АЛПЕЛИСИБ (ALPELISIBUM) Действующее вещество

фармакодинамика. Алпелисиб является a-специфическим ингибитором фосфатидилинозитол-3-киназы класса I (PI3Ka). Активирующие мутации в гене, кодирующем каталитическую а-субъединицу PI3K (PI3KCA), приводят к активации PI3Ka и АКТ-зависимой передачи сигнала, трансформации клеток и развитию опухолей, что определено по данным in vitro и in vivo моделей. В клеточных линиях рака молочной железы алпелисиб ингибировал фосфорилирование нисходящих мишеней Р13К, в том числе АКТ, и демонстрировал активность в клеточных линиях, несущих мутацию PI3KCA.
In vivo алпелисиб ингибировал PI3K/АКТ-зависимую передачу сигнала и уменьшал рост опухоли у животных с ксенотрансплантатами опухолей, включая модели рака молочной железы. Было продемонстрировано, что ингибирование PI3K алпелисибом усиливает транскрипцию эстрогенового рецептора (ER) в клетках рака молочной железы. В исследованиях на животных с ксенотрансплантатами опухолей, состоящих из клеток ER-положительного рака молочной железы, несущих мутацию PI3KCA, продемонстрировано, что комбинация алпелисиба и фулвестранта оказывает более выраженное противоопухолевое действие по сравнению с каждым препаратом в отдельности. Сигнальный путь PI3K/АКТ отвечает за гомеостаз глюкозы, и гипергликемия является ожидаемой побочной реакцией ингибирования PI3K.
Фармакокинетика алпелисиба изучалась у пациентов, получавших препарат перорально в дозах 30–450 мг/сут. Здоровые добровольцы получали препарат перорально в однократной дозе 300 мг. Фармакокинетика была сопоставима у пациентов онкологического профиля и здоровых добровольцев.
После перорального применения алпеллисиба медиана времени до достижения C_max равнялась 2–4 ч, независимо от дозы, времени или режима терапии. Биодоступность — очень высокая (>99%) после еды, но ниже в состоянии натощак (~68,7% для дозы 300 мг). У большинства пациентов можно ожидать достижения равновесного уровня алпелисиба в плазме крови при ежедневном приёме на 3-й день после начала лечения.
Алпелисиб демонстрирует низкий клиренс 9,2 л/ч. Т_½ в равновесном состоянии составлял от 8 до 9 ч при приеме дозы 300 мг 1 раз в сутки. После перорального введения, алпелисиб и его метаболиты выводятся с калом (81,0%), главным образом благодаря гепатобилиарной и кишечной секреции алпелисиба или путем метаболического превращения в BZG791. Экскреция с мочой незначительна (13,5%). После однократного перорального введения [¹⁴С]-алпелисиба, 94,5% от общей введенной радиоактивной дозы выводится в течение 8 дней. Установлено, что фармакокинетика линейна по отношению к дозе и времени при приеме 30–450 мг после еды. При многократном введении AUC в равновесном состоянии лишь несколько превышает экспозицию при однократном введении.

алпелисиб показан в комбинации с фулвестрантом для лечения женщин в период постменопаузы и мужчин с положительным по гормональным рецепторам (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространенным или метастатическим раком молочной железы с мутацией PI3KCA с прогрессированием заболевания после проведения эндокринной терапии в качестве монотерапии.

рекомендованная доза алпелисиба составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг) в комбинации 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза составляет 300 мг. Активное вещество следует применять вместе с фулвестрантом. Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в/м в 1-й, 15-й и 29-й день и 1 раз в месяц в дальнейшем.

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому вспомогательному веществу препарата. Беременность, период кормления грудью.

наиболее частыми нежелательными явлениями, вызванными алпеллисибом, были:
– гипергликемия;
– диарея;
– тошнота;
– снижение аппетита;
– сыпь на коже;
Гипергликемия 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалась у 36,6% пациентов, а сыпь 3-й степени — у 9,9% пациентов, принимавших алпелисиб.

с осторожностью: у пациентов с реакциями гиперчувствительности, одновременным применением мощных индукторов изофермента CYP 3A4, ингибиторами BCRP.

одновременное применение нижеперечисленных соединений с алпелисибом может привести к взаимодействию.
– Ингибиторы BCRP (например, эльтромбопаг, лапатиниб, пантопразол) — поскольку алпелисиб является субстратом для BCRP, рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении.
– Кислотоснижающие средства. Сопутствующий прием антагонистов Н₂-рецепторов, ранитидина, приводит к незначительному снижению биодоступности алпелисиба и уменьшению его общей экспозиции. Однако фармакокинетический анализ не выявил значительного влияния сопутствующего приема кислотоснижающих препаратов, включая ингибиторы протонной помпы, антагонистов Н₂-рецепторов и антацидов на фармакокинетику алпелисиба. Поэтому при условии, если алпелисиб принимают одновременно после еды, его можно назначать вместе с кислотоснижающими препаратами.
– Субстраты CYP 3A4, которые также имеют дополнительный потенциал для зависимого от времени ингибирования и индукции CYP 3A4 (например, рифампицин, рибоциклин, энкорафениб) рекомендуется применять с осторожностью.
– Субстраты CYP 2C9 с узким терапевтическим диапазоном. При отсутствии клинических данных по CYP 2C9 рекомендуется соблюдать осторожность.
– Вещества, чувствительные к CYP 2B6 (например, бупропион) или вещества узкого терапевтического диапазона CYP 2B6. ➔Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку алпелисиб может снижать клиническую активность этих препаратов.
– Вещества, являющиеся субстратами транспортеров. Исследования in vitro показали, что алпелисиб (и/или его метаболит BZG791) подавляет активность транспортеров OAT3 и кишечных BCRP и P-GP. Следует с осторожностью применять алпелисиб в комбинации с субстратами, чувствительными к транспортерам, с узким терапевтическим индексом, поскольку алпелисиб может увеличить системную экспозицию этих субстратов.

случаи передозировки не зарегистрированы. Лечение симптоматическое.