ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Темозоломід Аккорд капсули тверді 100 мг, Accord Healthcare (Іспанія)

КОРОТКА ХАРАКТЕРИСТИКА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

1. НАЗВА ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Темозоломід Аккорд 20 мг тверді капсули.

Темозоломід Аккорд 100 мг тверді капсули.

Темозоломід Аккорд 250 мг тверді капсули.

2. ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна тверда капсула містить 20 мг темозоломіду.

Допоміжні речовини з відомою дією: кожна тверда капсула містить 14,6 мг лактози безводної.

Кожна тверда капсула містить 100 мг темозоломіду.

Допоміжні речовини з відомою дією: кожна тверда капсула містить 73 мг лактози безводної.

Кожна тверда капсула містить 250 мг темозоломіду.

Допоміжні речовини з відомою дією: кожна тверда капсула містить 182,5 мг лактози безводної.

Повний перелік допоміжних речовин див. у пункті 6.1.

3. ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

20 мг тверді капсули.

Тверді капсули являють собою жовто-білі тверді желатинові капсули з написом «TMZ» на кришечці та «20» на корпусі.

Довжина кожної капсули становить приблизно 11 мм.

100 мг тверді капсули.

Тверді капсули являють собою рожево-білі тверді желатинові капсули з написом «TMZ» на кришечці та «100» на корпусі.

Довжина кожної капсули становить приблизно 15 мм.

250 мг тверді капсули.

Тверді капсули являють собою біло-білі тверді желатинові капсули з написом «TMZ» на кришечці та «250» на корпусі.

Довжина кожної капсули становить приблизно 21 мм.

4. ДЕТАЛЬНІ КЛІНІЧНІ ДАНІ

4.1. Показання до застосування

Темозоломід Аккорд показаний для лікування:

- у дорослих пацієнтів із вперше діагностованою мультиформною гліобластомою у поєднанні з променевою терапією (англ. Radiotherapy - RT), а у подальшому у монотерапії;

- у дітей віком від трьох років, підлітків та дорослих пацієнтів із злоякісною гліобластомою, такою як мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома, що рецидивує або прогресує після стандартного лікування.

4.2. Дозування та спосіб застосування

Темозоломід Аккорд повинен призначати лише лікар з досвідом в онкологічному лікуванні пухлин головного мозку.

Можна застосовувати протиблювотну терапію (див. пункт 4.4.).

Дозування

Дорослі з нещодавно діагностованою мультиформною гліобластомою

Темозоломід Аккорд застосовують у поєднанні з цільовою променевою терапією (період комбінованого лікування), у подальшому до 6 циклів тільки темозоломіду (ТМЗ) (період монотерапії).

Період комбінованого лікування

ТМЗ застосовують перорально в дозі 75 мг/м2 площі тіла щодня протягом 42-х днів у поєднанні з цільовою променевою терапією (подання 60 Гр в 30-ти дозах). Зниження дози не рекомендується, але на основі щотижневої оцінки гематологічної та негематологічної токсичності наступну дозу ТМЗ відкладають або припиняють. Дозу ТМЗ можна продовжувати протягом 42-х днів під час періоду комбінованого лікування (до 49 днів), якщо виконуються всі такі умови:

- абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів (англ. Absolute Neutrophil Count - ANC) ≥1,5 x 109/л;

- кількість тромбоцитів ≥100 x 109/л;

- негематологічна токсичність згідно з СТС (загальні критерії токсичності) (англ. Common Toxicity Criteria — СТС) ≤ ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Під час лікування щотижня слід проводити загальний аналіз крові. Під час комбінованого лікування прийом ТМЗ слід тимчасово припинити або остаточно припинити відповідно до критеріїв гематологічної та негематологічної токсичності, наведених у таблиці 1.

Таблиця 1. Перерва або припинення прийому ТМЗ під час комбінованого лікування шляхом променевої терапії та ТМЗ

Токсичність	ТМЗ перерва2	ТМЗ припинення
Абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів	≥ 0,5 і < 1,5 х 109/л	< 0,5 х 109/л
Кількість тромбоцитів	≥ 10 і < 100 х 109/л	< 10 х 109/л
Гематологічна токсичність згідно з СТС (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	СТС Ступінь 2.	СТС Ступінь або 4

а Комбіноване лікування ТМЗ можна продовжувати, якщо виконуються всі такі умови: абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів ≥ 1,5 х 109/л; кількість тромбоцитів ≥ 100 х 109/л; СТС негематологічна токсичність ≤ ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання).

Період монотерапії

Через чотири тижні після завершення комбінованого лікування ТМЗ з променевою терапією розпочинають монотерапію ТМЗ тривалістю до 6-ти циклів. У першому циклі монотерапії призначають дозу 150 мг/м2 площі тіла один раз на добу протягом 5 днів, після чого настане 23-денна перерва у лікуванні. На початку циклу 2 дозу збільшують до 200 мг/м2 площі тіла, якщо негематологічна токсичність згідно з СТС протягом циклу 1 була ≤ ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів ≥1,5 х 109/л і кількість тромбоцитів ≥ 100 х 109/л. Якщо доза не була збільшена в циклі 2, дозу не слід збільшувати в наступних циклах. Після збільшення до 200 мг/м2 площі тіла щоденно, доза застосовується протягом перших 5 послідовних днів кожного наступного циклу, якщо відсутні токсичні ефекти. Протягом періоду монотерапії дозу слід зменшити або припинити відповідно до вказівок у таблицях 2 і 3.

