мінімізувати потенційний ризик розвитку побічних реакцій можна шляхом застосування найнижчої ефективної дози лікарського засобу, необхідної для лікування, протягом найкоротшого періоду часу.
У пацієнтів літнього віку відмічають підвищений ризик виникнення побічних реакцій при застосуванні НПЗП, особливо у вигляді шлунково-кишкової кровотечі та перфорації, які можуть мати летальні наслідки (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Через одночасне вживання алкоголю побічні реакції, пов’язані із застосуванням НПЗП, особливо з боку ШКТ або ЦНС, можуть посилюватися.
Вплив на органи дихання. У пацієнтів з БА або алергічними захворюваннями, або з такими захворюваннями в анамнезі може виникнути бронхоспазм.
Вплив на серцево-судинну та цереброваскулярну систему. Пацієнтам з АГ та/або серцевою недостатністю в анамнезі слід з обережністю починати лікування (необхідна консультація лікаря), оскільки при терапії ібупрофеном, як і іншими НПЗП, повідомляли про випадки затримки рідини, розвиток АГ та набряків.
Клінічні дослідження та епідеміологічні дані свідчать про те, що застосування ібупрофену, особливо у високих дозах (2400 мг/добу) та при довготривалому лікуванні, може бути пов’язане з незначним підвищенням ризику артеріальних тромботичних ускладнень (таких як інфаркт міокарда або інсульт). У цілому дані епідеміологічних досліджень не вказують на те, що низькі дози ібупрофену (наприклад ≤1200 мг/добу) пов’язані з підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда.
Пацієнтам з неконтрольованою АГ, застійною серцевою недостатністю (клас ІІ–ІІІ за класифікацію NYHA), діагностованою ІХС, захворюваннями периферичних артерій та/або цереброваскулярними захворюваннями лікування ібупрофеном може призначати лікар тільки після ретельної оцінки клінічної картини. Не слід застосовувати високі дози (2400 мг/добу).
Пацієнтам з вираженими факторами ризику серцево-судинних ускладнень (такими як АГ, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння) призначати тривале лікування НПЗП, особливо якщо потрібні високі дози ібупрофену (2400 мг/добу), слід лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик.
Повідомляли про випадки синдрому Коуніса у пацієнтів, які приймали ібупрофен. Синдром Коуніса визначають як сукупність серцево-судинних симптомів, які виникають внаслідок алергічної реакції/реакції гіперчутливості, пов’язаної зі звуженням коронарних артерій, що потенційно може призвести до інфаркту міокарда.
Вплив на ШКТ. НПЗП слід з обережністю застосовувати у пацієнтів із захворюваннями ШКТ в анамнезі (виразковий коліт, хвороба Крона), оскільки ці стани можуть загострюватися (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів, які одночасно отримують лікарські засоби, що можуть підвищити ризик гастротоксичності, виразки або кровотечі, такі як оральні кортикостероїди, антикоагулянти (наприклад варфарин), селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) або антитромбоцитарні засоби (наприклад ацетилсаліцилова кислота) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Існують повідомлення про випадки шлунково-кишкової кровотечі, виразки або перфорації, потенційно летальні, які виникали на будь-якому етапі лікування НПЗП незалежно від наявності попереджувальних симптомів або наявності тяжких розладів з боку ШКТ в анамнезі (включаючи виразковий коліт, хворобу Крона).
Ризик шлунково-кишкової кровотечі, виразки або перфорації підвищується при збільшенні доз НПЗП, у разі наявності виразкової хвороби в анамнезі, особливо ускладненої кровотечею або перфорацією (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), та у пацієнтів літнього віку. Цим хворим слід починати лікування з найнижчої дози. Слід розглянути доцільність комбінованої терапії протективними лікарськими засобами (наприклад мізопростолом або інгібіторами протонної помпи) для таких пацієнтів, а також для пацієнтів, які потребують тривалого застосування низьких доз ацетилсаліцилової кислоти або інших лікарських засобів, які можуть підвищувати ризик виникнення побічних реакцій з боку ШКТ.
Пацієнтам з наявністю шлунково-кишкової токсичності в анамнезі, особливо хворим літнього віку, слід повідомляти про будь-які незвичайні симптоми з боку ШКТ (особливо про шлунково-кишкову кровотечу), зокрема на початку лікування.
У разі шлунково-кишкової кровотечі або виразки у пацієнтів, які отримують ібупрофен, лікування слід негайно припинити.
Вплив на печінку. Порушення функції печінки. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів із порушеннями функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ).
