Фармакодинаміка.

Механізм дії

Дулаглутид — це агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1). Його молекула складається з двох ідентичних ланцюгів, сполучених дисульфідним містком, кожен із яких містить модифіковану людську послідовність ГПП-1, ковалентно сполучену із фрагментом важкого ланцюга (Fc) модифікованого людського імуноглобуліну G4 (IgG4) за допомогою маленького пептидного лінкера. Частина молекули дулаглутиду, що є аналогом ГПП-1, приблизно на 90% гомологічна нативному людському ГПП-1 (7–37). Нативний ГПП-1 має період напівжиття 1,5 — 2 хвилини внаслідок розщеплення дипептидилпептидазою-4 і ниркового кліренсу. На противагу нативному ГПП-1, дулаглутид резистентний до розщеплення дипептидилдипептидазою-4 і має великі розміри, що уповільнює абсорбцію і знижує нирковий кліренс. Такі структурні особливості дозволяють отримати розчинну формулу і подовжити період напівжиття до 4,7 доби, що робить речовину придатною до підшкірного введення один раз на тиждень. Окрім того, молекула дулаглутиду була сконструйована таким чином, щоб попереджувати імунну відповідь, залежну від Fcγ-рецепторів, і знижувати імуногенний потенціал.

Дулаглутид виявляє кілька антигіперглікемічних властивостей ГПП-1. У присутності підвищеної концентрації глюкози дулаглутид підвищує рівень внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у панкреатичних бета-клітинах, що призводить до вивільнення інсуліну. Дулаглутид пригнічує секрецію глюкагону, яка, як відомо, надмірно підвищена у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Нижчі концентрації глюкагону призводять до зниження продукування глюкози печінкою. Дулаглутид також уповільнює звільнення шлунка.

Фармакодинамічні ефекти

Дулаглутид покращує контроль глікемії через тривалий ефект зниження рівнів глюкози натщесерце, перед їжею і постпрандіальної глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, що починається з моменту першого введення дулаглутиду і триває при інтервалі між застосуванням доз один тиждень.

Фармакодинамічне дослідження дулаглутиду показало, що у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу препарат відновлює першу фазу секреції інсуліну до рівня, що перевищує рівні у здорових суб'єктів, які приймали плацебо, і покращує другу фазу секреції інсуліну у відповідь на глюкозу, що введена внутрішньовенно болюсно. У тому ж дослідженні разова доза дулаглутиду 1,5 мг підвищувала максимальну секрецію інсуліну бета-клітинами і стимулювала функцію бета-клітин у суб'єктів із цукровим діабетом 2-го типу у порівнянні із плацебо.

Відповідно до фармакокінетичного профілю дулаглутид має фармакодинамічний профіль, що придатний до застосування один раз на тиждень.

Клінічна ефективність і безпека

Глікемічний контроль

Безпеку і ефективність дулаглутиду вивчали у восьми рандомізованих контрольованих дослідженнях фази ІІІ, які включали 5 770 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Із цих пацієнтів 1 139 були віком ≥ 65 років, з яких 115 були віком ≥ 75 років. У ці дослідження увійшли 3 525 пацієнтів, які отримували лікування дулаглутидом, з яких 2 108 отримували Трулісіті 1,5 мг на тиждень і 1 417 отримували Трулісіті 0,75 мг на тиждень. У всіх дослідженнях дулаглутид давав клінічно значуще покращення контролю глікемії, що оцінювали за рівнем глікозильованого гемоглобіну А1с (HbA1c).

Монотерапія

Дулаглутид в режимі монотерапії вивчали у 52-тижневому дослідженні з активним контролем у порівнянні із метформіном. Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг був кращим за метформін (1500 — 2000 мг/добу) у зниженні HbA1c, і через 26 тижнів лікування значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% із Трулісіті 1,5 мг і Трулісіті 0,75 мг у порівнянні із метформіном.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг, 0,75 мг і метформіну склала відповідно 0,62, 0,15 і 0,09 епізоду/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Комбінована терапія з метформіном

Безпеку і ефективність дулаглутиду вивчали у дослідженні з плацебо і активним контролем (ситагліптин 100 мг на добу) тривалістю 104 тижні у комбінації із метформіном в усіх групах. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг протягом 52 тижнів приводило до більш значущого зниження HbA1c у порівнянні із ситагліптином. При цьому значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5%. Ці ефекти зберігались до кінця дослідження (104 тижні).

