Фармакодинаміка.

Механізм дії

Нінтеданіб є низькомолекулярним інгібітором тирозинкінази, який блокує рецептори, у тому числі рецептор фактора росту тромбоцитів (PDGFR) α та β, рецептор фактора росту фібробластів (FGFR) 1–3 і рецептор фактора росту ендотелію судин (VEGFR) 1–3. Крім того, нінтеданіб інгібує кінази Lck (лімфоцитоспецифічна білкова тирозинкіназа), Lyn (білкова тирозинкіназа), Src (протоонкогенна білкова тирозинкіназа) та CSF1R (рецептор колонієстимулюючого фактора 1). Нінтеданіб конкурентно взаємодіє з аденозинтрифосфат (АТФ)-зв’язуючою ділянкою цих кіназ і блокує внутрішньоклітинну передачу каскадних сигналів, які продемонстрували, що вони беруть участь у патогенезі ремоделювання фіброзної тканини при інтерстиціальних захворюваннях легенів.

Фармакодинамічні ефекти

У дослідженнях in vitro з використанням клітин людини було встановлено, що нінтеданіб інгібує процеси, залучені до ініціації фіброзного патогенезу, вивільнення профіброзних медіаторів з моноцитарних клітин периферичної крові та поляризації макрофагів до альтернативно активованих макрофагів. Було встановлено, що нінтеданіб пригнічує фундаментальні процеси у фіброзі органів, проліферації та міграції фібробластів, а також перетворенні на активний фенотип міофібробластів та секреції позаклітинного матриксу. У дослідженнях на тваринах у кількох моделях ІЛФ, СС/ІЗЛ-СС, ІЗЛ, ревматоїдний артрит (РА) обумовлений ІЗЛ, та фіброзів інших органів нінтеданіб продемонстрував протизапальну та антифібротичну дію у легенях, шкірі, серці, нирках та печінці. Нінтеданіб також виявив судинну активність. Він знижував дермальний мікросудинний апоптоз ендотеліальних клітин та послаблював ремоделювання легеневих судин за рахунок зменшення проліферації гладком’язових клітин судин, товщини стінок легеневих судин та частки закупорених легеневих судин.

Клінічна ефективність та безпека

Ідіопатичний легеневий фіброз (ІЛФ)

Клінічна ефективність нінтеданібу вивчалася у пацієнтів з ІЛФ в рамках двох рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих досліджень фази ІІІ з однаковим дизайном (INPULSIS-1 (1199,32) та INPULSIS-2 (1199,34)). Пацієнти з вихідним розрахунковим значенням ФЖЄЛ < 50% або дифузною здатністю за монооксидом вуглецю (DLCO) з поправкою на гемоглобін) < 30%, розрахованою на вихідному рівні, були виключені із дослідження. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 3:2 до групи препарату ОФЕВ 150 мг або групи плацебо із прийомом препарату двічі на добу упродовж 52 тижнів.

Первинною кінцевою точкою був річний показник скорочення форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ). Ключовими вторинними кінцевими точками були зміна загального бала за анкетою Лікарні святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на 52-му тижні відносно вихідних значень, а також час до першого загострення ІЛФ.

Річний показник скорочення ФЖЄЛ

Річний показник скорочення ФЖЄЛ (у мл) продемонстрував суттєве зниження у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, порівняно з тими, хто отримував плацебо. Лікувальний ефект був подібним в обох дослідженнях (див. табл. 1).

Таблиця 1. Річний показник скорочення ФЖЄЛ у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані	204	309	219	329	423	638
Показник¹(SE) скорочення за 52 тижні	−239,9	−114,7	−207,3	−113,6	−223,5	−113,6
Показник¹(SE) скорочення за 52 тижні	(18,71)	(15,33)	(19,31)	(15,73)	(13,45)	(10,98)
Порівняння з плацебо
Різниця¹		125,3		93,7		109,9
95% ДІ		(77,7,		(44,8,		(75,9,
95% ДІ		172,8)		142,7)		144,0)
p-величина		< 0,0001		0,0002		< 0,0001

1 Оцінено на основі регресійної моделі з випадковими коефіцієнтами.

ДІ — довірчий інтервал. SE — стандартна похибка.

