Азацитидин (Azacitidinum) Действующее вещество

Механизм действия. Азацитидин — ингибитор ДНК-метилтрансфераз и эпигенетический модификатор, который встраивается в ДНК и РНК. Встраивание азацитидина в ДНК клеток изменяет эпигенетические сигнальные пути, ингибировав ДНК-метилтрансферазы и снизив метилирование ДНК. Это приводит к изменениям в экспрессии генов, включая реэкспрессию генов, регулирующих подавление опухоли, иммунные сигнальные пути, клеточный цикл и дифференциацию клеток.
Встраивание азацитидина в РНК клеток AML ингибировало РНК-метилтрансферазу, снижало метилирование РНК, уменьшало стабильность РНК и синтез белка.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После п/к введения разовой дозы 75 мг/м² азацитидин быстро всасывался; пиковые концентрации в плазме крови составляли 750 ± 403 нг/мл через 0,5 ч после введения (первая проба). Абсолютная биодоступность азацитидина после п/к введения по сравнению с внутривенным (разовая доза 75 мг/м²) составила приблизительно 89% на основании AUC. AUC и C_max были примерно пропорциональны после п/к введения азацитидина в диапазоне доз от 25 до 100 мг/м².
При пероральном приеме воздействие в целом было линейным с дозопропорциональным увеличением системной экспозиции. Наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность. C_max и AUC после перорального приема однократной дозы 300 мг составило 145,1 нг/мл (63,7) и 241,6 нг ч/мл (64,5), соответственно. Многократный прием в рекомендованной дозе не приводил к накоплению препарата. Всасывание азацитидина происходило быстро; медиана T_max составляла 1 ч после приема. Медиана пероральной биодоступности по сравнению с п/к введением составила около 11%.
Распределение. Средний объем распределения после в/в введения составил 76 ± 26 литров, системный клиренс — 147±47 л/ч. После перорального приема средний геометрический видимый объем распределения составил 12,6 л/кг для человека весом 70 кг. Связывание с белками плазмы составляло от 6 до 12%.
Биотрансформация. По данным in vitro, метаболизм азацитидина не опосредуется изоферментами цитохрома P450 (CYP), UDP-глюкуронозилтрансферазами (UGT), сульфотрансферазами (SULT) и глутатионтрансферазами (GST). Азацитидин подвергается спонтанному гидролизу и деаминированию, опосредованному цитидиндеаминазой. В S9-фракции печени человека образование метаболитов оказалось NADPH-независимым, что свидетельствует о том, что метаболизм азацитидина не опосредован изоферментами CYP 450. Индукция или ингибирование ферментов CYP азацитидином при клинически достижимых концентрациях в плазме крови маловероятны.
Элиминация. Азацитидин быстро выводится из плазмы крови после п/к введения со средним Т_½ 41 ± 8 мин. После п/к введения 75 мг/м² азацитидина 1 раз в сутки в течение 7 дней накопления не происходит. Основным путем выведения азацитидина и/или его метаболитов является почечная экскреция. После в/в и п/к введения азацитидина, меченного ¹⁴C, 85 и 50% введенной радиоактивности выводилось с мочой и <1% — с калом.
После перорального приема средний геометрический видимый клиренс составил 1242 л/ч, а средний Т_½ — около 0,5 ч. После в/в введения ¹⁴C-азацитидина 5 онкологическим больным кумулятивная экскреция с мочой составила 85% от радиоактивной дозы. После п/к или перорального введения количество неизмененного азацитидина, восстановленного в моче по отношению к дозе, составило <2%. Выведение с калом после перорального приема не измерялось.

Азацитидин — антинеопластический препарат, одобренный для парентерального применения при миелодиспластическом синдроме, хроническом миеломоноцитарном лейкозе и остром миелоидном лейкозе. В июне 2021 года азацитидин был также одобрен в качестве перорального средства для поддерживающей терапии у взрослых больных ОМЛ, достигших полной ремиссии или полной ремиссии с неполным восстановлением показателей крови после индукционной терапии с или без консолидирующей терапии и не имеющих права на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), включая тех, кто отказался от нее.

Предупреждение: Из-за различий в воздействии, дозе и графике дозирования пероральный азацитидин не следует чередовать с инъекционным азацитидином. Медицинским работникам рекомендуется проверять дозу и способ введения данного лекарственного средства.
П/к введение. Рекомендуемая начальная доза для первого цикла лечения для всех пациентов, независимо от исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м² площади поверхности тела, вводимая п/к, ежедневно в течение 7-ми дней, с последующим перерывом в лечении на 21 день (28-дневный цикл лечения). Рекомендуется, чтобы пациенты получили не менее 6 циклов лечения. Лечение следует продолжать до тех пор, пока пациент получает пользу, или до прогрессирования заболевания.
Пероральное применение. Рекомендуемая доза составляет 300 мг азацитидина перорально 1 раз в сутки. Каждый повторный цикл состоит из 14 дней лечения и 14 дней без лечения (28-дневный цикл лечения). Лечение следует продолжать до тех пор, пока в периферической крови или костном мозге не будет установлено не более 15% бластов, или до появления неприемлемой токсичности.

Азацитидин не применять при повышенной чувствительности к действующему веществу или любому другому компоненту препарата, а также в период грудного вскармливания.
У пациентов с распространенной опухолью, вызванных метастазами, во время лечения азацитидином были зарегистрированы случаи прогрессирующей печеночной комы и смерти, особенно у пациентов с исходным уровнем сывороточного альбумина <30 г/л. Поэтому азацитидин противопоказан пациентам с распространенными злокачественными опухолями печени.

Наиболее распространенными побочными эффектами, связанными с применением азацитидина, являются:
– тошнота, рвота, диарея
– нейтропения
– усталость/астения
– запор
– тромбоцитопения
– абдоминальная боль
– инфекция дыхательных путей
– артралгия
– снижение аппетита
– фебрильная нейтропения
– боль в спине
– лейкопения
– боль в одной конечности
– пневмония.

Гематологическая токсичность
Лечение азацитидином может привести к нейтропении, тромбоцитопении и лихорадочной нейтропении, что может потребовать прерывания, уменьшения или даже прекращения терапии для лечения гематологической токсичности.
– Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать об эпизодах лихорадки.
– Пациенты с низким уровнем тромбоцитов должны быть проинструктированы о необходимости сообщать о любых первых признаках или симптомах кровотечения.
– Поддерживающая терапия, такая как антибиотики и/или жаропонижающие средства при инфекции/лихорадке и Г-КСФ при нейтропении, должна применяться в соответствии с индивидуальными особенностями пациента, ответом на лечение и текущими клиническими рекомендациями.
Желудочно-кишечные токсические реакции
Наиболее распространенными побочными реакциями при лечении азацитидином являются токсические желудочно-кишечные нарушения.
– В течение первых 2-х циклов лечения пациенты должны получать профилактику с помощью противорвотных средств.
– Диарею следует лечить немедленно при появлении симптомов.
– Для лечения желудочно-кишечной токсичности может потребоваться прерывание, снижение или прекращение приема азацитидина.

При одновременном применении с другими антинеопластическими препаратами рекомендуется соблюдать осторожность и наблюдать за пациентом, так как нельзя исключить антагонистического, аддитивного или синергического фармакодинамического эффекта.