Під час лікування загальний аналіз крові слід проводити на 22-й день циклу (21 день після першої дози ТМЗ). Слід зменшити дозу ТМЗ або припинити застосування відповідно до даних у таблиці 3.

Таблиця 2. Рівні доз ТМЗ у періоді монотерапії

Рівень дози	Доза ТМЗ (мг/м2 площі тіла/добу)	Примітки
-1	100	Зменшення через попередню токсичність
0	150	Доза протягом циклу 1
1	200	Доза протягом циклу 2-6, якщо немає токсичності

Таблиця 3. Зниження дози або припинення прийому ТМЗ у період монотерапії

Токсичність	Зменшення дози ТМЗ на рівень 1а	Припинення прийому ТМЗ
Абсолютна кількість нейтрофільних гранулоцитів	<1,0 х 109/л	див. примітку b
Кількість тромбоцитів	<50 х 109/л	див. примітку b
Гематологічна токсичність згідно з СТС (за винятком алопеції, нудоти та блювання)	Ступінь 3 згідно зі СТС	Ступінь 4Ь згідно з СТС
а: Рівні дози ТМЗ наведені в таблиці 2. b: припинити прийом ТМЗ, якщо: •рівень дози -1 (100 мг/м2 площі тіла) все ще викликає неприйнятну токсичність •така сама негематологічна токсичність ступеня 3 виникає після зменшення дози (за винятком алопеції, нудоти та блювоти).

Дорослі пацієнти та діти віком від 3-х років із злоякісною гліомою у станірецидиву або прогресування

Цикл лікування становить 28 днів. Пацієнтам, які раніше не отримували хіміотерапію ТМЗ, препарат призначають перорально в дозі 200 мг/м2 площі тіла один раз на день протягом перших 5-ти днів, після чого настане 23-денна перерва у лікуванні (загалом 28 днів). Для пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м2 площі тіла один раз на добу і може бути збільшена до 200 мг/м2 площі тіла у другому циклі один раз на добу протягом 5-ти днів, якщо не виникає гематологічна токсичність (див. пункт 4.4).

Конкретні популяції

Діти та підлітки

У дітей віком від 3-х років ТМЗ застосовують лише при рецидиві або прогресуванні злоякісної гліоми. Досвід застосування цим дітям дуже обмежений (див. пункти 4.4 та 5.1). Безпека та ефективність темозоломіду у дітей віком до 3-х років не встановлені. Відсутність доступних даних.

Пацієнти з порушеннями функції печінки або нирок

Фармакокінетика ТМЗ була порівнянною у пацієнтів із нормальною функцією печінки та у пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки.

Немає даних щодо застосування ТМЗ пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом) або нирковою недостатністю. Виходячи з фармакокінетичних властивостей ТМЗ, навряд чи потрібне зниження дози для пацієнтів із тяжкою печінковою або нирковою недостатністю. Однак цим пацієнтам слід з обережністю застосовувати ТМЗ.

Пацієнти похилого віку

Аналіз фармакокінетичних даних популяції пацієнтів віком 19-78 років показує, що вік не впливає на кліренс ТМЗ. Однак пацієнти похилого віку (> 70 років) можучи мати підвищений ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії (див. пункт 4.4.).

Спосіб застосування

Темозоломід Аккорд слід приймати натщесерце.

Капсули слід ковтати цілими, запиваючи склянкою води, їх не можна відкривати або розжовувати. Якщо після введення виникає блювання, другу дозу препарату не слід вводити в той самий день.

4.3. Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у пункті 6.1.

Підвищена чутливість до дакарбазину (DTIC).

Тяжка мієлосупресія (див. пункт 4.4.).

4.4. Особливі попередження та застереження при застосуванні

Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій

Під час лікування ТМЗ спостерігалися опортуністичні інфекції (такі як запалення легень, спричинене Pneumocystis jir-'ovecii) та реактивація інфекцій (таких як гепатит В і цитомегаловірус) (див. пункт 4.8.).

Запалення легень, спричинене Pneumocystis jirovecii

У пілотному дослідженні щодо подовженої 42-денної схеми прийому було виявлено, що пацієнти, які отримували ТМЗ у поєднанні з променевою терапією, мали особливий ризик розвитку запалення легень, спричиненого Pneumocystis jirovecii (англ. Pneumocystis carinii pneumonia — PCP). Таким чином, заходи профілактики PCP необхідні для всіх пацієнтів, які отримують ТМЗ у поєднанні з променевою терапією протягом 42-х днів (максимум 49 днів) незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, проводиться профілактика, доки рівень лімфопенії не стане ≤ ступеня 1.

Частота захворюваності на РСР може бути вищою, якщо ТМЗ використовується за схемою подовженого прийому. Проте всі пацієнти, які отримують ТМЗ, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо розвитку РСР, незалежно від застосовуваної схеми. Особливо це стосується пацієнтів, які приймають стероїди. Повідомлялося про випадки дихальної недостатності з летальним наслідком у пацієнтів, які приймали ТМЗ, особливо у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.

Вірус запалення печінки типу В

Повідомлялося про запалення печінки внаслідок реактивації інфекції гепатиту В, що в деяких випадках призводило до смерті. Для пацієнтів з позитивними серологічними тестами на наявність вірусу гепатиту В (включаючи пацієнтів з активним гепатитом) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістом із захворювань печінки. Пацієнти повинні перебувати під наглядом щодо стану здоров’я під час лікування.

