Фармакодинаміка.
Механізм дії
Посаконазол — потужний інгібітор ферменту ланостеролу 14α-деметилази, що каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу. Внаслідок цього посаконазол має широкий спектр протигрибкової активності щодо дріжджових і пліснявих грибів.
Мікробіологія
Було показано in vitro, що посаконазол активний відносно таких мікроорганізмів: гриби роду Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), гриби роду Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, а також відносно Fusarium, Rhizomucor, Mucor та Rhizopus. Мікробіологічні дані свідчать про те, що посаконазол активний відносно Rhizomucor, Mucor та Rhizopus, однак на даний час клінічні дані дуже обмежені й не дають змоги оцінити ефективність посаконазолу проти цих збудників захворювань.
Резистентність
Були виявлені донорські штами зі зниженою чутливістю до посаконазолу. Принциповим механізмом резистентності є виявлення замін у білку-мішені, CYP51.
Граничні значення
Граничні значення мінімальної пригнічувальної концентрації (MIC) для посаконазолу за даними Європейського комітету з тестування чутливості до антимікробних препаратів (EUCAST) (чутливий — S; резистентний — R):
• Candida albicans: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л;
• Candida tropicalis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л;
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 мг/л, R >0,06 мг/л.
На сьогодні недостатньо даних, щоб встановити клінічні граничні значення для інших видів роду Candida.
Комбінація з іншими протигрибковими засобами
Дослідження комбінацій посаконазолу з каспофунгіном або амфотерицином В in vitro та in vivo не виявило або майже не виявило антагонізму, а в деяких випадках відзначено адитивний ефект. Клінічне значення результатів цих досліджень не визначено.
Співвідношення фармакокінетики та фармакодинаміки
Спостерігалася кореляція між загальною площею під фармакокінетичною кривою лікарського засобу, поділеною на MIC (AUC/MIC), та клінічним результатом. Граничним співвідношенням AUC/MIC для пацієнтів, інфікованих Aspergillus, було ~200. Особливо важливо забезпечити C_max лікарського засобу в плазмі крові у пацієнтів, інфікованих Aspergillus (див. ЗАСТОСУВАННЯ щодо рекомендованих режимів дозування та прийому їжі на абсорбцію).
Клінічний досвід
Інвазивний аспергільоз
Оцінювалося застосування всередину посаконазолу по 800 мг/добу за кілька прийомів для лікування інвазивного аспергільозу у пацієнтів з хворобою, стійкою до амфотерицину B (зокрема до ліпосомних рецептур) або ітраконазолу, або у пацієнтів з непереносимістю цих лікарських засобів в ході непорівняльного дослідження терапії порятунку. Клінічні результати порівнювали з даними зовнішньої контрольної групи, отриманими з ретроспективного огляду медичних записів. До зовнішньої контрольної групи входили 86 пацієнтів, які отримували доступну терапію (як описано вище) здебільшого у той самий час та у тому самому закладі, що і пацієнти, які отримували посаконазол. Більшість випадків аспергільозу були визнані стійкими до попередньої терапії як у групі, яка отримувала посаконазол (88%), так і у зовнішній контрольній групі (79%).
Як показано в таблиці 1, ефективної відповіді (повного або часткового одужання) в кінці лікування вдалося досягти у 42% пацієнтів, які отримували посаконазол, проти 26% у зовнішній групі. Однак це не було проспективне рандомізоване контрольоване дослідження, тому всі порівняння із зовнішньою контрольною групою слід розглядати з обережністю.
Таблиця 1. Загальна ефективність посаконазолу в кінці лікування з приводу інвазивного аспергільозу порівняно з такою у зовнішній контрольній групі

Сумарна ефективність терапії (підтверджено мікологічно)	Посаконазол		Зовнішня контрольна група
Сумарна ефективність терапії (підтверджено мікологічно)	45/107 (42%)		22/86 (26%)
Успіх за видами
Aspergillus spp.¹	34/76	(45%)	19/74	(26%)
A. fumigatus	12/29	(41%)	12/34	(35%)
A. flavus	10/19	(53%)	3/16	(19%)
A. terreus	4/14	(29%)	2/13	(15%)
A. niger	3/5	(60%)	2/7	(29%)