В аналізі чутливості, який дав змогу припустити, що у пацієнтів, дані яких відсутні на 52-му тижні, скорочення ФЖЄЛ після останнього зафіксованого значення є аналогічним такому у всіх пацієнтів, які приймали плацебо, скоригована різниця в річному показнику скорочення ФЖЄЛ між групами прийому нінтеданібу та плацебо становила 113,9 мл/рік (95% ДІ 69,2, 158,5) у дослідженні INPULSIS-1 та 83,3 мл/рік (95% ДІ 37,6, 129,0) у дослідженні INPULSIS-2.

Аналіз даних пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ

В обох дослідженнях INPULSIS відсоток пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ, до категорії яких були включені пацієнти, у яких абсолютне розрахункове скорочення ФЖЄЛ у % не перевищило 5% (граничне значення, що вказує на підвищення ризику смертності при ІЛФ), був значно вищим в групі нінтеданібу, ніж у групі плацебо. Аналогічні результати спостерігалися при аналізі із використанням традиційного граничного значення на рівні 10 % (див. табл. 2).

Таблиця 2.

Відсоток пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ на 52-му тижні у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 та зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування	Плацебо	ОФЕВ, 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ, 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ, 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані	204	309	219	329	423	638
5 % граничне значення
Кількість (%) пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ1	78 (38,2)	163 (52,8)	86 (39,3)	175 (53,2)	164 (38,8)	338 (53,0)
У порівнянні з плацебо
Співвідношення шансів		1,85		1,79		1,84
95 % ДІ		(1,28, 2,66)		(1,26, 2,55)		(1,43, 2,36)
p-величина2		0,0010		0,0011		<0,0001
10 % граничне значення
Кількість (%) пацієнтів, що відповіли на лікування з точки зору показника ФЖЄЛ1	116 (56,9)	218 (70,6)	140 (63,9)	229 (69,6)	256 (60,5)	447 (70,1)
У порівнянні з плацебо
Співвідношення шансів		1,91		1,29		1,58
95 % ДІ		(1,32, 2,79)		(0,89, 1,86)		(1,21, 2,05)
p-величина2		0,0007		0,1833		0,0007

1 Пацієнти, що відповіли на лікування, – це хворі з абсолютним скороченням ФЖЄЛ не більше ніж на 5 або 10 % від розрахункового значення ФЖЄЛ у % залежно від граничного значення, з оцінкою ФЖЄЛ на 52-му тижні.

2 На основі логістичної регресії.

Час до прогресування захворювання (абсолютне скорочення розрахункового значення ФЖЄЛ у % на ≥ 10 % або смерть)

В обох дослідженнях INPULSIS було продемонстровано клінічно значуще зниження ризику прогресування захворювання у пацієнтів, що отримували лікування нінтеданібом, у порівнянні з тими, хто отримував плацебо. У зведеному аналізі показник співвідношення ризиків становив 0,60, що вказує на 40 % зниження ризику прогресування захворювання у пацієнтів, що отримували лікування нінтеданібом, у порівнянні із тими, хто отримував плацебо.

Таблиця 3.

Відсоток пацієнтів з абсолютним скороченням розрахункового значення ФЖЄЛ у % на ≥ 10 % або смертю (явища) за період 52 тижні та час до прогресування захворювання у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів в групі ризику	204	309	219	329	423	638
Пацієнти з явищами, N (%)	83	75	92	98	175	173
Пацієнти з явищами, N (%)	(40,7)	(24,3)	(42,0)	(29,8)	(41,4)	(27,1)
Порівняння з плацебо1
p-величина2		0,0001		0,0054		< 0,0001
Співвідношення ризиків3		0,53		0,67		0,60
95 % ДІ		(0,39, 0,72)		(0,51, 0,89)		(0,49, 0,74)

1 На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні + 7 днів).

2 На основі логарифмічного рангового критерію.

3 На основі регресійної моделі Кокса.

Зміна загального бала SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень

У зведеному аналізі досліджень INPULSIS базові показники SGRQ становили 39,51 у групі нінтеданібу та 39,58 у групі плацебо, розрахункова середня зміна загального бала SGRQ на 52-му тижні відносно вихідних значень була меншою в групі нінтеданібу (3,53), ніж в групі плацебо (4,96), з різницею між групами лікування на рівні -1,43 (95 % ДІ: -3,09, 0,23; p = 0,0923). Загалом вплив нінтеданібу на пов’язану зі здоров’ям якість життя, що вимірюється на основі загального бала SGRQ, є незначним та демонструє менше погіршення порівняно із плацебо.

