БЕКЛОМЕТАЗОН+ФОРМОТЕРОЛ (BECLOMETASONUM+FORMOTEROLUM) Действующее вещество

Механизмы действия и фармакодинамические эффекты. Фиксированная комбинация беклометазон+формотерол имеет 2 различных механизма действия. Как и в случае с другими комбинациями ингаляционных кортикостероидов и β₂-агонистов, наблюдается аддитивный эффект по уменьшению количества обострений БА. Беклометазон, применяемый путем ингаляций в рекомендованных дозах, оказывает глюкокортикоидное противовоспалительное действие в легких, что приводит к уменьшению симптомов и обострений БА с меньшими побочными эффектами, чем при системном применении кортикостероидов. Формотерол. Селективный стимулятор β₂-адренорецепторов, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов у пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей. Бронхолитический эффект наступает быстро, в течение 1–3 мин после ингаляции, и имеет продолжительность 12 ч после применения однократной дозы.
Фармакокинетические свойства. Системное влияние беклометазона и формотерола в составе фиксированной комбинации сравнивали с влиянием отдельных компонентов.
В фармакокинетическом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, получавших однократную дозу фиксированной комбинации беклометазон+формотерол (4 распыления по 100/6 мкг) или однократную дозу беклометазона (4 распыления по 250 мкг) и формотерола (4 распыления по 6 мкг), AUC основного активного метаболита беклометазон (беклометазон-17-монопропионат) и его C_max в плазме крови были соответственно на 35% и 19% ниже при применении фиксированной комбинации. Для формотерола C_max в плазме крови была подобной после применения фиксированной или экстемпоральной комбинации, а системная экспозиция была несколько выше после применения фиксированной комбинации беклометазон + формотерол, чем при применении экстемпоральной комбинации.
Доказательств фармакокинетического или фармакодинамического (системного) взаимодействия между беклометазоном и формотеролом не обнаружено.
Общая системная экспозиция была неизменной для формотерола, уменьшенной на 10% для беклометазона 17-монопропионата и увеличенной для неизмененного беклометазона дипропионата.
Исследование легочного депонирования, проведенное с участием пациентов со стабильной ХОБЛ, здоровых добровольцев и пациентов с БА, продемонстрировало, что в среднем 33% номинальной дозы депонируется в легких пациентов с ХОБЛ по сравнению с 34% у здоровых добровольцев и 31% у пациентов с БА. Экспозиции беклометазона 17-монопропионата и формотерола в плазме крови были сопоставимы в трех группах в течение 24 ч после ингаляции. Общая экспозиция беклометазона дипропионата была выше у пациентов с ХОБЛ по сравнению с экспозицией у пациентов с БА и здоровых добровольцев.

БА
Фиксированная комбинация беклометазон + формотерол показана для регулярного лечения БА, когда целесообразно применять такую комбинацию (ингаляционный кортикостероид и β₂-агонист пролонгированного действия):
– пациентам, которые не имеют адекватного контроля с помощью ингаляционных кортикостероидов и ингаляционного β₂-агониста быстрого действия «по необходимости» или
– пациентам, которые уже адекватно контролируются как ингаляционными кортикостероидами, так и β₂-агонистами длительного действия.
ХОБЛ
Симптоматическое лечение пациентов с тяжелым ХОБЛ (ОФВ1 <50% прогнозируемой нормы) и повторными обострениями в анамнезе, которые имеют значительные симптомы, несмотря на регулярную терапию бронходилататорами длительного действия.

БА
Фиксированная комбинация беклометазон+формотерол не предназначена для начального лечения БА. Дозировка компонентов фиксированной комбинации беклометазон+формотерол является индивидуальной и должна быть скорректирована в соответствии с тяжестью заболевания. Это следует учитывать не только в начале лечения комбинированными препаратами, но и при коррекции дозы. Если отдельный пациент нуждается в комбинации доз, отличных от тех, что доступны в комбинированном ингаляторе, следует назначить соответствующие дозы β₂-агонистов и/или кортикостероидов отдельными ингаляторами.
Существует 2 подхода к лечению:
A. Поддерживающая терапия: фиксированная комбинация беклометазон+формотерол принимают как регулярную поддерживающую терапию с отдельным, при необходимости, быстродействующим бронходилататором.
Пациентам следует порекомендовать всегда иметь под рукой отдельное быстродействующее бронхолитическое средство для экстренного применения.
Рекомендации по дозировке для взрослых в возрасте от 18 лет: 1 или 2 ингаляции 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 4 ингаляции.
B. Поддерживающая и облегчающая терапия: фиксированная комбинация беклометазон + формотерол принимают как регулярное поддерживающее лечение и при необходимости в ответ на симптомы БА. Пациенты применяют свою суточную поддерживающую дозу фиксированной комбинации беклометазон+формотерол и дополнительно принимают фиксированную комбинацию беклометазон+формотерол при необходимости в ответ на симптомы БА.
Поддерживающую и облегчающую терапию фиксированной комбинации беклометазон+формотерол следует особенно рассмотреть для пациентов с:
– не полностью контролируемой БА, которые нуждаются в облегчающих препаратах;
– обострения БА в прошлом, которые требовали медицинского вмешательства.
Рекомендации по дозировке для взрослых в возрасте от 18 лет: рекомендуемая поддерживающая доза составляет 1 ингаляцию 2 раза в сутки (1 ингаляция утром и 1 ингаляция вечером). Пациентам следует сделать 1 дополнительную ингаляцию при необходимости в ответ на симптомы. Если симптомы не исчезают через несколько минут, следует сделать еще одну ингаляцию. Максимальная суточная доза составляет 8 ингаляций. ХОБЛ
Рекомендации по дозировке для взрослых от 18 лет и старше: 2 ингаляции 2 раза в сутки.

