйзенменгера.
Определенное улучшение продемонстрировано у пациентов с ЛАГ III класса по функциональной классификации ВОЗ.
Уменьшение количества новых изъязвлений пальцев верхних и нижних конечностей у взрослых с системной склеродермией и при текущем язвенном поражении пальцев рук и ног у пациентов.

взрослые.
ЛАГ. Терапию назначает и контролирует врач с опытом лечения ЛАГ.
У взрослых пациентов лечение бозентаном начинают или возобновляют после прерывания фармакотерапии с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем дозу повышают до поддерживающей —125 мг 2 раза в сутки.
Ухудшение течения ЛАГ. В случае клинического ухудшения (например, при сокращении пройденной дистанции в тесте с 6–минутной ходьбой не менее чем на 10% относительно предыдущего результата), несмотря на применение бозентана в течение не менее 8 нед (целевой дозы — в течение не менее 4 нед), рассматривают возможность проведения альтернативной фармакотерапии.
В случае позднего клинического ухудшения после нескольких месяцев фармакотерапии бозентаном, проводят повторную ее оценку. Некоторые пациенты не реагируют хорошо на дозу 125 мг 2 раза в сутки, вместе с тем, повышение дозы бозентана до 250 мг 2 раза в сутки может несколько улучшить переносимость ними физической нагрузки.
Прекращение лечения. Существует ограниченный опыт внезапного прекращения применения бозентана у пациентов с ЛАГ. Во избежание возможного клинического ухудшения вследствие потенциального эффекта отмены, дозу бозентана постепенно снижают (уменьшение дозы вдвое в течение 3–7 сут). Необходим тщательный мониторинг состояния пациента в период прекращения приема бозентана.
Прием бозентана следует преращать постепенно с одновременным началом альтернативной фармакотерапии.
Системная склеродермия с прогрессирующим язвенным поражением конечностей.
Терапию назначает и контролирует врач с опытом терапии системной склеродермии.
У взрослых пациентов лечение бозентаном начинают или возобновляют после прерывания фармакотерапии с дозы 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем дозу повышают до поддерживающей —125 мг 2 раза в сутки.
Опыт контролируемых клинических исследований применения бозентана при системной склеродермии ограничен 6 мес.
Дети.
ЛАГ. Концентрации бозентана в плазме крови у детей в возрасте 1–15 лет с ЛАГ в среднем были ниже, чем у взрослых, и не повышались при увеличении дозы бозентана >2 мг/кг массы тела или увеличении частоты приема препарата с 2 до 3 раз в сутки
Считается, что повышение дозы или увеличение частоты приема бозентана не приведет к дополнительной клинической пользе.
Рекомендуемая начальная и поддерживающая доза для детей в возрасте ≥1 года с ЛАГ — 2 мг/кг 2 раза в сутки утром и вечером.
У новорожденных с персистирующей ЛАГ преимущества применения бозентана не наблюдались на фоне стандартной терапии.
Системная склеродермия с активным язвенным поражением пальцев верхних и нижних конечностей.
Данные по безопасности и эффективности применения бозентана у детей в возрасте до 18 лет отсутствуют.

• гиперчувствительность к бозентану;
• среднетяжелая и тяжелая печеночная недостаточность (класс В и класс С по шкале Чайлда-Пью);
• исходное повышение активности АЛТ и/или АСТ ≥3 ВГН;
• одновременное применение циклоспорина A;
• беременность.
Бозентан противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежные методы контрацепции.

по частоте нежелательные явления бозентана классифицируются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (оценка невозможна на основании имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, снижение уровня гемоглобина; частота неизвестна – анемия или снижение уровня гемоглобина, при котором требуется трансфузия эритроцитарной массы; нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности, включая дерматит, зуд и сыпь; редко — анафилаксия, ангионевротический отек.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — обморок.
Со стороны органа зрения: частота неизвестна — нечеткость зрения.
Со стороны сердца: часто — усиленное сердцебиение.
Со стороны сосудистой системы: часто — гиперемия, артериальная гипотензия.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — ГЭРБ, диарея.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — отклонение от нормы печеночных проб; нечасто — повышение уровня аминотрансфераз, ассоциированное с гепатитом, включая возможное обострение течения фонового гепатита и/или желтуха; редко — цирроз печени, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — эритема.
Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — отеки, задержка жидкости в организме.