Час до першого загострення ІЛФ

У зведеному аналізі досліджень INPULSIS у пацієнтів, які отримували нінтеданіб, спостерігався чисельно менший ризик першого загострення порівняно з тими, хто приймав плацебо (див. табл. 4).

Таблиця 4.

Відсоток пацієнтів із загостреннями ІЛФ (явища) за період 52 тижні та час до першого загострення на основі даних, повідомлених дослідником, у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів в групі ризику	204	309	219	329	423	638
Пацієнти з явищами, N (%)	11 (5,4)	19 (6,1)	21 (9,6)	12 (3,6)	32 (7,6)	31 (4,9)
Порівняння з плацебо1
p-величина2		0,6728		0,0050		0,0823
Співвідношення ризиків3		1,15		0,38		0,64
95 % ДІ		(0,54, 2,42)		(0,19, 0,77)		(0,39, 1,05)

1 На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні + 7 днів).

2 На основі логарифмічного рангового критерію.

3 На основі регресійної моделі Кокса.

Аналіз чутливості показав, що відсоток пацієнтів, у яких протягом 52 тижнів був принаймні 1 випадок загострення, що пройшов експертну оцінку, був нижчим у групі нінтеданібу (1,9 % пацієнтів), ніж у групі плацебо (5,7 % пацієнтів). В аналізі часу до настання оціненого випадку загострення із використанням зведених даних було виведено показник співвідношення ризиків (HR) на рівні 0,32 (95 % ДІ 0,16, 0,65; p = 0,0010). Це вказує на те, що ризик виникнення першого загострення ІЛФ був статистично значуще нижчим у групі нінтеданібу, ніж у групі плацебо, в будь-який момент часу.

Аналіз виживаності

У зведеному аналізі даних виживаності за попередньо визначеними змінними в рамках досліджень INPULSIS загальна смертність за 52-тижневий період була нижчою у групі нінтеданібу (5,5 %), ніж в групі плацебо (7,8 %). В аналізі часу до смерті було визначено показник HR 0,70 (95 % ДІ 0,43, 1,12; p = 0,1399). Результати усіх кінцевих точок за параметром «виживаність» (таких як смертність в процесі лікуванні та смертність від респіраторних явищ) продемонстрували переконливу чисельну різницю на користь нінтеданібу.

Таблиця 5.

Смертність з усіх причин (явища) за період 52 тижні у дослідженнях INPULSIS-1, INPULSIS-2 і зведені дані в рамках популяції пацієнтів, що пройшли лікування

Дослідження	INPULSIS-1		INPULSIS-2		INPULSIS-1 та INPULSIS-2, зведені дані
Лікування	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів в групі ризику	204	309	219	329	423	638
Пацієнти з явищами, N (%)	13 (6,4)	13 (4,2)	20 (9,1)	22 (6,7)	33 (7,8)	35 (5,5)
Порівняння з плацебо1
p-величина2		0,2880		0,2995		0,1399
Співвідношення ризиків3		0,63		0,74		0,70
95 % ДІ		(0,29, 1,36)		(0,40, 1,35)		(0,43, 1,12)

1 На основі даних, зібраних за період до 372 днів (52 тижні + 7 днів).

2 На основі логарифмічного рангового критерію.

3 На основі регресійної моделі Кокса.

Тривале лікування препаратом ОФЕВ у пацієнтів з ІЛФ (INPULSIS-ON)

У відкритому розширеному дослідженні препарату ОФЕВ брали участь 734 пацієнти з ІЛФ. Пацієнти, які пройшли 52-тижневий період лікування в дослідженні INPULSIS, отримали відкрите лікування препаратом ОФЕВ у подовженому дослідженні INPULSIS-ON. Медіана прийому для пацієнтів, які отримували препарат ОФЕВ в обох дослідженнях (INPULSIS та INPULSIS-ON), становила 44,7 місяця (діапазон 11,9−68,3). Кінцеві точки дослідницької ефективності включали річні темпи зниження ФЖЄЛ протягом 192 тижнів, що становило - 135,1 (5,8) мл/рік у всіх пацієнтів, які лікувалися, та відповідали річній швидкості зниження FVC у пацієнтів, які отримували препарат ОФЕВ у дослідженні ІІІ фази INPULSIS (-113,6 мл/рік). Профіль безпеки препарату ОФЕВ в дослідженні INPULSIS-ON відповідав профілю безпеки у дослідженні INPULSIS фази ІІІ.