Гепатотоксичність

Повідомлялося про ураження печінки, включаючи печінкову недостатність із летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували лікування ТМЗ (див. пункт 4.8). Перед початком лікування слід провести основні дослідження функції печінки. За наявності аномалій лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик перед початком лікування темозоломідом, включаючи ймовірність летального ураження печінки. Для пацієнтів, які проходять 42-денний цикл лікування, дослідження функції печінки слід повторити в середині циклу. Після кожного циклу лікування всім пацієнтам слід проводити дослідження функції печінки. У пацієнтів зі значним порушенням функції печінки лікар повинен оцінити користь/ризик продовження лікування. Ушкодження печінки може виникнути через кілька тижнів або більше після останнього курсу лікування темозоломідом.

Герпетичннй менінгіт

Після впровадження лікарського засобу на ринок у пацієнтів, які отримували темозоломід у поєднанні з променевою терапією, включно під час одночасного застосування стероїдів, виявлено випадки герпетичного менінгіту (включаючи летальні випадки).

Злоякісні новоутворення

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних новоутворень, включаючи мієлоїдний лейкоз (див. розділ пункт 4.8.).

Протиблювотне лікування

Нудота та блювання дуже поширені при лікуванні ТМЗ.

Протиблювотну терапію можна проводити до або після прийому ТМЗ.

Пацієнти з вперше діагностованою гліобластомою

Профілактичне протиблювотне лікування рекомендується перед першою дозою ТМЗ у комбінованому лікуванні та настійно рекомендується під час монотерапії.

Пацієнти з рецидивною або прогресуючою злоякісною гліомою

Пацієнтам, у яких спостерігалось сильне блювання (3 або 4 ступеня) під час попередніх циклів лікування, може знадобитися протиблювотне лікування.

Лабораторні показники

У пацієнтів, які приймають темозоломід, може спостерігатися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, яка може прогресувати до апластичної анемії, іноді з летальним наслідком. У деяких випадках оцінка ускладнюється одночасним прийомом препаратів, що застосовуються для лікування апластичної анемії, включаючи карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм. Перед прийомом дози повинні бути наявні такі параметри: ANC ≥1,5 х 109/л і кількість тромбоцитів ≥100 х 109/л. На 22-й день (через 21 день після прийому першої дози лікарського засобу) або протягом 48 годин після цього слід проводити повний аналіз крові, а потім щотижня, доки ANC не стане > 1,5 х 109/л, а тромбоцити > 100 х 109/л. Якщо ANC падає < 1,0 х 109/л або тромбоцити < 50 х 109/л під час будь-якою циклу хіміотерапії, дози слід зменшити на один рівень дози для наступного циклу (див. пункт 4.2). Рівні дозування включають 100 мг/м2 площі тіла, 150 мг/м2 площі тіла і 200 мг/м2 площі тіла. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 площі тіла.

Діти та підлітки

Клінічного досвіду застосування ТМЗ дітям віком до 3-х років немає. Дані щодо дітей старшого віку та підлітків дуже обмежені (див. пункти 4.2 та 5.1).

Пацієнти похилого віку (> 70 років)

Пацієнти похилого віку мають підвищений ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з молодшими пацієнтами. Тому слід бути особливо обережними при застосуванні ТМЗ пацієнтам похилого віку.

Застосування у жінок

Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції, щоб уникнути вагітності під час прийому темозоломіду, та протягом принаймні 6-ти місяців після припинення лікування.

Застосування у чоловіків

Чоловікам, які отримують терапію ТМЗ, слід рекомендувати не планувати дитину під час лікування та протягом принаймні 3-х місяців після закінчення лікування (див. пункт 4.6.).

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, повним дефіцитом лактази або порушенням всмоктування глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Натрій

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на капсулу, тобто практично не містить натрію.

4.5. Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

В одному клінічному дослідженні І фази прийом ТМЗ з ранітидином не вплинув на ступінь абсорбції ТМЗ або на ризик наражання на його активний метаболіт монометилтриазеноімідазолкарбоксамід (МТІС).

Прийом ТМЗ з їжею призводив до зниження Сmах на 33 % та AUC на 33 % і значення площі під кривою (AUC) на 9 %.

Оскільки не можна виключити, що зміни Сmах є клінічно значущими, Темозоломід Аккорд слід приймати без їжі.

Виходячи з популяційного фармакокінетичного аналізу в клінічних дослідженнях фази ІІ, виявлено, що одночасне застосування з дексометазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, антагоністами рецептора Н2 або фенобарбіталом не змінювало кліренс ТМЗ. Одночасне застосування з вальпроєвою кислотою призвело до невеликого, але статистично значущого зниження кліренсу ТМЗ.

Дослідження для визначення впливу ТМЗ на метаболізм або виведення інших лікарських засобів не проводилися. Через те, що ТМЗ не метаболізується в печінці і малою мірою зв’язується з білками плазми, малоймовірно, що він впливатиме на фармакокінетику інших лікарських засобів (див. пункт 5.2).

Застосування ТМЗ у комбінації з іншими мієлосупресивними засобами може збільшити ймовірність мієлосупресії.

Діти та підлітки

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

4.6. Вплив на фертильність, вагітність і лактацію

Жінки дітородного віку

Жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції для уникнення вагітності піл час прийому ТМЗ і протягом принаймні шести місяців після закінчення лікування.