Повышенная чувствительность к беклометазону или формотеролу.

Фарингит, кандидоз ротовой полости, пневмония (у больных ХОБЛ). Грипп, грибковая инфекция ротовой полости, кандидоз ротоглотки, кандидоз пищевода, вульвовагинальный кандидоз, гастроэнтерит, синусит, ринит. Гранулоцитопения гранулоцитопения. Тромбоцитопения. Аллергический дерматит. Реакции гиперчувствительности, включая эритему, отек губ, лица, глаз и глотки. Гипокалиемия, гипергликемия. Психомоторная гиперактивность, расстройства сна, тревога, депрессия, агрессия, поведенческие изменения (преимущественно у детей). Тахикардия, удлинение корректируемого интервала QT на ЭКГ, изменения в ЭКГ, тахикардия, тахиаритмия, фибрилляция предсердий. Желудочковая экстрасистолия, стенокардия. Гиперемия. Диарея, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, ощущение жжения губ, тошнота, дисгевзия. Зуд, сыпь, гипергидроз, крапивница. Ангионевротический отек. Мышечные спазмы, миалгия. Задержка роста у детей и подростков.

Фиксированную комбинацию беклометазон+формотерол следует применять с осторожностью (что может включать мониторинг) пациентам с аритмией, особенно атриовентрикулярной блокадой III степени и тахиаритмией (учащенное и/или нерегулярное сердцебиение), идиопатическим подклапанным аортальным стенозом, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, тяжелые заболевания сердца, в частности острый инфаркт миокарда, ИБС, застойная сердечная недостаточность, окклюзионные заболевания сосудов, в частности артериосклероз, АГ и аневризма. Следует также соблюдать осторожность при лечении пациентов с известным или подозреваемым удлинением интервала QTc, как врожденным, так и вызванным лекарственными средствами (QTc >0,44 сек). Формотерол сам по себе может вызывать удлинение интервала QTc. С осторожностью следует применять фиксированную комбинацию беклометазон + формотерол пациентам с тиреотоксикозом, сахарным диабетом, феохромоцитомой и нелеченной гипокалиемией.
Потенциально серьезная гипокалиемия может быть следствием терапии β₂-агонистами. Особая осторожность рекомендуется при тяжелой БА, поскольку этот эффект может быть усилен гипоксией. Гипокалиемия также может быть усилена сопутствующим лечением другими препаратами, которые могут вызвать гипокалиемию, такими как производные ксантина, стероиды и диуретики. Осторожность также рекомендуется при нестабильной БА, когда можно применять ряд «спасительных» бронходилататоров. В таких ситуациях рекомендуется контролировать уровень калия в плазме крови. Ингаляции формотерола могут вызвать повышение уровня глюкозы в крови. Поэтому следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов, больных сахарным диабетом. Если планируется анестезия с использованием галогенированных анестетиков, следует убедиться, что фиксированную комбинацию беклометазон+формотерол не применяют по меньшей мере в течение 12 ч до начала анестезии, поскольку существует риск возникновения сердечной аритмии. Как и все ингаляционные препараты, фиксированную комбинацию беклометазон+формотерол следует с осторожностью назначать пациентам с активным или затихающим туберкулезом легких, грибковыми и вирусными инфекциями дыхательных путей. Не рекомендуется резко прекращать лечение фиксированной комбинацией беклометазон+формотерол. Внезапное и прогрессирующее ухудшение контроля над БА или ХОБЛ является потенциально опасным для жизни, и пациент должен пройти срочное медицинское обследование. Следует рассмотреть необходимость усиленного лечения кортикостероидами, как ингаляционными, так и пероральными, или лечения антибиотиками, если есть подозрение на инфекцию.
Пневмония у пациентов с ХОБЛ
У пациентов с ХОБЛ, получающих ингаляционные кортикостероиды, наблюдается увеличение частоты возникновения пневмонии, в том числе пневмонии, требующей госпитализации. Факторами риска развития пневмонии у пациентов с ХОБЛ являются курение, старший возраст, низкий индекс массы тела и тяжелое течение ХОБЛ. Пациентам следует рекомендовать полоскать рот водой или полоскать горло или чистить зубы после вдыхания назначенной дозы, чтобы минимизировать риск орофарингеальной кандидозной инфекции.
Нарушение зрения
При системном и местном применении кортикостероидов могут наблюдаться нарушения зрения. Если у пациента наблюдаются такие симптомы, как нечеткость зрения или другие нарушения зрения, следует рассмотреть вопрос о направлении пациента к офтальмологу для оценки возможных причин, которые могут включать катаракту, глаукому или редкие заболевания, такие как центральная серозная хориоретинопатия, о которых сообщалось после применения системных и местных кортикостероидов.
Фертильность, беременность и кормление грудью
Нет опыта или доказательств безопасности применения пропеллента HFA-134a в период беременности или кормления грудью. Однако исследования влияния HFA-134a на репродуктивную функцию и эмбриональное развитие у животных не выявили клинически значимых негативных эффектов.
Беременность