Пацієнти з ІЛФ та тяжким порушенням функції легенів (INSTAGE)

INSTAGE являло собою багатоцентрове багатонаціональне проспективне рандомізоване подвійно сліпе клінічне дослідження в паралельних групах тривалістю 24 тижні за участю пацієнтів з ІЛФ та тяжким порушенням функції легенів (DLCO ≤ 35 %). 136 пацієнтів отримували монотерапію препаратом ОФЕВ. Результат щодо первинної кінцевої точки продемонстрував зменшення загального бала за анкетою Лікарні святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на -0,77 одиниці на 12 тижні на основі скоригованої середньої зміни від вихідного рівня. Апостеріорне порівняння показало, що зниження форсованої життєвої ємності (ФЖЄ) у цих пацієнтів відповідало зниженню ФЖЄ у пацієнтів з менш запущеним захворюванням, які отримували ОФЕВ під час дослідження INPULSIS фази III.

Профіль безпеки та переносимості препарату Офев у пацієнтів з ІЛФ та тяжким порушенням функції легенів відповідав такому у дослідженні INPULSIS фази III.

Додаткові дані, отримані у дослідженні фази IV INJOURNEY, в якому застосовували ОФЕВ у дозі 150 мг двічі на добу та пірфенідон як додаткову терапію

Супутнє лікування нінтеданібом і пірфенідоном вивчали в пошуковому відкритому рандомізованому 12-тижневому дослідженні, у якому застосовували нінтеданіб у дозі 150 мг двічі на добу та пірфенідон як додаткову терапію (з титруванням дози до 801 мг три рази на добу) в порівнянні із застосуванням нінтеданібу в дозі 150 мг два рази на добу як монотерапію 105 рандомізованим пацієнтам. Первинною кінцевою точкою був відсоток пацієнтів, у яких через 12 тижнів виникли небажані явища з боку шлунково-кишкового тракту, порівняно з вихідним рівнем. Такі явища були частими, що узгоджувалось зі встановленим профілем безпеки кожного компонента. Найчастішими небажаними явищами були діарея, нудота та блювання у пацієнтів, які отримували пірфенідон разом з нінтеданібом, порівняно з тими, хто отримував нінтеданіб як монотерапію. Середні абсолютні зміни ФЖЄЛ (форсованої життєвої ємності легень) через 12 тижнів порівняно з вихідним рівнем становили – 13,3 (17,4) мл у пацієнтів, які отримували нінтеданіб та пірфенідон як додаткову терапію (n = 48), у порівнянні з – 40,9 (31,4) мл у пацієнтів, які отримували нінтеданіб як монотерапію (n = 44).

Інші хронічні фіброзуючі інтерстиціальні захворювання легень (ІЗЛ) з прогресуючим фенотипом

Клінічну ефективність нінтеданібу вивчали у пацієнтів з іншими хронічними фіброзуючими ІЗЛ з прогресуючим фенотипом в рамках подвійно сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження фази III (INBUILD). Пацієнтів з ІЛФ виключали. Пацієнтів з клінічним діагнозом хронічного фіброзуючого ІЗЛ реєстрували, якщо вони мали відповідний фіброз (характерні ознаки фіброзу більше 10 %) за даними КТВРЗ та клінічні ознаки прогресування (зниження ФЖЄЛ на ≥ 10 %, зниження ФЖЄЛ на ≥ 5 % та < 10 % із погіршенням симптомів абоза даними КТВРЗ чи погіршення симптомів та за даними КТВРЗ за 24 місяці до скринінгу). Пацієнти повинні були мати ФЖЄЛ ≥ 45 % від належного та DLCO – від 30 % до < 80 % від належного. У пацієнтів повинно було відзначатись прогресування захворювання, незважаючи на лікування, що розцінювалось дослідниками як відповідне клінічній практиці у зв’язку з відповідним ІЗЛ.