Вагітність

Даних щодо вагітних жінок немає. У доклінічних дослідженнях на щурах і кроликах, які отримували ТМЗ у дозі 150 мг/м2 площі тіла, були продемонстровані тератогенні та/або фетотоксичні ефекти (див. пункт 5.3). Тому Темозоломід Аккорд не слід застосовувати вагітним жінкам. Якщо розглядається застосування під час вагітності, пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плоду.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає ТМЗ у грудне молоко; тому на початку лікування ТМЗ грудне вигодовування слід припинити.

Чоловіча фертильність і контрацепція

ТМЗ може бути генотоксичним. Тому чоловіки, які отримують терапію ТМЗ, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції, та слід повідомити їм, що вони повинні уникати зачаття під час лікування та протягом принаймні 3-х місяців після отримання останньої дози ТМЗ, а також проконсультуватися щодо кріоконсервації сперми перед лікуванням через можливість необоротного безпліддя в результаті лікування ТМЗ.

4.7. Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

Темозоломід має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами через втому та сонливість (див. пункт 4.8.).

4.8. Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Досвід, отриманий під час клінічних випробувань

У пацієнтів, які отримували темозоломід у клінічному дослідженні, найчастішими побічними реакціями були нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль, втомлюваність, судоми та висип. Часто повідомлялося про відхилення у гематологічних. параметрах (ступеня 3 і 4). Вони представлені в таблиці 4.

У пацієнтів з рецидивною або прогресуючою гліобластомою нудота (43 %) і блювання (36 %) зазвичай були ступеня 1 або 2 (0-5 епізодів блювання протягом 24-х години) і проходили самостійно або легко купірувалися стандартним протиблювотним засобом. Частота сильної нудоти та блювання становила 4 %.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, які спостерігалися під час клінічних досліджень і про які повідомлялося після випуску темозоломіду на ринок, наведені в таблиці 4.

Побічні реакції представлені за класифікацією систем органів і розміщені відповідно до таких умов: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), рідко (≥ 1/10 000 до 1/000), дуже рідко (< 10 000), частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі зазначеної частоти побічні реакції перераховані у порядку зменшення інтенсивності.

Таблиця 4. Побічні реакції, що виникають під час лікування темозоломідом

Інфекції та паразитарні інвазії
Часто:	Інфекції, оперізувальний лишай, фарингіта, кандидоз ротової порожнини
Нечасто:	Опортуністичні інфекції (включаючи запалення легень, спричинене РСР); сепсис†, герпетиформний менінгіт, зараження вірусом ЦМВ, реактивація інфекції, такої як зараження вірусом запалення печінки типу В†, простий герпес ранова інфекція, запалення шлунка та кишечникаb
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені
Нечасто:	Мієлодиспластичний синдром, вторинні злоякісні новоутворення, включаючи мієлолейкоз

Розлади системи крові та лімфатичної системи
Часто:	Фебрильна лихоманка, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія, анемія
Нечасто:	Стійка панцитопенія, апластична анемія†, панцитопенія, петехії
Розлади імунної системи
Часто:	Алергічні реакції
Нечасто	Анафілактичні реакції
Ендокринологічні розлади
Часто:	Симптоми, що нагадують синдром Кушингас
Нечасто:	Нецукровий діабет
Розлади обміну речовин і харчування
Дуже часто:	Анорексія
Часто:	Гіперглікемія
Нечасто:	Гіпокаліємія, підвищення активності лужної фосфатази
Психічні розлади
Часто:	Ажитація, амнезія, депресія, тривога,сплутаність свідомості, безсоння
Нечасто:	Аномальна поведінка, емоційна лабільність, галюцинації, апатія
Розлади нервової системи
Дуже часто:	Судоми, геміпарез, афазія/дисфазія, головний біль
Часто:	Атаксія, порушення рівноваги, когнітивні порушення, порушення концентрації, зниження свідомості, запаморочення, зниження чутливості до дотику, порушення пам’яті, неврологічні розлади, невропатія, парестезіяd, сонливість, порушення мовлення, порушення смаку, тремор
Нечасто:	Епілептичний стан, геміплегія, екстрапірамідні розлади, паросмія, порушення ходьби, підвищена чутливість до дотику, дизестезія, порушення координації
Запалення ока
Часто:	Геміанопія, затуманення зору, порушення зору, дефекти поля зоруe, диплопія, біль в очному яблуці
Нечасто:	Зниження гостроти зору, сухість очного яблука

Розлади слуху та лабіринту
Часто:	Глухотаf, запаморочення, шум у вухах, біль в yxaxg
Нечасто:	Розлади слуху, підвищена чутливість до звуків, середній отит
Розлади серця
Нечасто:	Серцебиття
Судинні розлади
Часто:	Крововилив, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен, гіпертонія
Нечасто:	Церебральний крововилив, раптове почервоніння, припливи
Респіраторні, торакальні та середостінні розлади
Часто:	Запалення легень, задишка, синусит, бронхіт, кашель, інфекції верхніх дихальних шляхів
Нечасто:	Дихальна недостатність†, інтерстиціальне запалення легень/запалення легень, фіброз легень, закпаденість носа
Розлади шлунково-кишкового тракту
Дуже часто:	Діарея, запор, нудота, блювання
Часто:	Запалення ротової порожнини, біль у животіh, диспепсія, дисфагія
Нечасто:	Відчуття переповнення живота, нетримання калу, шлунково-кишкові розлади, геморой, сухість у ротовій порожнині
Розлади печінки і жовчних шляхів
Нечасто:	Печінкова недостатність†, ураження печінки, запалення печінки, холестаз, гіпербілірубінемія
Розлади шкіри та підшкірної тканини
Дуже часто:	Висип, облисіння
Часто:	Еритема, сухість шкіри, свербіж
Нечасто:	Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, еритродермія, відлущування шкіри, реакція фоточутливості, кропив’янка, екзантема, дерматит,гіпергідроз, порушення пігментації
Частота невідома:	Реакція на лікарські засоби з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)

Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Часто:	Міопатія, м’язова слабкість, біль у суглобах, біль у спині, біль опорно-рухового апарату, міалгія
Розлади нирок і сечовивідних шляхів
Часто:	Збільшення частоти сечовипускань, нетримання сечі
Нечасто;	Дизурія
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз
Частота невідома:	Вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у грудях, імпотенція
Загальні розлади та реакції у місці введення
Дуже часто:	Втома
Часто:	Лихоманка, грипоподібні симптоми, астенія, нездужання, біль, набряк, периферичний набряк
Нечасто	Погіршення загального стану, озноб, набряк обличчя, зміна кольору язика, спрага, захворювання зубів
Діагностичні дослідження
Часто:	Збільшення активності печінкових ферментівj, збільшення маси тіла, зниження маси тіла
Нечасто:	Підвищення активності гамма-глутамілтрансферази
Травми, отруєння та післяопераційні ускладнення
Часто:	Радіаційне ураження

а Включає запалення горла, запалення горла і носоглотки, стрептококове запалення горла.

b Включає запалення шлунка і кишечника, вірусне запалення шлунка і кишечника.

c Включає симптоми, подібні до синдрому Кушинга, синдром Кушинга.

d Включає нейропатію, периферичну нейропатію, поліневропатію, периферичну сенсорну нейропатію, периферичну моторну нейропатію.

e Включає розлади зору, патологію очей.

f Включає глухоту, двосторонню глухоту, нейросенсорну глухоту, односторонню глухоту.

g Включає біль у вусі, дискомфорт у вусі.

h Включає біль у животі, біль у нижній частині живота, біль у верхній частині живота, дискомфорт у брюшній порожнині.

i Включає периферичний набряк, периферичну пухлину.

j Включіає підвищення показників функції печінки, підвищення активності аланінамінотрансферази, підвищення активності аспартатамінотрансферази, підвищення активності печінкових ферментів

k Включає радіаційні ушкодження, ушкодження шкіри, спричинені випромінюванням.

† Включає летальні випадки.

Вперше діагностована мультиформна гліобластома

Результати лабораторних досліджень

Спостерігалася мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), що є відомою токсичною реакцією, що обмежує дозу більшості цитотоксичних засобів, включаючи ТМЗ. Після підсумовування лабораторних аномалій та побічних реакцій, що спостерігалися протягом періодів комбінованої терапії та монотерапії, було виявлено, що порушення нейтрофілів ступеня 3 та 4, включаючи нейтропенію, виникли у 8 % пацієнтів. Порушення тромбоцитів ступеня 3 і 4 спостерігалися у 14 % пацієнтів, які отримували ТМЗ.

Рецидивна злоякісна гліома або яка знову виникає

Результати лабораторних досліджень

Тромбоцитопенія та нейтропенія ступеня 3 або 4 спостерігалися у 19 % та 17 % пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми відповідно. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому ТМЗ у 8 % і 4 % пацієнтів відповідно. Очікувана мієлосупресія (зазвичай протягом перших кількох циклів з найнижчим піком між 21 і 28 днями) швидко минає, як правило, протягом 1-2 тижнів. Тенденції до накопичення мієлосупресії не було. Тромбоцитопенія може збільшити ризик кровотечі, тоді як нейтропенія або лейкопенія можуть збільшити ризик інфекцій.

Стать

У клінічних дослідженнях аналізу фамакокінетики популяції взяли участь 101 жінка та 169 чоловіків з найнижчим рівнем нейтрофілів і 110 жінок та 174 чоловіки з найнижчим рівнем тромбоцитів. У жінок порівняно з чоловіками у першому циклі терапії спостерігалася вища частота виникнення нейтропенії ступеня 4 (загальна кількість нейтрофілів - ANC < 0,5 х 109/л) - 12 % у жінок порівняно з 5 % у чоловіків, а також тромбоцитопенії (< 20 х 109/л) - 9 % у жінок порівняно з 3 % у чоловіків.

Згідно з даними стосовно 400 пацієнтів із рецидивом гліобластоми, нейтропенія ступеня 4 спостерігалася у 8 % жінок порівняно з 4 % у чоловіків, а тромбоцитопенія ступеня 4 спостерігалася у 8 % жінок порівняно з 3 % у чоловіків під час першого циклу лікування. У дослідженні за участю 288 пацієнтів із нещодавно діагностованою мультиформною гліобластомою нейтропенія ступеня 4 спостерігалася у 3 % жінок порівняно з 0 % у чоловіків, а тромбоцитопенія ступеня 4 спостерігалася у 1 % жінок порівняно з 0 % чоловіків у першому циклі лікування.

Діти та підлітки

Було досліджено ефекти прийому темозоломіду у дітей та підлітків (віком 3-18 років) з рецидивною гліомою стовбура мозку або рецидивною високозлоякісною астроцитомою згідно зі схемою, що включає щоденний прийом лікарського засобу протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча кількість даних обмежена, напевне, переносимість у дітей має бути такою ж, як і у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після випуску лікарського засобу на ринок є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності, наведену в Додатку V*.