функция печени. Ассоциированное с применением бозентана повышение уровня АСТ и/или АЛТ является дозозависимым. Повышение уровней печеночных ферментов обычно возникает в течение первых 26 нед терапии бозентаном, но может возникать и позднее. Указанное повышение частично может быть связанным с конкурентным ингибированием элиминации солей желчных кислот из гепатоцитов, тем не менее в процессы нарушения функции печени, вероятно, также вовлечены и другие механизмы, которые до конца не изучены.
Не исключается возможность накопления бозентана в гепатоцитах, что приводит к их цитолизу с потенциальным тяжелым поражением печени, или наличие иммунологического механизма.
Риск нарушения функции печени может также повышаться в случае сочетанного применения лекарственных средств — ингибиторов экспортной помпы солей желчных кислот, например, рифампицина, глибенкламида и циклоспорина А. Вместе с тем, данные относительно указанного применения являются ограниченными.
Концентрация гемоглобина. Бозентан влияет на снижение концентрации гемоглобина в цельной крови. Снижение концентрации гемоглобина не являлось прогрессирующим. Концентрация гемоглобина в цельной крови стабилизировалась после первых 4–12 нед терапии бозентаном.
Легочная веноокклюзионная болезнь (ЛВОБ). У пациентов с ЛВОБ зарегистрированы случаи отека легких в случае сочетанного с бозентаном приема вазодилататоров, в основном простациклинов.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Бозентан противопоказан к применению в период беременности.
Применение у женщин репродуктивного возраста. Перед стартом фармакотерапии бозентаном женщин репродуктивного возраста проверяют относительно отсутствия у них беременности, контролируют выполнение ними соответствующих рекомендаций относительно применения надежных методов контрацепции. Применение гормональных контрацептивов в различных лекарственных формах женщинами репродуктивного возраста является недопустимым, поскольку бозентан снижает их эффективность.
Период кормления грудью. Бозентан противопоказан к применению в период кормлению грудью.
Фертильность. Бозентан может обладать отрицательным влиянием на сперматогенез у мужчин. У мальчиков нельзя исключить долгосрочное влияние на фертильность после фармакотерапии бозентаном.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами.
Применение бозентана может вызывать артериальную гипотензию с симптомами головокружения или обморока, которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.
Бозентан — индуктор изоферментов цитохрома P450 (CYP) — CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.
Концентрация в плазме крови лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется с помощью этих изоферментов, будет снижена в случае сочетанного применения с бозентаном.
Метаболизм бозентана осуществляется изоферментами CYP2C9 и CYP3A4. Ингибирование этих изоферментов может увеличить концентрацию бозентана в плазме крови.
Ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4. Сочетанное применение с флуконазолом, который преимущественно ингибирует CYP2C9, и, в некоторой степени, — CYP3A4 может привести к значительному повышению концентрации бозентана в плазме крови. Поэтому не следует применять указанную комбинацию. По этой же причине не рекомендуется сочетанное применение сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола или ритонавира) и ингибиторов CYP2C9 (например, вориконазола) с бозентаном.
Циклоспорин A. Сочетанное применение бозентана и циклоспорина А (ингибитора кальциневрина) противопоказано. При сочетанном применении начальная концентрация бозентана была в ≈30 раз выше, чем при применении бозентана в режиме монотерапии. В равновесном состоянии концентрация бозентана в плазме крови в 3–4 раза выше, чем при применении бозентана в режиме монотерапии.
Такролимус, сиролимус. Сочетанное применение такролимуса или сиролимуса и бозентана может привести к повышению концентрации в плазме крови бозентана.
Сочетанное применение бозентана может привести к снижению концентрации такролимуса и сиролимуса в плазме крови.