¹Включає інші, менш поширені або невідомі види.
Фузаріоз
11 з 24 пацієнтів, у яких був підтверджений або запідозрений фузаріоз, успішно пройшли лікування посаконазолом у дозі 800 мг/день за кілька прийомів у середньому протягом 124 днів, максимально — 212 днів. Серед вісімнадцяти пацієнтів, які мали непереносимість або інфекційне захворювання, стійке до амфотерицину B чи ітраконазолу, сім пацієнтів були класифіковані як пацієнти з терапевтичним ефектом.
Хромобластомікоз/міцетома
9 з 11 пацієнтів успішно пройшли лікування посаконазолом у дозі 800 мг/день за кілька прийомів в середньому протягом 268 днів, максимально — 377 днів. П’ятеро з цих пацієнтів відмічали хромобластомікоз, спричинений Fonsecaea pedrosoi, а у четверо — міцетому, в основному спричинену грибами роду Madurella.
Кокцидіоїдомікоз
11 з 16 пацієнтів успішно пройшли лікування (в кінці лікування повне або часткове виліковування ознак та симптомів, що спостерігалися на вихідному етапі) посаконазолом у дозі 800 мг/день за кілька прийомів у середньому протягом 296 днів, максимально — 460 днів.
Лікування чутливого до азолів орофарингеального кандидозу
Рандомізоване абсолютно сліпе контрольоване дослідження проведено за участю пацієнтів, інфікованих ВІЛ, які мали чутливий до азолів орофарингеальний кандидоз (у більшості цих пацієнтів був C. albicans, виділений на вихідному етапі). Основною перемінною ефективності був показник клінічної ефективності (виліковування або покращення) після 14 днів лікування. Пацієнтів лікували посаконазолом або флуконазолом у формі оральної суспензії для прийому всередину (і посаконазол, і флуконазол давали за такою схемою: 100 мг двічі на день 1 день, потім по 100 мг один раз на день протягом 13 днів).
Рівні клінічної відповіді з описаного вище дослідження наведено в таблиці 2.
Було показано, що посаконазол не гірший за флуконазол за показниками клінічної ефективності на день 14, а також через 4 тижні після закінчення лікування.
Таблиця 2. Показники клінічної ефективності* щодо орофарингеального кандидозу

Клінічна ефективність	Посаконазол	Флуконазол
Показник клінічної ефективності на день 14	91,7% (155/169)	92,5% (148/160)
Показник клінічної ефективності через 4 тижні після закінчення лікування	68,5% (98/143)	61,8% (84/136)

* Показник клінічної ефективності — це кількість випадків, визначених як такі, де була клінічна відповідь (виліковування або покращення), поділена на загальну кількість випадків, які можуть бути включені в аналіз.
Профілактика інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ) (дослідження 316 та 1899)
Два рандомізовані контрольовані дослідження щодо профілактики ІГІ було проведено за участю пацієнтів з високим ризиком розвитку інвазивних грибкових інфекцій.
Дослідження 316 було рандомізованим подвійним сліпим дослідженням посаконазолу у вигляді суспензії для прийому внутрішньо (200 мг три рази на день) порівняно з флуконазолом у капсулах (400 мг один раз на день), за участю реципієнтів, яким було проведено алогенну трансплантацію кровотворних стовбурових клітин, у яких була реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ). Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 16 тижнів після рандомізації за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ протягом періоду лікування (з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів). На початку дослідження у більшості (377/600, [63%]) пацієнтів РТПХ була в 2 або 3 стадії загострення або мала хронічний екстенсивний характер (195/600, [32,5%]). У середньому тривалість лікування становила 80 днів для посаконазолу та 77 днів для флуконазолу.
Дослідження 1899 було рандомізованим сліпим дослідженням посаконазолу у формі оральної суспензії (200 мг три рази на день) порівняно з флуконазолом у вигляді суспензії (400 мг один раз на день) або ітраконазолом у формі орального розчину (200 мг двічі на день) при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, які отримували хіміотерапію цитотоксичними препаратами з приводу гострого мієлогенного лейкозу або мієлодиспластичного синдрому. Основним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ за визначенням незалежної сліпої зовнішньої групи експертів протягом періоду лікування. Ключовим вторинним показником ефективності була кількість доведених/можливих випадків ІГІ через 100 днів після рандомізації. Вперше діагностований гострий мієлогенний лейкоз був найпоширенішим першопричинним захворюванням (435/602, [72%]). У середньому тривалість лікування становила 29 днів для посаконазолу та 25 днів для флуконазолу/ітраконазолу.
В обох дослідженнях щодо профілактики ІГІ аспергільоз був найпоширенішим інфекційним захворюванням (див. таблиці 3 та 4, де показано результати обох досліджень). У пацієнтів, які приймали посаконазол, було менше проявів інфікування Aspergillus, порівняно із контрольною групою пацієнтів.
Таблиця 3. Результати клінічних досліджень профілактики інвазивних грибкових інфекцій

Дослідження	Посаконазол	Контрольна група^a	р-величина
Частка (%) пацієнтів із доведеною/можливою ІГІ
Період лікування^b
1899^d	7/304 (2)	25/298 (8)	0,0009
316^e	7/291 (2)	22/288 (8)	0,0038
Встановлений період^c
1899^d	14/304 (5)	33/298 (11)	0,0031
316^d	16/301 (5)	27/299 (9)	0,0740