4.9. Передозування

У пацієнтів були клінічно оцінені дози 500, 750, 1000 і 1250 мг/м2 площі тіла (загальна доза у першому циклі введена протягом 5 днів). Гематологічна токсичність обмежувала дозу. Це спостерігалося після прийому кожної дози, але вважається, що вона є більш серйозною при більш високих дозах. У пацієнта, який прийняв дозу 10 000 мг (загальна доза за один цикл, прийнята протягом 5 днів), спостерігалися такі побічні реакції: панцитопенія, лихоманка, поліорганна недостатність і смерть. Були повідомлення про пацієнтів, які приймали рекомендовану дозу більше 5 днів (до 64 днів). Побічні реакції, які спостерігалися у цих пацієнтів, включали м'ієлосупресію з інфекцією або без неї, у деяких випадках тяжку та тривалу, що призводила до смерті. У разі передозування потрібна гематологічна оцінка. За необхідності слід проводити підтримуюче лікування.

5. ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

5.1. Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: протипухлинні лікарські засоби - інші алкілуючі засоби, код АТС: L01A Х03.

Механізм дії

Темозоломід є триазеном, який швидко хімічно перетворюється на активний монометилтриазеноімідазолкарбоксамід (МТІС) за фізіологічного pH. Вважається, що цитотоксичність МТІС зумовлена переважно алкілуванням у положенні 06 гуаніну та додатково алкілуванням у положенні N7. Отримане в результаті цитотоксичної дії пошкодження, ймовірно, включає неправильне відновлення аддукту метилу.

Клінічна ефективність і безпека застосування

Вперше діагностована мультиформна гліобластома

573 пацієнти були рандомізовані для прийому ТМЗ плюс ПТ (n = 287) або тільки ПТ (n = 286). Протягом 42 днів (до максимум 49 днів), починаючи з першого дня ПТ і до часу її закінчення, пацієнти в групі ТМЗ плюс РТ отримували ТМЗ (75 мг/м2 площі тіла) один раз на добу. Потім через 4 тижні після закінчення променевої терапії (ПТ) розпочинали монотерапію ТМЗ (150200 мг/м2 площі тіла).

ТМЗ вводили з 1 по 5 день кожного 28-денного циклу. Було застосовано до 6-ти циклів. Пацієнти контрольної групи отримували лише ПТ. Протягом ПТ у поєднанні з лікуванням ТМЗ була необхідна профілактика запалення легень, спричиненого Pneumocystis jirovecii (РСР).

Протягом періоду спостереження після завершення дослідження ТМЗ застосовувалося як життєво необхідний засіб лікування 161-му пацієнту з 282-х пацієнтів (57 %) з групи, яка отримувала лише ПТ, і 62-м пацієнтам із 277-ми пацієнтів (22 %) з групи, яка отримувала ТМЗ плюс ПТ.

Коефіцієнт ризику (англ. Hazard Ratio - HR) стосовно загального часу виживання становив 1,59 (95 % довірчий інтервал для HR = 1,33 - 1,91) з логранговим критерієм < 0,0001 на користь пацієнтів, які отримували лікування ТМЗ. За оцінками, ймовірність прожити 2 роки або більше (26 % проти 10 %) була вищою для групи, яка отримувала ПТ і ТМЗ. Комбінація ПТ з прийомом ТМЗ з наступною монотерапією ТМЗ при лікуванні пацієнтів із новодіагностованою мультиформною гліобластомою призводить до статистично значущого збільшення загального часу виживання (англ. Overall survival - OS) порівняно із застосуванням тільки ПТ.

Результати дослідження не узгоджувалися з результатами в підгрупі пацієнтів із поганим загальним станом (WHO PS=2, n =70), де загальний час виживання та час до прогресування були подібними в обох групах дослідження. Однак неприйнятних ризиків у цій групі пацієнтів не спостерігалося.

Злоякісна гліома з рецидивом або прогресуванням

Дані щодо клінічної ефективності у пацієнтів із мультиформною гліобластомою (загальний стан за Карновським [KPS] ≥ 70), з прогресуванням або рецидивом, після хірургічного втручання та ПТ, отримані з двох клінічних випробувань, у яких ТМЗ застосовували перорально. Одне з цих досліджень було непорівняльним дослідженням за участю 138 пацієнтів (29 % раніше отримували хіміотерапію). Друге дослідження було рандомізованим дослідженням з активним контролем, у якому порівнювали ефективність ТМЗ і прокарбазину в групі з 225 пацієнтів (67 % з яких раніше отримували хіміотерапію нітрозосечовиною). В обох дослідженнях первинним основним критерієм було (первинною кінцевою точкою) був час виживання без прогресування (англ, progressive-free survival - PFS), визначений на підставі аналізу ядерно-магнітно-резонансної томографії (МРТ) або погіршення неврологічних симптомів. У непорівняльному дослідженні PFS через 6 місяців становив 19%, середнє виживання без прогресування становило 2,1 місяця, а середнє загальне виживання становило 5,4 місяця. Відсоток об’єктивної відповіді на основі аналізу МРТ становив 8 %.

У рандомізованому дослідженні з активним контролем через 6 місяців PFS був значно вищим для ТМЗ, аніж для прокарбазину (21 % і 8 % відповідно, хі- квадрат р = 0,008) з медіаною PFS 2,89 і 1,88 місяця відповідно (лог ранг р = 0,0063).