Глибенкламид. Сочетанное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает концентрацию глибенкламида (субстрат CYP3A4) в плазме крови на 40% с возможностью значительного снижения гипогликемизирующего эффекта глибенкламида. Также наблюдалось снижение концентрации бозентана в плазме крови на 29%.
Рифампицин. Сочетанное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с рифампицином, мощным индуктором CYP2C9 и CYP3A4 9 здоровыми добровольцами в течение 7 дней, приводило к снижению концентрации бозентана в плазме крови на 58%. Указанное снижение может достигать почти 90% в отдельных случаях. В результате значительно снижается ожидаемый эффект бозентана при сочетанном применении с рифампицином.
Лопинавир + ритонавир (и другие ингибиторы протеазы ВИЧ). Сочетанное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки с лопинавиром + ритонавиром в дозе 400 + 100 мг 2 раза в сутки в течение 9,5 дней у здоровых добровольцев привело к увеличению концентрации бозентана в плазме крови в 48 раз по сравнению с применением бозентана в режиме монотерапии.
На 9-й день концентрация бозентана в плазме крови была в ≈5 раза выше, чем при применении бозентана в режиме монотерапии.
Гормональные контрацептивы. Сочетанное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с однократной дозой перорального контрацептива, содержащего 1 мг норэтистерона и 35 мкг этинилэстрадиола, привело к уменьшению AUC норэтистерона и этинилэстрадиола на 14% и 31% соответственно.
Варфарин. Сочетанное применение варфарина с бозентаном в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 6 дней снижало концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрата CYP2C9) и R-варфарина (субстрата CYP3A4) на 29% и 38% соответственно.
Клинический опыт сочетанного применения бозентана и варфарина у пациентов с ЛАГ не приводит к клинически значимым изменениям МНО или дозы варфарина (доза варфарина в конце клинического исследования по сравнению с исходной дозой).
Симвастатин. Сочетанное применение с бозентаном в дозе 125 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней снижает концентрацию симвастатина (субстрата CYP3A4) и его метаболита — β-гидрокси-кислоты в плазме крови на 34% и 46%, соответственно.
При сочетанном применении с симвастатином концентрация бозентана в плазме крови не изменяется.
Кетоконазол. Сочетанное применение бозентана в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки с кетоконазолом (сильным ингибитором CYP3A4) увеличивает концентрацию бозентана в плазме крови в ≈2 раза.
Силденафил. Сочетанное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки (в равновесном состоянии) с силденафилом 80 мг 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в случае сочетанного применения в течение 6 дней у здоровых добровольцев привело к уменьшению AUC силденафила на 63% и увеличению AUC бозентана на 50%.
Тадалафил. Сочетанное применение бозентана в дозе 125 мг 2 раза в сутки и тадалафила в дозе 40  мг 1 раз в сутки после нескольких дней применения привело к уменьшению AUC тадалафила на 42% и снижению C_max тадалафила на 27%.
Тадалафил не влиет на экспозицию (AUC и C_max) бозентана или его метаболитов.
Дигоксин: Сочетанное применение бозентана в дозе 500 мг 2  раза в сутки в течение 7 дней с дигоксином снижало AUC, C_max и C_min дигоксина на 12, 9 и 23% соответственно.

бозентан назначали в виде однократной дозы до 2400 мг здоровым добровольцам и до 2000 мг в сутки в течение 2 мес — пациентам с иными, чем ЛАГ, заболеваниями.
Наиболее распространенной нежелательной реакцией на бозентан являлась головная боль легкой и средней степени тяжести.
Значительная передозировка может вызвать выраженную артериальную гипотензию, требующую активных мер по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы.
Во время постмаркетингового наблюдения поступала информация о случае передозировки 10000 мг бозентана у юноши. У него наблюдались следующие симптомы: тошнота, рвота, головокружение, повышенная потливость и затуманивание зрения. Состояние юноши вернулось в норму за 24 ч, благодаря активным мерам по поддержанию АД.
Бозентан не выводится с помощью диализа.