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і ситагліптину склала відповідно 0,19, 0,18 і 0,17 епізоду/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Безпеку і ефективність дулаглутиду також вивчали у дослідженні з активним контролем (ліраглутид 1,8 мг на добу) тривалістю 26 тижні у комбінації із метформіном в обох групах. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг приводило до аналогічного зниження HbA1c у порівнянні із ліраглутидом. При цьому однакова частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5%.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 1,5 мг склала 0,12 епізоду/пацієнта/рік, а при застосуванні ліраглутиду 0,29 епізода/пацієнта/рік. Не відмічали жодного випадку тяжкої гіпоглікемії.

Комбінована терапія із метформіном і сульфонілсечовиною

У дослідженні із активним контролем тривалістю 78 тижні дулаглутид порівнювали із інсуліном гларгіном, обидва на фоні терапії метформіном і сульфонілсечовиною. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг протягом 52 тижнів приводило до більш значущого зниження HbA1c у порівнянні із інсуліном гларгіном, що зберігалось через 78 тижнів, в той час як Трулісіті 0,75 мг знижував цей показник не краще за інсулін гларгін. Із Трулісіті 1,5 мг значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% через 52 і 78 тижнів у порівнянні з інсуліном гларгіном.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і інсуліну гларгіну склала відповідно 1,67, 1,67 і 3,02 епізоду/пацієнта/рік. Було відмічено два випадки тяжкої гіпоглікемії із Трулісіті 1,5 мг і два випадки з інсуліном гларгіном.

Комбінована терапія з сульфонілсечовиною

Безпека та ефективність дулаглутиду при комбінованому застосуванні з сульфонілсечовиною вивчалися у плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 24 тижні. При застосуванні Трулісіті 1,5 мг у комбінації з глімепіридом через 24 тижні спостерігалося статистично значуще зниження HbA1c порівняно з таким при застосуванні плацебо у комбінації з глімепіридом. Через 24 тижні значно більша частка пацієнтів, які застосовували 1,5 мг Трулісіті досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% у порівнянні з групою плацебо.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні 1,5 мг Трулісіті і плацебо становила відповідно 0,90 і 0,04 епізоду/пацієнта/рік. Випадків тяжкої гіпоглікемії відмічено не було.

Комбінована терапія із інгібітором натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (SGLT2i) з або без метформіну

Безпека та ефективність дулаглутиду при комбінованому застосуванні з SGLT2i (96% — з метформіном та 4% — без нього) вивчалися у плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 24 тижні. При застосуванні Трулісіті 0,75 мг або Трулісіті 1,5 мг у комбінації з SGLT2i через 24 тижні спостерігалося статистично значуще зниження HbA1c порівняно з таким при застосуванні плацебо у комбінації з SGLT2i. Через 24 тижні значно більша частка пацієнтів, які застосовували Трулісіті 0,75 мг і Трулісіті 1,5 мг досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% у порівнянні з групою плацебо.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 0,75 мг, Трулісіті 1,5 мг і плацебо становила відповідно 0,15, 0,16, і 0,12 епізоду/пацієнта/рік. Повідомлялось про один випадок тяжкої гіпоглікемії у пацієнта, який застосовував Трулісіті 0,75 мг у комбінації з SGLT2i, та не було жодного повідомлення про такі випадки при застосуванні Трулісіті 1,5 мг або плацебо.

Комбінована терапія із метформіном і піоглітазоном

У дослідженні з плацебо і активним контролем (ексенатид двічі на добу) у комбінації із метформіном і піоглітазоном в усіх групах лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг протягом 52 тижнів приводило до більшого зниження HbA1c у порівнянні із плацебо і ексенатидом. При цьому значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5%.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії при застосуванні Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і ексенатиду двічі на добу склала відповідно 0,19, 0,14 і 0,75 епізодів/пацієнт/рік. Не було відмічено жодного випадку тяжкої гіпоглікемії у разі застосування дулаглутиду і два випадки у разі застосування ексенатиду.

Комбінована терапія з базальним інсуліном та з метформіном або без нього

У плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю 28 тижнів оцінювали вплив на глікемічний контроль і безпеку Трулісіті 1,5 мг порівняно з плацебо при застосуванні сумісно з базальним інсуліном гларгіном (88% — з метформіном та 12% — без нього). Для визначення дози інсуліну гларгіну в обох групах здійснювали титрування до досягнення цільового рівня глюкози в сироватці натще < 5,6 ммоль/л. Середня початкова доза інсуліну гларгіну становила 37 од./добу для пацієнтів, які отримували плацебо, та 41 од./добу для пацієнтів, які отримували Трулісіті 1,5 мг. Початкові дози інсуліну гларгіну для пацієнтів із HbA1c < 8,0% було зменшено на 20%. По закінченні 28 тижнів періоду лікування доза інсуліну гларгіну у пацієнтів, які отримували плацебо або Трулісіті 1,5 мг, становила 65 од./добу та 51 од./добу відповідно. Лікування із застосуванням Трулісіті 1,5 мг один раз на добу призвело до статистично більш значущого зниження HbA1c порівняно із плацебо та значно більша частка пацієнтів досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% через 28 тижнів.