663 пацієнти було рандомізовано у співвідношенні 1:1 до групи застосування 150 мг препарату 2 рази/добу або відповідної дози плацебо протягом мінімум 52 тижнів. Медіана прийому препарату ОФЕВ протягом усього дослідження становила 17,4 місяця, а в середньому тривалість прийому була 15,6 місяця. Рандомізація була стратифікована на основі КТВРЗ патерну фіброзних змін за даними головних експертів. Було рандомізовано 412 пацієнтів з патерном фіброзних змін, що відповідають звичайній інтерстиціальній пневмонії (ЗІП) за даними КТВРЗ, та 251 пацієнта з іншими патернами фіброзних змін за даними КТВРЗ. Для аналізу в цьому дослідженні було визначено 2 первинні популяції: всі пацієнти (загальна популяція) та пацієнти з патерном фіброзних змін, що відповідає ЗІП за даними КТВРЗ. Пацієнти з іншими патернами фіброзних змін за даними КТВРЗ представляли додаткову популяцію.

Первинною кінцевою точкою був річний показник скорочення форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ) (мл) протягом 52 тижнів. Ключовими вторинними кінцевими точками були абсолютна зміна від вихідного рівня за Коротким опитувальником з ознак інтерстиціального захворювання легень Кінга (K-BILD) протягом 52 тижнів, час до першого гострого загострення ІЗЛ або смерті протягом 52 тижнів та час до настання смерті протягом 52 тижнів.

Пацієнти мали середній вік (середнє відхилення [СВ; мін. – макс.]) 65,8 (9,8; 27–87) року і середній показник ФЖЄЛ 69,0 % від належного (15,6; 42–137). Основними клінічними діагнозами ІЗЛ у групах, представлених у дослідженні, був гіперсенситивний пневмоніт (26,1 %), аутоімунні ІЗЛ (25,6 %), ідіопатична неспецифічна інтерстиціальна пневмонія (18,9 %), некласифікована ідіопатична інтерстиціальна пневмонія (17,2 %) та інші ІЗЛ (12,2 %).

Річний показник зниження ФЖЄЛ

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів продемонстрував суттєве зниження у пацієнтів, які отримували ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо (таблиця 6), що відповідає відносній ефективності лікування 57,0 %.

Таблиця 6.

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів

Параметри	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані	331	332
Показник 1 (СВ) зниження протягом 52 тижнів	-187,8 (14,8)	-80,8 (15,1)
Порівняння з плацебо
Різниця 1		107,0
95 % ДІ		(65,4; 148,5)
p-значення		< 0,0001

1 На основі випадкової регресії коефіцієнтів з фіксованим категоричним впливом лікування, КТВРЗ патернів, фіксованого постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ [мл], а також з урахуванням залежності лікування від часу та вихідного рівня від часу.

Подібні результати спостерігалися у сопервинній популяції пацієнтів з ЗІП-патерном за даними КТВРЗ. Вплив лікування був послідовним у додатковій популяції пацієнтів з іншими патернами фіброзних змін за даними КТВРЗ (р-значення залежності 0,2268).

Вплив препарату ОФЕВ на зменшення річного показника зниження ФЖЄЛ був підтверджений усіма попередньо визначеними аналізами чутливості; послідовні результати спостерігались у заздалегідь визначених підгрупах ефективності: за статтю, віком, расовою приналежністю, вихідним рівнем ФЖЄЛ (% від належного) та первинним основним клінічним діагнозом ІЗЛ у групах.

Крім того, сприятливі ефекти препарату ОФЕВ спостерігалися на скоригованій середній абсолютній зміні ФЖЄЛ (% від належного) в порівнянні з вихідним рівнем на 52 тижні. Скориговане середнє значення абсолютної зміни ФЖЄЛ (% від належного) від базового рівня до 52 тижня було нижчим у групі нінтеданібу (-2,62 %), ніж у групі плацебо (-5,86 %). Скорегована середня різниця між групами лікування становила 3,24 (95 % ДІ: 2,09; 4,40; номінальне р < 0,0001).

Аналіз пацієнтів, що досягли терапевтичного ефекту за показником ФЖЄЛ

Частка пацієнтів, які досягли терапевтичного ефекту за показником ФЖЄЛ і яка визначались як пацієнти з відносним зниженням рівня ФЖЄЛ % від належного не більше ніж на 5 %, була вищою у групі препарату ОФЕВ порівняно з плацебо. Аналогічні результати спостерігалися в аналізах з використанням порога 10 % (табл. 7).

