АГАЛЬСИДАЗА АЛЬФА (AGALSIDASE ALFA) Действующее вещество

агалсидаза альфа представляет собой человеческий белок α-галактозидазу А, продуцируемый хорошо охарактеризованной линией клеток человека с помощью технологии генной инженерии. Агалсидаза альфа посттрансляционно модифицируется удалением сигнальной последовательности из 31 остатка и добавлением углеводных цепей к 3N-связанным сайтам гликозилирования. Зрелый фермент представляет собой гликопротеин, гомодимер из 2 субъединиц с молекулярной массой примерно 50 000 Да, каждая из которых состоит из 398 аминокислот. Агалсидаза альфа — высокоочищенный препарат.
Фармакодинамика. Механизм действия. Болезнь Фабри — это нарушение накопления гликосфинголипидов, вызванное недостаточной активностью лизосомального фермента α-галактозидаза А, что приводит к накоплению глоботриаозилцерамида (Gb3, или CTH), гликосфинголипидного субстрата этого фермента. Агалсидаза альфа катализирует гидролиз Gb3, отщепляя концевой остаток галактозы от молекулы. Было показано, что терапия ферментом уменьшает накопление Gb3 во многих типах клеток, включая эндотелиальные и паренхиматозные клетки. Агалсидаза альфа была произведена в линии клеток человека, чтобы обеспечить профиль гликозилирования человека, который влияет на биораспределение, для обеспечения предпочтительного поглощения клетками-мишенями.
Агалсидаза альфа нацелена на лизосомальный сайт остатками маннозо-6-фосфата (М6Ф) на молекуле. Фрагмент M6P связывается со специфическим рецептором M6P на поверхности клетки и таким образом направляется к лизосомам. Многие клетки в организме содержат рецепторы M6P, и было показано, что агалзидаза альфа поглощается печенью, почками, сердцем и кровеносными сосудами.
Фармакокинетика. Агалсидазу альфа в дозе 0,2 мг/кг массы тела вводили 17 взрослым мужчинам с болезнью Фабри в виде 40-минутных в/в инфузий. После инфузии агалсидаза альфа имела двухфазный профиль распределения и элиминации из кровотока. Средний клиренс агалсидазы альфа, нормализованный по массе тела, составлял 3,4 мл/мин/кг (диапазон 0,6–85,5 мл/мин/кг). Средний объем распределения составил 203 мл/кг (диапазон 89–6778 мл/кг), а средний Т_½ — 54,7 мин (диапазон 28,5–654,2 мин).
На основании анализа биоптатов печени до и после введения дозы у мужчин с болезнью Фабри, получавших агалзидазу альфа, изготовленную с использованием другого метода, было установлено, что Т_½ в тканях превышает 24 ч, а поглощение фермента печенью оценивается как 10% введенной дозы при уровне терапевтической дозы 0,2 мг/кг.
В трех исследованиях с оценкой фармакокинетических параметров у пациентов с болезнью Фабри, получавших агалсидазу альфа в дозе 0,2 мг/кг массы тела раз в 2 нед, у 4 из 17 взрослых пациентов с болезнью Фабри мужского пола, у 4 из 14 детей с болезнью Фабри и у 2 из 10 подростков/молодых взрослых пациентов с болезнью Фабри были обнаружены антитела к агалсидазе альфа (6 пациентов имели IgM+, 4 пациента — IgG+). Из 6 пациентов с IgM+ один продемонстрировал положительный результат на нейтрализующие антитела. Из 4 пациентов с IgG+ три продемонстрировали положительный результат на нейтрализующие антитела. После 6 мес применения агалсидазы альфа у некоторых пациентов мужского пола наблюдалось изменение параметров фармакокинетики, включая явное увеличение клиренса. Эти изменения были связаны с продукцией низкотитровых антител к агалсидазе альфа.
Агалсидаза альфа представляет собой белок. Ожидается, что он не связывается с белками. Также ожидается, что его метаболическая деградация будет происходить по пути других белков, то есть гидролиза пептидов.
Особые популяции
Дети (в возрасте до 18 лет). Опыт применения агалсидазы альфа у детей ограничен. В клинических исследованиях у детей в возрасте 7–18 лет, получавших агалсидазу альфа в дозе 0,2 мг/кг каждые 2 нед в течение 1–4 лет, непредвиденных проблем с безопасностью не возникало. Безопасность и эффективность агалсидазы альфа у детей в возрасте до 6 лет не установлены.
Пожилые пациенты (в возрасте >65 лет). Исследования применения агалсидазы альфа у пациентов в возрасте старше 65 лет не проводились, и в настоящее время для таких пациентов нельзя рекомендовать какой-либо режим дозирования, поскольку безопасность и эффективность не установлены.

длительная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом болезни Фабри (дефицит α-галактозидазы А).

агалсидаза альфа предназначена для длительного применения. Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт терапии пациентов с болезнью Фабри или другими наследственными метаболическими заболеваниями. Инфузионное введение агалсидазы альфа в домашних условиях может быть рассмотрено для пациентов, которые хорошо переносят инфузии.
Агалсидазу альфа вводят в дозе 0,2 мг/кг массы тела один раз в 2 нед путем в/в инфузии в течение 40 мин. Необходимый объем концентрата агалсидазы альфа разводят в 100 мл 0,9% р-ра хлорида натрия для инфузий. После разведения препарат следует вводить немедленно.

известные тяжелые аллергические реакции на действующее вещество или другие компоненты препарата либо контейнера, содержащего препарат.

наиболее частыми побочными реакциями (возникающими у ≥10% пациентов), о которых сообщалось в клинических исследованиях, были головная боль, назофарингит, тошнота, диарея, рвота, кашель, боль в конечностях, лихорадка, артралгия, головокружение, боль в спине, усталость, парестезия, фарингит, озноб, боль в груди, нейропатическая боль, боль в животе, боль, периферический отек, астения, миалгия, одышка, повышенная утомляемость, сыпь, гипестезия, пальпитация, шум в ушах, гиперемия, периферический отек, тремор и усиление шума в ушах.
Наиболее серьезные побочные реакции у пациентов включают дискомфорт в животе, боль в животе, анафилактическую реакцию, артралгию, астению, мерцательную аритмию, боль в груди, стеснение в груди, кашель, диарею, одышку, эритему, сердечную недостаточность, гиперчувствительность, гипертензию, гипестезию, недомогание, ишемию миокарда, назофарингит, тошноту, нейропатическую боль, пальпитацию, пирексию, тахиаритмию, тахикардию, ощущение стеснения в горле, тремор, желудочковую экстрасистолию и рвоту.

применение в период беременности и кормления грудью
Беременность. Данные о беременных, подвергшихся воздействию агалсидазы альфа, очень ограничены. Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное негативное влияние препарата на течение беременности или развитие эмбриона/плода при воздействии в ходе органогенеза.
Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли агалсидаза альфа с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при назначении агалсидазы альфа кормящим матерям.

не следует применять агалсидазу альфа одновременно с хлорохином, амиодароном, бенокином или гентамицином, поскольку эти вещества могут ингибировать внутриклеточную активность α-галактозидазы.
Поскольку α-галактозидаза А — фермент, маловероятно, что она является кандидатом для опосредованного цитохромом Р450 межлекарственного взаимодействия. В клинических исследованиях большинству пациентов одновременно вводили препараты для купирования нейропатической боли (например, габапентин) без каких-либо признаков взаимодействия.
Взаимодействия с пищей и растительными продуктами не установлены.

о случаях передозировки не сообщалось.