Частота підтвердженої симптоматичної гіпоглікемії для комбінації Трулісіті 1,5 мг з інсуліном гларгіном становила 3,38 епізоду/пацієнта/рік порівняно з комбінацією плацебо з інсуліном гларгіном — 4,38 епізоду/пацієнта/рік. Повідомлялось про один випадок тяжкої гіпоглікемії у пацієнта, який застосовував Трулісіті 1,5 мг у комбінації з інсуліном гларгін, та не було жодного повідомлення про такі випадки при застосуванні комбінації плацебо з інсуліном гларгіном.

Комбінована терапія із прандіальним інсуліном та з метформіном або без нього.

У цьому дослідженні пацієнти, які отримували 1–2 ін'єкції інсуліну на добу до включення у дослідження, були рандомізовані для отримання або дулаглутиду раз на тиждень, або інсуліну гларгіну один раз на добу, обидва у комбінації із прандіальним інсуліном лізпро тричі на добу, з метформіном або без нього. Лікування за допомогою Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг через 26 тижнів призводило до більшого зниження HbA1c у порівнянні із лікуванням за допомогою інсуліну гларгіну, і цей ефект зберігався 52 тижні. При цьому значно більша частка пацієнтів, які отримували Трулісіті, досягла цільового рівня HbA1c < 7,0% і ≤ 6,5% через 26 тижнів і < 7,0% через 52 тижні у порівнянні із інсуліном гларгін.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії у разі застосування Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг і інсуліну гларгіну склала відповідно 31,6, 35,66 і 40,95 епізоду/пацієнта/рік. Було відмічено десять випадків тяжкої гіпоглікемії із Трулісіті 1,5 мг, сім із Трулісіті 0,75 мг і п'ятнадцять випадків із інсуліном гларгіном.

Глюкоза крові натще

Лікування дулаглутидом призводило до значущого зниження від вихідного рівня глюкози крові натщесерце. Максимальний вплив на рівень глюкози крові натщесерце виявлявся через 2 тижні лікування. Таке зниження рівня глюкози натще зберігалось протягом найтривалішого дослідження у 104 тижні.

Постпрандіальна глюкоза

Лікування дулаглутидом призводило до значущого зниження середньої концентрації постпрандіальної глюкози від вихідного рівня (зміни від вихідного рівня до первинної часової точки від — 1,95 ммоль/л до — 4,23 ммоль/л).

Функція бета-клітин

Клінічні дослідження дулаглутиду вказують на посилення функції бета-клітин, виміряної за гомеостатичною моделлю оцінки (НОМА2-%В). Тривалість впливу на функцію бета-клітин зберігалась протягом найтривалішого дослідження у 104 тижні.

Вага тіла

Прийом Трулісіті 1,5 мг був асоційований із стабільним зниженням ваги тіла впродовж всієї тривалості досліджень (від вихідного рівня до кінцевої часової точки — від –0,35 кг до — 2,90 кг). Зміни ваги тіла на фоні прийому Трулісіті 0,75 мг склали від 0,86 кг до — 2,63 кг. Зменшення маси тіла при лікуванні дулаглутидом відбувалося у пацієнтів незалежно від скарг на нудоту, хоча зниження ваги було кількісно вищим у групі пацієнтів із скаргами на нудоту.

Артеріальний тиск

Вплив дулаглутиду на артеріальний тиск оцінювали за допомогою добового моніторування артеріального тиску у дослідженні 755 пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Лікування дулаглутидом призводило до зниження систолічного артеріального тиску (–2,8 мм рт.ст. різниці у порівнянні із плацебо) через 16 тижнів. Для діастолічного артеріального тиску різниці виявлено не було. Аналогічні результати для систолічного і діастолічного артеріального тиску були продемонстровані у кінцевій точці цього дослідження через 26 тижнів.

Серцево-судинні ризики

Метааналіз досліджень ІІ і ІІІ фази показав, що в цілому у 51 пацієнта (дулаглутид: 26 [N = 3 885]; всі компаратори: 25 [N = 2 125]) виникла принаймні одна серйозна серцево-судинна подія (смерть внаслідок серцево-судинних причин, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії). Ці результати свідчать, що серцево-судинний ризик не підвищувався у разі застосування дулаглутиду у порівнянні із контрольними препаратами (Y+HR: 0,57; CI: 0,30, 1,10).