Таблиця 7.

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів

Лікування	Плацебо	ОФЕВ, 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані	331	332
5 % граничне значення
Кількість (%) пацієнтів, що досягли терапевтичного ефекту за показником ФЖЄЛ1	104 (31,4)	158 (47,6)
У порівнянні з плацебо
Співвідношення шансів2		2,01
95 % ДІ		(1,46; 2,76)
p-величина		< 0,0001
10 % граничне значення
Кількість (%) пацієнтів, що досягли терапевтичного ефекту за показником ФЖЄЛ1	169 (51,1)	197 (59,3)
У порівнянні з плацебо
Співвідношення шансів2		1,42
95 % ДІ		(1,04; 1,94)
p-величина		0,0268

1 Пацієнти, що досягли терапевтичного ефекту, який оцінювався за показником ФЖЄЛ, – це пацієнти, які не мають відносного зниження ФЖЄЛ (% від належного) більше ніж на 5 % або більше ніж на 10 % залежно від порогових показників та з оцінкою ФЖЄЛ на 52 тижні (пацієнти з відсутніми даними на 52 тижні вважалися такими, що не досягли терапевтичного ефекту).

2 На основі моделі логістичної регресії з безперервним коваріатним базовим рівнем ФЖЄЛ (%) та бінарним коваріатним КТВРЗ-патерном.

Час до першого загострення ІЗЛ або смерті

Протягом усього дослідженнячастка пацієнтів, що мали хоча б один випадок першого гострого загострення ІЗЛ або смерті, становила 13,9 % у групі ОФЕВ та 19,6 % у групі плацебо. ВР становив 0,67 (95 % ДІ: 0,46, 0,98; номінальне р = 0,0387), що свідчить про зниження на33 % ризику першого загострення ІЗЛ або смерті у пацієнтів, які отримували ОФЕВ порівняно з тими, хто отримав плацебо.

Аналіз виживаності

Ризик смерті був нижчим у групі препарату ОФЕВ порівняно з групою плацебо. ВР становив 0,78 (95 % ДІ: 0,50, 1,21; номінальне р = 0,2594), що свідчить про 22 % зниження ризику смерті у пацієнтів, які отримували ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо.

Час до прогресування (абсолютне зниження ФЖЄЛ (% від належного) на ≥ 10 %) або смерті

У дослідженні INBUILD ризик прогресування (абсолютне зниження ФЖЄЛ (% від належного) на ≥ 10%) або смерті був меншим у пацієнтів, які отримували ОФЕВ. Частка пацієнтів із визначеною подією становила 40,4% у групі препарату ОФЕВ та 54,7% у групі плацебо. ВР становив 0,66 (95% ДІ: 0,53; 0,83; р = 0,0003), що вказує на 34% зниження ризику прогресування (абсолютне зниження ФЖЄЛ (% від належного) на ≥ 10%) або смерті у пацієнтів, які отримували ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо.

Якість життя

Скоригована середня зміна від вихідного рівня за загальним балом K-BILD на 52 тижні становила - 0,79 одиниці у групі плацебо та 0,55 у групі препарату ОФЕВ. Різниця між групами лікування становила 1,34 (95 % ДІ: - 0,31; 2,98; номінальне р = 0,1115).

Скоригована середня абсолютна зміна від вихідного рівня за показниками симптомів задишки згідно з опитувальником L-PF на 52 тижні становила 4,28 у групі препарату ОФЕВ порівняно з 7,81 у групі плацебо. Скоригована середня різниця між групами на користь препарату ОФЕВ становила -3,53 (95 % ДІ: - 6,14; - 0,92; номінальне р = 0,0081). Скоригована середня абсолютна зміна від вихідного рівня за показниками симптомів кашлю згідно з опитувальником L-PF на 52 тижні становила - 1,84 у групі препарату ОФЕВ порівняно з 4,25 у групі плацебо. Скоригована середня різниця між групами на користь препарату ОФЕВ становила - 6,09 (95 % ДІ: - 9,65; - 2,53; номінальне р = 0,0008).