Медіана виживання становила 7,34 і 5,66 місяців для ТМЗ і прокарбазину відповідно (лог ранг р = 0,33). Через 6 місяців відсоток пацієнтів, які вижили, був значно вищим у групі ТМЗ (60 %) порівняно з групою прокарбазину (44 %) (хі-квадрат р = 0,019). У пацієнтів, які раніше отримували хіміотерапію, спостерігався сприятливий ефект, коли KPS становив 80 і вище.

Результати щодо часу, після якого наставало неврологічне погіршення, показали перевагу ТМЗ порівняно з прокарбазином, а також дані щодо часу, після якого наставало погіршення загального стану (KPS < 70 або зниження щонайменше на 30 балів). Згідно з цими критеріями середній час до прогресування становив від 0,7 до 2,1 місяця більше для ТМЗ, ніж для прокарбазину (лог ранг р = < 0,01 до 0,03).

Рецидивна анапластична астроцитома

У багатоцентровому проспективному дослідженні II фази, що оцінює ефективність і безпеку перорального прийому ТМЗ у лікуванні пацієнтів з анапластичною астроцитомою, у яких спостерігався перший рецидив, час виживання без прогресування через 6 місяців становив 46 %. Медіана PFS (час виживання без прогресування) становила 5,4 місяця. Медіана загального часу виживання становила 14,6 місяців. Виходячи із загальних результатів, ступінь відповіді на лікування популяції ITT, n = 162 (згідно із запланованим лікуванням) становив 35 % (13 повних відповідей і 43 часткові відповіді). У 43-х пацієнтів захворювання стабілізувалося. 6-місячний час виживання без прогресування для всієї досліджуваної популяції становив 44 %. Медіана часу виживання без прогресування становила 4,6 місяця, що є подібним результатом до часу виживання без прогресування. Для гістологічно підібраної популяції результати ефективності були подібними. Досягнення радіологічно підтвердженої відповіді на лікування або збереження стану без прогресування тісно корелювало зі збереженням або покращенням якості життя.

Діти та підлітки

У клінічних дослідженнях ТМЗ застосовували перорально протягом 5-ти днів кожні 28 днів дітям (віком від 3-х до 18-ти років) з рецидивною гліомою стовбура мозку або рецидивною астроцитомою високого ступеня злоякісності. Переносимість лікування ТМЗ була такою ж, як у дорослих.

5.2. Фармакокінетичні властивості

ТМЗ спонтанно гідролізується при фізіологічному pH до активної сполуки 3- метил(тріазен-1-іл) імідазол-4-карбоксиаміду (МТІС). МТІС спонтанно гідролізується до 5-аміноімідазол-4-карбоксиаміду (АІС), проміжного продукту, який бере участь у біосинтезі пуринів і нуклеїнових кислот, і до метилгідразину, який вважається активною алкілуючою сполукою. Вважається!, що цитотоксичність МТІС є насамперед результатом алкілування ДНК, головним чином у положеннях О6 і N7 гуаніну. У порівнянні з AUC ТМЗ, вплив МТІС і АІС становить ~2,4 % і 23 % відповідно. In vivo t/2 МТІС подібний до періоду напіврозпаду ТМЗ і становить 1,8 годинні.

Всмоктування

Після перорального прийому дорослим пацієнтам ТМЗ швидко всмоктується з досягненням пікової концентрації вже через 20 хвилин після прийому (у середньому через 0,5-1,5 години). Після перорального введення 14С-міченого ТМЗ середнє виділення 14С з калом протягом 7-ми днів після введення становило 0,8 %, що свідчить про повне всмоктування.

Розподіл

ТМЗ має низький рівень зв’язування з білками (від 10 % до 20 %), тому не очікується взаємодії ТМЗ з препаратами, які сильно зв’язуються з білками. Дослідження позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) на людях і результати доклінічних досліджень свідчать про те, що ТМЗ проникає через гематоенцефалічний бар’єр і надходить у спинномозкову рідину (CSF). Проникнення ТМЗ у спинномозкову рідину було підтверджено в одного пацієнта, у якого AUC у спинномозковій рідині становила приблизно 30% від AUC у плазмі, що відповідає даним, отриманим на тваринах.

Елімінація

Період напіввиведення t 1/2 з плазми становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення 14С - через нирки. Після перорального прийому приблизно від 5 % до 10 % прийнятої дози лікарського засобу виділяється в незміненому вигляді у сечу протягом 24 годин, тоді як решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІС) і неідентифікованих полярних метаболітів.

Концентрація в плазмі крові підвищується залежно від дози. Плазмовий кліренс, об’єм розподілу та період напіввиведення не залежать від дози.

Особливі популяції

Аналіз популяційної фамакокінетики ТМЗ показав, що плазмовий кліренс ТМЗ не залежить від віку, функції нирок або куріння. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичні профілі плазми крові у пацієнтів із легким та помірним порушенням функції печінки подібні до тих, що спостерігаються у пацієнтів із нормальною функцією печінки.

У дітей та підлітків AUC була вищою, ніж у дорослих, однак максимальна переносима доза (MTD) становила 1000 мг/м2 площі тіла за 1 цикл хіміотерапії, як у дітей, так і у дорослих.

5.3. Доклінічні дані безпеки

Було проведено дослідження токсичності на щурах і собаках, яке включало один цикл (5-денне дозування, 23 дні перерви в лікуванні), 3 цикли і 6 циклів. Цільовими ділянками токсичності були кістковий мозок, ретикулоендотеліальна система, яєчка та шлунково-кишковий тракт. Після прийому більш високих доз, які були летальними для 60 % до 100 % досліджуваних щурів і собак, спостерігалася дегенерація сітківки. Більшість токсичних ефектів були оборотними, за винятком побічних реакцій чоловічої репродуктивної системи та дегенерації сітківки. Однак, оскільки дози, що індукують дегенерацію сітківки, були в діапазоні смертельних доз і в клінічних дослідженнях не було виявлено порівнянних ефектів, це дослідження вважалося клінічно незначущим.