Нет соответствующих клинических данных по применению фиксированной комбинации беклометазон + формотерол беременным. Исследования на животных с применением комбинации беклометазона и формотерола продемонстрировали токсичность для репродуктивной функции после высокой системной экспозиции. Через токолитическое действие β₂-симпатомиметиков следует соблюдать особую осторожность накануне родов. Формотерол не следует рекомендовать для применения в период беременности, особенно в конце беременности или во время родов, если нет другой (более безопасной) альтернативы.
Фиксированную комбинацию беклометазон+формотерол следует применять в период беременности только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Кормление грудью
Нет соответствующих клинических данных по применению фиксированной комбинации беклометазон+формотерол в период кормления грудью у людей.
Хотя данные экспериментов на животных отсутствуют, можно предположить, что беклометазон проникает в грудное молоко, как и другие кортикостероиды.
Хотя неизвестно, проникает ли формотерол в грудное молоко человека, он был обнаружен в молоке лактирующих животных.
Применение препарата фиксированной комбинации беклометазон+формотерол женщинам, которые кормят грудью, следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Маловероятно, что фиксированная комбинация беклометазон+формотерол влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Фармакокинетические взаимодействия
Беклометазон подвергается очень быстрому метаболизму с помощью ферментов эстераз. Беклометазон меньше зависит от метаболизма CYP 3A, чем некоторые другие кортикостероиды, и в целом взаимодействия маловероятны; однако нельзя исключать возможность системных эффектов при одновременном применении сильных ингибиторов CYP 3A (например, ритонавира, кобицистата), а потому рекомендуется соблюдать осторожность и проводить соответствующий мониторинг при применении таких средств.
Фармакодинамические взаимодействия
Следует избегать применения блокаторов β-адренорецепторов (включая глазные капли) пациентам с БА. Если блокаторы β-адренорецепторов назначаются по веским причинам, действие формотерола снижается или вообще будет отсутствовать.
С другой стороны, сопутствующее применение других блокаторов β-адренорецепторов может иметь потенциально аддитивные эффекты, поэтому необходима осторожность, когда теофиллин или другие блокаторы β-адренорецепторов назначают одновременно с формотеролом. Сопутствующее лечение хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, фенотиазинами, антигистаминными препаратами, ингибиторами МАО и трициклическими антидепрессантами может удлинять интервал QTc и повышать риск желудочковых аритмий. Кроме того, L-допа, L-тироксин, окситоцин и алкоголь могут ухудшить сердечную толерантность к β₂-симпатомиметиков. Сопутствующее лечение ингибиторами МАО, включая средства с похожими свойствами, такие как фуразолидон и прокарбазин, может ускорить гипертензивные реакции. Существует повышенный риск возникновения аритмий у пациентов, получающих сопутствующую анестезию галогенированными углеводородами. Сопутствующее лечение производными ксантина, стероидами или диуретиками может потенцировать возможный гипокалиемический эффект β₂-агонистов. Гипокалиемия может повысить склонность к аритмиям у пациентов, которые лечатся гликозидами наперстяны.

Ингаляционные дозы фиксированной комбинации беклометазон+формотерол до 12 одновременных введений (общее количество беклометазона дипропионата 1200 мкг, формотерола 72 мкг) были исследованы у пациентов с БА. Кумулятивное лечение не вызывало аномального влияния на жизненно важные показатели и не наблюдалось ни серьезных, ни тяжелых побочных эффектов. Передозировка формотерола может привести к эффектам, которые характерны для стимуляторов β-адренорецепторов: тошнота, рвота, головная боль, тремор, сонливость, учащенное сердцебиение, тахикардия, желудочковые аритмии, удлинение интервала QTc, метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипергликемия.
В случае передозировки формотеролом показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В случае тяжелого случая необходима госпитализация. Можно рассмотреть возможность применения кардиоселективных блокаторов β-адренорецепторов, но только с особой осторожностью, поскольку применение блокаторов β-адренорецепторов может спровоцировать бронхоспазм. Следует контролировать уровень калия в плазме крови.
Вдыхание беклометазона в дозах, превышающих рекомендуемые, может привести к временному угнетению функции надпочечников. Это не требует неотложных мер, поскольку функция надпочечников восстанавливается через несколько дней, что подтверждается измерением уровня кортизола в плазме крови. У таких пациентов лечение следует продолжать в дозе, достаточной для контроля БА.
Хроническое превышение дозы ингаляционного беклометазона дипропионата: риск угнетения функции надпочечников. Может потребоваться мониторинг резерва надпочечников. Лечение следует продолжать в дозе, достаточной для контроля БА.