Інтерстиціальне захворювання легень при системній склеродермії (системному склерозі) (ІЗЛ-СС)

Клінічна ефективність нінтеданібу вивчалася у пацієнтів з ІЗЛ-СС в рамках подвійно сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження фази III (SENSCIS). У пацієнтів діагностували ІЗЛ-СС на основі класифікаційних критеріїв СС Американського коледжу ревматології/Європейської ліги проти ревматизму 2013 та комп’ютерної томографії високої роздільної здатності (КТВРЗ) грудної клітки протягом попередніх 12 місяців. 580 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1:1 та отримували або ОФЕВ 150 мг двічі на добу, або плацебо протягом мінімум 52 тижнів. З них лікування пройшли 576 пацієнтів. Рандомізація була стратифікована за допомогою статусу антитопоізомеразних антитіл (ATA). Окремі пацієнти перебували на лікуванні в «сліпому» режимі до 100 тижнів (медіана експозиції ОФЕВ 15,4 міс.; середня експозиція ОФЕВ 14,5 міс.).

Первинною кінцевою точкою був річний показник скорочення форсованої життєвої ємності легенів (ФЖЄЛ) протягом 52 тижнів. Ключовими вторинними кінцевими точками були абсолютна зміна від вихідного рівня з боку шкіри за модифікованою шкалою Роднана (mRSS) на 52 тижні та абсолютна зміна від вихідного рівня загального бала за анкетою Лікарні святого Георгія для оцінки дихальної функції (SGRQ) на 52 тижні.

У загальній популяції 75,2 % пацієнтів були жінками. Середній (стандартне відхилення (СВ, мін.–макс.)) вік становив 54 (12,2; 20–79) роки. Всього 51,9 % пацієнтів мали дифузну шкірну форму системного склерозу (СС); 48,1 % – обмежену форму шкірного СС. Середній (СВ) час з моменту появи першого «не Рейно» симптому становив 3,49 (1,7) року. 49,0 % пацієнтів отримували стабільну терапію мікофенолатом на вихідному рівні. Профіль безпеки у пацієнтів, що отримували або не отримували мікофенолат на вихідному рівні, був подібним.

Річний показник зниження ФЖЄЛ

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів значно зменшився на (41,0) мл у пацієнтів, які отримували ОФЕВ, порівняно з тими, хто отримував плацебо (таблиця 8), що відповідає відносній ефективності лікування 43,8 %.

Таблиця 8.

Річний показник зниження ФЖЄЛ (мл) протягом 52 тижнів

Лікування	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані	288	287
Показник1 (СП) зниження протягом 52 тижнів	-93,3 (13,5)	-52,4 (13,8)
Порівняння з плацебо
Різниця 1		41,0
95 % ДІ		(2,9, 79,0)
p-значення		< 0,05

1 На основі випадкової регресії коефіцієнтів з фіксованим категоричним впливом лікування, статусу ATA, статі пацієнта, фіксованого постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ (мл), віку, росту пацієнта, а також з урахуванням залежності ефективності лікування від часу та залежності змін від вихідного рівня від часу. Випадковий ефект був включений для конкретного моменту реєстрації пацієнта та часу. Внутрішні похибки були змодельовані за неструктурованою дисперсійно-коваріаційною матрицею. Міжособистісна мінливість моделювалась за дисперсійно-коваріаційною матрицею з дисперсійними компонентами.

Вплив препарату ОФЕВ на зменшення річного показника зниження ФЖЄЛ був подібним у попередньо визначених аналізах чутливості; гетерогенність не була виявлена у попередньо визначених підгрупах пацієнтів (наприклад, за віком, статтю та застосуванням мікофенолату).

Крім того, аналогічні ефекти спостерігалися щодо інших кінцевих точок для легеневої функції, зокрема зміни ФЖЄЛ на 52-му тижні (рис. 5 та таблиця 9) від вихідного рівня та прогнозна швидкість зниження ФЖЄЛ у % протягом 52 тижнів (таблиця 10), що забезпечує додаткове обґрунтування ефекту ОФЕВ з точки зору уповільнення прогресування ІЗЛ-СС. Крім того, у меншої кількості пацієнтів у групі ОФЕВ відзначалось абсолютне скорочення ФЖЄЛ > 5 % (20,6 % у групі ОФЕВ проти 28,5 % у групі плацебо, ВШ=0,65, p=0,0287). Відносне скорочення ФЖЄЛ у мл > 10% було подібним у групах (16,7 % у групі ОФЕВ проти 18,1 % у групі плацебо, ВШ=0,91, p=0,6842). У цих аналізах відсутні значення ФЖЄЛ на 52 тижні були розраховані за найгіршим показником у пацієнта під час лікування.