Дослідження	Посаконазол	Контрольна група^a
Частка (%) пацієнтів із доведеним/можливим аспергільозом
Період лікування^b
1899^d	2/304 (1)	20/298 (7)
316^e	3/291 (1)	17/288 (6)
Встановлений період^c
1899^d	4/304 (1)	26/298 (9)
316^d	7/301 (2)	21/299 (7)

FLU — флуконазол; ITZ — ітраконазол; POS — посаконазол.
^a FLU/ITZ (1899); FLU (316).
^b Для дослідження 1899 це був період з рандомізації до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів; для дослідження 316 це був період з прийому першої дози до прийому останньої дози досліджуваного лікарського засобу плюс 7 днів.
^c Для дослідження 1899 це був період 100 днів після рандомізації; для дослідження 316 це був період 111 днів після вихідного етапу.
^d Всі рандомізовані.
^e Всі отримали лікування.
У ході дослідження 1899 спостерігалося значне зниження смертності з усіх причин на користь посаконазолу (POS 49/304 (16%) проти FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048). З огляду на оцінку виживаності за методом Каплана — Мейєра, імовірність дожиття до 100 дня після рандомізації була значно вищою у пацієнтів, які отримували посаконазол. Така перевага у виживаності була показана, коли аналізували всі причини смерті (p=0,0354), а також смерті, пов’язаної з ІГІ (p=0,0209).
В ході дослідження 316 загальна смертність була аналогічною (POS — 25%; FLU — 28%). Однак частка смертей, пов’язаних з ІГІ, була значно меншою у POS–групі (4/301) порівняно із FLU–групою (12/299; p=0,0413).
Діти
У ході дослідження (0041) інвазивних грибкових інфекцій 16 пацієнтів віком 8–17 років отримували дозу посаконазолу 800 мг/день. Ґрунтуючись на наявних даних щодо цих 16 пацієнтів, можна сказати, що показники безпеки аналогічні показникам для пацієнтів віком ≥18 років.
Крім того, 12 пацієнтів віком 13–17 років отримували дозу посаконазолу 600 мг/добу для профілактики інвазивних грибкових інфекцій (дослідження 316 та 1899). Показники безпеки у цих пацієнтів віком до 18 виявилися аналогічними показникам безпеки, які спостерігалися у дорослих. Ґрунтуючись на даних фармакокінетики щодо 10 з цих пацієнтів, можна сказати, що фармакокінетичний профіль аналогічний показникам для пацієнтів віком ≥18 років.
У дослідженні (03579) за участю 136 дітей з нейтропенією віком 11 місяців — 17 років, які приймали посаконазол у формі оральної суспензії в дозі до 18 мг/кг/добу, розподіленої на 3 прийоми, показники приблизно 50% відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 добу прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу в межах 500 нг/мл — 2500 нг/мл).
Оцінка електрокардіограми
Численні контрольні ЕКГ, що записувалися протягом 12 годин, отримано від 173 здорових добровольців чоловічої та жіночої статі віком від 18 до 85 років до початку та під час прийому посаконазолу (400 мг двічі на день з їжею з високим вмістом жирів). Не спостерігалося жодних клінічно значущих змін середніх значень інтервалу QT порівняно із вихідним рівнем.
Фармакокінетика.
Абсорбція
Середня тривалість абсорбції посаконазолу (t_max) становить 3 години (після їди). Фармакокінетика посаконазолу є лінійною після прийому одноразової та багаторазових доз до 800 мг за умови прийому з їжею з високим вмістом жирів. Іншого збільшення концентрації не спостерігалося, коли пацієнти та здорові добровольці отримували дози понад 800 мг на день. При прийомі натще AUC збільшувалося менш ніж пропорційно дозі, якщо доза була вище 200 мг. Коли здорові добровольці приймали засіб натще, розділяючи загальну денну дозу (800 мг) на чотири дози по 200 мг на день, концентрація посаконазолу збільшилася у 2,6 раза порівняно з такою при прийомі по 400 мг двічі на день.
Вплив їжі на абсорбцію при пероральному прийомі засобу у здорових добровольців
Абсорбція посаконазолу значно збільшувалася, коли посаконазол 400 мг (1 раз на добу) приймали під час та безпосередньо після прийому їжі з високим вмістом жирів (~50 грамів жиру), порівняно з таким при прийомі засобу до їди, причому C_max та AUC зростали приблизно на 330% та 360% відповідно. Показник AUC посаконазолу зростав у 4 рази, коли препарат приймали з їжею із високим вмістом жиру (~50 грамів жиру), та приблизно у 2,6 раза, коли приймали під час вживання нежирної їжі або харчових добавок (14 грамів жиру), порівняно з прийомом натще.
Розподіл
Посаконазол повільно абсорбується та повільно виводиться при великому уявному об’ємі розподілу (1774 літри) та має високий ступінь зв’язування з білком (>98%), переважно з альбуміном сироватки крові.