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти із порушеннями функції нирок

У дослідженні тривалістю 52 тижні Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг порівнювали із титрованим інсуліном гларгіном, який було додано до прандіального інсуліну лізпро, з метою оцінки впливу на глікемічний контроль та безпеку застосування пацієнтам з хронічною нирковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеню (рШКФ (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації) [за формулою CKD-EPI] < 60 і ≥ 15 мл/хв/1,73 м²). Пацієнти припинили застосувати інсулін за попередньою схемою на етапі рандомізації. Загальне середнє значення рШКФ на початковому етапі становило 38 мл/хв/1,73 м², у 30% пацієнтів значення рШКФ склало < 30 мл/хв/1,73 м².

Через 26 тижнів ефект зниження рівня HbA1c при застосуванні кожного з дозувань Трулісіті 1,5 мг і 0,75 мг не поступався ефекту при застосуванні інсуліну гларгіну та зберігався до 52 тижня. Відсоток пацієнтів, які досягли рівня HbA1c < 8,0%, був аналогічним на 26 та 52 тижні як при застосуванні обох доз дулаглутиду, так і при застосуванні інсуліну гларгіну.

Частота задокументованої симптоматичної гіпоглікемії для Трулісіті 1,5 мг, Трулісіті 0,75 мг та інсуліну гларгіну склала 4,44, 4,34 і 9,62 епізоди/пацієнта/рік відповідно. Не відмічалося випадків тяжкої гіпоглікемії у разі застосування Трулісіті 1,5 мг, повідомлялося про 6 випадків при застосуванні Трулісіті 0,75 мг та 17 випадків при застосуванні інсуліну гларгіну. Профіль безпеки препарату Трулісіті у пацієнтів із порушенням функції нирок був аналогічний такому, що спостерігався у інших дослідженнях з застосуванням Трулісіті.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після підшкірного застосування у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу дулаглутид досягає пікової концентрації в плазмі через 48 годин. Середня пікова концентрація (C_max) і загальна концентрація (AUC) становили приблизно 114 нг/мл і 14000 нг*год/мл відповідно після багаторазових підшкірних введень дулаглутиду 1,5 мг у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Стала концентрація в плазмі досягалась через 2–4 тижні при введенні 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. Концентрації після підшкірного введення одиничної дози 1,5 мг дулаглутиду в ділянку живота, стегна і передпліччя були порівнянними. Середня абсолютна біодоступність дулаглутиду після одиничного підшкірного введення дози 1,5 мг і 0,75 мг становила відповідно 47% і 65%.

Розподіл.

Середній об'єм розподілу після підшкірного введення дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг був сталим у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу і становив приблизно 19,2 л і 17,4 л.

Біотрансформація

Припускають, що дулаглутид розпадається на складові амінокислоти за загальними шляхами катаболізму протеїнів.

Виведення

Середній кліренс дулаглутиду 0,75 мг і 1,5 мг у сталому стані становив відповідно 0,073 л/год і 0,107 л/год, а період напіввиведення — 4,5 доби і 4,7 доби.

Окремі групи пацієнтів

Пацієнти похилого віку (від 65 років)

Вік пацієнта не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості дулаглутиду.

Стать і расова приналежність

Стать і расова приналежність пацієнта не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетичні властивості дулаглутиду.

Вага або індекс маси тіла

Фармакокінетичні аналізи показали статистично значущий зворотний зв'язок між вагою або індексом маси тіла (ІМТ) і концентрацією дулаглутиду, хоча був відсутній клінічно значущий вплив ваги тіла або індексу маси тіла на глікемічний контроль.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали у клінічному фармакологічному дослідженні, і вона виявилась в цілому аналогічною у здорових суб'єктів і у пацієнтів з порушеннями функції нирок помірного та тяжкого ступеня (CrCl < 30 мл/хв), включаючи термінальну стадію хвороби нирок (що потребувала діалізу). Додатково у дослідженні тривалістю 52 тижні за участі пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та пацієнтів із розладами функції нирок від помірного до тяжкого ступеня (рШКФ [за формулою CKD-EPI] < 60 і ≥ 15 мл/хв/1,73 м²) профіль фармакокінетики препарату Трулісіті 0,75 мг і 1,5 мг, що застосовується один раз на тиждень, був аналогічний такому, що спостерігався у інших дослідженнях. Ці клінічні дослідження не включали пацієнтів із термінальною стадією хвороби нирок.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

Фармакокінетику дулаглутиду оцінювали у клінічному фармакологічному дослідженні, де суб'єкти із порушеннями функції печінки показали статистично значуще зниження концентрації дулаглутиду до 30% і до 33% відповідно для C_max і AUC у порівнянні із здоровими контрольними суб'єктами. При підвищенні тяжкості ураження печінки відмічали зростання t_max дулаглутиду. Проте, ступінь порушення функції печінки не корелював із концентрацією дулаглутиду. Ці ефекти були визначено як такі, що не мають клінічного значення.