Дослідницький аналіз даних до 100 тижнів (максимальна тривалість лікування у дослідженні SENSCIS) показує, що впливлікування препаратом ОФЕВ на уповільнення прогресування ІЗЛ-СС зберігається понад 52 тижні.

Таблиця 9.

Абсолютна зміна ФЖЄЛ (мл) від вихідного рівня на 52 тижні

Лікування	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані	288	288
Середнє (СВ) на вихідному рівні	2541,0 (815,5)	2458,5 (735,9)
Середня¹ (СП) зміна від вихідного рівня на 52 тижні	101,0 (13,6)	54,6 (13,9)
Порівняння з плацебо
Середнє ¹		46.4
95% ДІ		(8,1; 84,7)
p-значення		< 0,05

¹На основі змішаної моделі повторних вимірів (MMRM) з фіксованим категоричним впливом статусу ATA, візиту, взаємодії лікування за візитом, взаємодії вихідного рівня за візитом, віку, статі та росту пацієнта. Візит був повторюваним виміром. Внутрішні похибки були змодельовані за неструктурованою дисперсійно-коваріаційною матрицею. Скориговане середнє значення ґрунтувалось на кількості всіх проаналізованих пацієнтів у моделі (не тільки тих, яким вимірювання проводилось на вихідному рівні та на 52 тижні).

Таблиця 10.

Річний показник зниження ФЖЄЛ (%) протягом 52 тижнів

Лікування	Плацебо	ОФЕВ 150 мг двічі на добу
Кількість пацієнтів, дані яких були проаналізовані	288	287
Показник¹ (СП) зниження протягом 52 тижнів	2.6 (0,4)	1,4 (0,4)
Порівняння з плацебо
Різниця¹		1,15
95% ДІ		(0,09; 2,21)
p-значення		< 0,05

¹ На основі випадкової регресії коефіцієнтів з фіксованим категоричним впливом лікування, статусу ATA, фіксованого постійного впливу часу, вихідного показника ФЖЄЛ (% від належного), а також з урахуванням залежності ефективності лікування від часу та залежності змін від вихідного рівня від часу. Випадковий ефект був включений для конкретного моменту реєстрації пацієнта та часу. Внутрішні похибки були змодельовані за неструктурованою дисперсійно-коваріаційною матрицею. Міжособистісна мінливість моделювалась за дисперсійно-коваріаційною матрицею з дисперсійними компонентами.

Зміна від вихідного рівня з боку шкіри за модифікованою шкалою Роднана (mRSS) на 52 тижні

Скоригована середня абсолютна зміна від вихідного рівня за mRSS на 52 тижні була подібною у групі препарату ОФЕВ (-2,17 (95% ДІ -2,69, -1,65)) та групі плацебо (-1,96 (95% ДІ -2,48, -1,45)). Скоригована середня різниця між групами лікування становила -0,21 (95% ДІ -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Зміна від вихідного рівня загального бала за анкетою Лікарні святого Георгія (SGRQ) на 52 тижні

Скоригована середня абсолютна зміна від вихідного рівня загального бала за SGRQ на 52 тижні була подібною у групі препарату ОФЕВ (0,81 (95% ДІ -0,92, 2,55)) та групі плацебо (-0,88 (95% ДІ -2,58, 0,82)). Скоригована середня різниця між групами лікування становила 1,69 (95% ДІ -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Аналіз виживаності

Рівень смертності протягом усього періоду дослідження був подібним у групі препарату ОФЕВ (N = 10; 3,5%) та групі плацебо (N = 9; 3,1%). В аналізі часу до смерті протягом усього періоду дослідження було визначено значення ВШ 1,16 (95% ДІ 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Інтервал QT

В рамках спеціального дослідження за участю пацієнтів з нирковоклітинним раком були зроблені вимірювання інтервалу QT/комплексу QT; в результаті цих вимірювань встановлено, що разова пероральна доза 200 мг нінтеданібу, а також багаторазові пероральні дози 200 мг нінтеданібу із прийомом в режимі двічі на добу протягом 15 днів не подовжували інтервал QT з коригуванням Фрідеріція.

Офев® (Ofev®)

Офев^® (Ofev^®)