Біотрансформація
Посаконазол не має будь-яких серйозних циркулюючих метаболітів і малоймовірно, що його концентрації змінюють інгібітори ферменту CYP450. Із циркулюючих метаболітів більшість є глюкуронідними кон’югатами посаконазолу з невеликою кількістю продуктів окислювального метаболізму (опосередкованого CYP450). Метаболіти, виділені з сечею та фекаліями, становлять близько 17% введеної міченої радіоізотопами дози.
Виведення
Посаконазол повільно виводиться, маючи середній період напіввиведення (t_½) 35 годин (у діапазоні від 20 до 66 годин). Після введення 14C-посаконазолу радіоактивність була виявлена переважно у фекаліях (77% міченої радіоізотопами дози), причому основним компонентом була сполука у незміненому вигляді (66% міченої радіоізотопами дози). Нирковий кліренс є другорядним шляхом виведення, з сечею було виведено 14% міченої радіоізотопами дози (<0,2% міченої радіоізотопами дози становила сполука у незміненому вигляді). Рівноважна концентрація була досягнута після 7–10 днів введення багаторазових доз.
Фармакокінетика в особливих категорій пацієнтів
Діти (<18 років)
Після застосування 800 мг на день посаконазолу за кілька прийомів для лікування інвазивних грибкових інфекцій середні залишкові концентрації в плазмі крові у 12 пацієнтів віком 8–17 років (776 нг/мл) були аналогічними концентраціям у 194 пацієнтів віком 18–64 років (817 нг/мл). Подібним чином у ході досліджень з профілактики грибкових інфекцій значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу (Cav) у 10 дітей (13–17 років) було порівнянним з Cav у дорослих (≥18 років).
У дослідженні за участю 136 пацієнтів з нейтропенією віком 11 місяців — 17 років, які приймали посаконазол у формі оральної суспензії в дозі до 18 мг/кг/добу, поділеної на 3 прийоми, показники приблизно 50% відповідали попередньо визначеним концентраціям (на 7 день прийому значення середньої рівноважної концентрації посаконазолу в межах 500 нг/мл — 2500 нг/мл). В цілому, концентрації посаконазолу, як правило, вищі у дітей старшого віку (від 7 до <18 років), ніж у дітей молодшого віку (від 2 до <7 років).
Стать
Фармакокінетика посаконазолу у чоловіків та жінок не відрізняється.
Пацієнти літнього віку (≥65 років)
У літніх пацієнтів відзначено збільшення C_max (26%) та AUC (29%) (24 пацієнти віком ≥65 років) порівняно з більш молодими особами (24 пацієнти віком 18–45 років). Однак під час клінічних досліджень ефективності показники безпеки посаконазолу у пацієнтів молодого та старшого віку були схожими.
Раса
Спостерігалося невелике зниження (16%) AUC та C_max посаконазолу у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Однак показники безпеки посаконазолу у пацієнтів негроїдної та європеоїдної рас були схожими.
Порушення функцій нирок
Після одноразового прийому не було помічено впливу легкого та середнього порушень функцій нирок (n=18, Cl_cr ≥20 мл/хв/1,73 м²) на фармакокінетику посаконазолу, тому немає потреби у корекції дози. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функцій нирок (n=6, Cl_cr <20 мл/хв/1,73 м²) показник AUC посаконазолу значно варіював (коефіцієнт варіації (КВ) >96%) порівняно з іншими групами пацієнтів з порушеннями функцій нирок (КВ <40%). Однак оскільки незначна кількість посаконазолу виводиться нирками, впливу тяжких порушень функцій нирок на фармакокінетику посаконазолу не очікується і корекція дози не потрібна. Посаконазол не видаляється під час гемодіалізу.
Печінкова недостатність
Після одноразової дози 400 мг орального посаконазолу у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом-П’ю), помірною (клас В за Чайлдом-П’ю) або тяжкою (клас С за Чайлдом-П’ю) печінковою недостатністю (6 пацієнтів у групі) середнє значення AUC було в 1,3–1,6 раза вищим порівняно з відповідними показниками у пацієнтів контрольної групи, які не мали порушень функцій печінки. Концентрації незв’язаної речовини не визначалися, і не можна виключати ймовірності більшого росту концентрації незв’язаного посаконазолу, ніж зареєстроване 60% збільшення загального AUC. Середній період напіввиведення (t_½) подовжився з приблизно 27 годин до приблизно 43 годин у відповідних групах. Корекція дози для пацієнтів з печінковою недостатністю від легкого до тяжкого ступеня не потрібна, але слід дотримуватися обережності через можливість зростання концентрації в плазмі.