ТМЗ є ембріотоксичним, тератогенним і генотоксичним алкілуючим агентом.

ТМЗ більш токсичний для щурів і собак, ніж для людини, а клінічна доза близька до мінімальної смертельної дози для щурів і собак. Напевне, чутливим показником токсичності може бути дозозалежне зниження кількості лейкоцитів і тромбоцитів. Під час дослідження, яке включало 6 циклів, у щурів виникали різні типи пухлин, включаючи рак молочної залози, шкірну кератоакантому та базально-клітинну аденому, тоді як у дослідженнях на собаках не спостерігалося пухлин або передпухлинних уражень. Щури виявляються особливо чутливими до онкогенного впливу ТМЗ. У них перші пухлини з’явилися протягом 3 місяців після початку лікування. Спостережуваний латентний період дуже короткий, навіть для алкілуючих агентів.

Результати тестів Еймса (сальмонела) і хромосомні аберації лімфоцитів периферичної крові людини (HPBL) дали позитивну мутагенну відповідь.

6. ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ

6.1. Перелік допоміжних речовин

20 мг тверді капсули

Вміст капсули:

лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят тип А, кислота винна, кислота стеаринова.

Оболонка капсули:

желатин, титану діоксид (Е171), заліза оксид жовтий (Е172), вода очищена.

Чорнило, що використовується для нанесення надпису:

шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (Е172), калію гідроксид.

100 мг тверді капсули

Вміст капсули:

лактоза безводна,кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят тип А, кислота винна, кислота стеаринова.

Оболонка капсули:

желатин, вода очищена, титану діоксид (Е171), заліза оксид червоний (Е172).

Чорнило, що використовується для нанесення надпису:

шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (Е172), калію гідроксид.

250 мг тверді капсули

Вміст капсули:

лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят тип А, кислота винна, кислота стеаринової.

Оболонка капсули:

желатин, вода очищена, титану діоксид (Е171).

Чорнило, що використовується для нанесення надпису:

шелак, пропіленгліколь, заліза оксид чорний (Е172), калію гідроксид.

6.2. Фармацевтична несумісність

Не застосовується.

6.3. Термін зберігання

2 роки.

6.4. Особливі застереження під час зберігання

Флакон

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зберігати флакон щільно закритим.

Саше

Зберігати при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

6.5. Вид та вміст упаковки

Флакон

Флакони із бурштинового скла III типу з поліпропіленовою закритою кришкою, що запобігає відкриттю дітьми, та вологопоглинаючим поліпропіленовим диском, які містять 5 або 20 капсул.

Картонна пачка містить один флакон.

Саше

Саше з поліестеру/алюмінію/поліетилену (PET/alu/PE).

Кожне саше містить 1 тверду капсулу.

Пачка містить 5 або 20 твердих капсул, окремо запечатаних у саше.

Не всі розміри упаковок можуть бути представлені на ринку.

6.6. Особливі запобіжні заходи щодо утилізації та поводження з лікарським засобом

Не відкривати капсули. У разі пошкодження капсули слід уникати контакту порошку, що міститься в капсулі, зі шкірою та слизовими оболонками. Якщо Темозоломід Аккорд потрапив на шкіру або слизові оболонки, порошок слід негайно та повністю змити водою з милом.

Пацієнтам слід рекомендувати зберігати капсули у недоступному для дітей місці, бажано в закритій шафі. Випадкове проковтування продукту може призвести до смерті дітей.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи слід утилізувати відповідно до місцевих нормативних актів.

7. ВЛАСНИК РЕЄСТРАЦІЙНОГО ПОСВІДЧЕННЯ НА ЛІКАРСЬКИЙ ЗАСІБ

Аккорд Хелскеа С.Л.У.

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н,

Едіфісі Ест 6 поверх, 08039 Барселона,

Іспанія.

8. НОМЕР(И) ДОЗВОЛУ НА ВИПУСК НА РИНОК

20 мг тверді капсули

EU/1/10/615/005

EU/1/10/615/006

EU/1/10/615/027

EU/1/10/615/028

100 мг тверді капсули

EU/1/10/615/009

EU/1/10/615/010

EU/1/10/615/029

EU/1/10/615/030

250 мг тверді капсули

EU/1/10/615/021

EU/1/10/615/022

EU/1/10/615/035

EU/1/10/615/036

9. ДАТА ВИДАЧІ ПЕРШОГО ДОЗВОЛУ НА ВИПУСК НА РИНОК/ДАТА ПОДОВЖЕННЯ ДОЗВОЛУ

Дата видачі першого дозволу на випуск на ринок: 15.03.2010.

Дата останнього подовження дозволу: 12.01.2015.

10. ДАТА ЗАТВЕРДЖЕННЯ АБО ЧАСТКОВОЇ ЗМІНИ ТЕКСТУ КОРОТКОЇ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ

Детальна інформація про цей лікарський засіб доступна на веб-сайті Європейського агентства з лікарських засобів http://www.ema.europa.eu.

Цей документ перекладено на українську мову перекладачем Бегларян Ануш Арутюнівною

Темозоломід Аккорд - Київ Лікарський препарат - ціни