Вплив на нирки. Можливе погіршення функції нирок та розвиток ниркової недостатності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ).
Тривалий прийом НПЗП може призвести до дозозалежного зниження синтезу простагландинів та провокувати розвиток ниркової недостатності. Високий ризик розвитку ниркової недостатності мають пацієнти з порушеннями функції нирок, серцевими порушеннями, порушеннями функції печінки, пацієнти, які приймають діуретики, і пацієнти літнього віку. У таких пацієнтів необхідно контролювати функцію нирок.
У дітей зі зневодненням існує ризик розвитку порушення функції нирок (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ).
Повідомляли про випадки розвитку гіпокаліємії у тяжкій формі та ниркового тубулярного ацидозу, пов’язані з тривалим прийомом ібупрофену у дозах, які перевищують рекомендовані. Цей ризик підвищується при застосуванні лікарського засобу, який містить комбінацію кодеїну та ібупрофену, оскільки у пацієнтів може розвинутися залежність від лікарського засобу через вміст кодеїну (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ПОБІЧНА ДІЯ). Симптоми включали зниження рівня свідомості та загальну слабкість. Якщо у пацієнта виявлено гіпокаліємію та метаболічний ацидоз нез’ясованої етіології, слід взяти до уваги вірогідний розвиток ниркового тубулярного ацидозу, індукованого ібупрофеном
Вплив на шкіру та підшкірну клітковину.
Тяжкі шкірні реакції. Повідомляли про тяжкі шкірні побічні реакції (ТШПР), пов’язані із застосуванням ібупрофену. ТШПР включають ексфоліативний дерматит, мультиформну еритему, синдром Стівенса – Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, індуковану лікарським засобом реакцію з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром), гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП) та можуть загрожувати життю або призводити до летального наслідку (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Здебільшого ці реакції виникають протягом першого місяця лікування.
У разі виникнення ознак та симптомів, що вказують на ТШПР, застосування лікарського засобу Біфок^® ІС слід негайно припинити і розглянути альтернативне лікування (у разі необхідності).
У виняткових випадках вітряна віспа може спричинити тяжкі інфекційні ускладнення з боку шкіри та м’яких тканин. На цей час не можна виключати вплив НПЗП на погіршення перебігу цих інфекцій, тому рекомендується уникати застосування ібупрофену у випадку вітряної віспи.
Маскування симптомів основних інфекцій. Ібупрофен може маскувати симптоми інфекційного захворювання, що може призвести до затримки початку відповідного лікування і тим самим ускладнити перебіг захворювання. Це спостерігали при бактеріальній позагоспітальній пневмонії та бактеріальних ускладненнях вітряної віспи. Якщо ібупрофен застосовують при підвищеній температурі тіла або для полегшення болю у разі інфекційного захворювання, рекомендується проводити моніторинг перебігу цього інфекційного захворювання. В умовах лікування поза медичним закладом пацієнт повинен звернутися до лікаря, якщо симптоми зберігаються або посилюються.
Системний червоний вовчак і змішані захворювання сполучної тканини. З обережністю слід застосовувати ібупрофен при системному червоному вовчаку та змішаних захворюваннях сполучної тканини через підвищений ризик виникнення асептичного менінгіту (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Вплив на фертильність у жінок. Існують обмежені дані, що лікарські засоби, які пригнічують синтез ЦОГ/простагландинів, можуть спричинити порушення жіночої фертильності через вплив на овуляцію. Цей вплив може бути усунено шляхом припинення застосування ібупрофену.
Тривале застосування ібупрофену (у добовій дозі 2400 мг при тривалості лікування понад 10 днів) не рекомендується жінкам, які намагаються завагітніти, через можливе порушення жіночої фертильності. Жінкам, які мають труднощі з настанням вагітності або проходять обстеження з причини безпліддя, цей лікарський засіб застосовувати не слід.
Порушення метаболізму порфірину. Слід дотримуватися обережності пацієнтам з вродженим розладом метаболізму порфірину (наприклад гострою переміжною порфірією).
Алергічні реакції. Слід дотримуватися обережності пацієнтам, які мають алергічні реакції на інші речовини, оскільки у таких хворих також існує підвищений ризик розвитку реакцій гіперчутливості при застосуванні ібупрофену.
Хірургічні втручання. Слід дотримуватися обережності у разі застосування ібупрофену безпосередньо після обширних хірургічних втручань.
Інші НПЗП. Слід уникати одночасного застосування ібупрофену з іншими НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2, через підвищення ризику розвитку побічних реакцій (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Застосування лікарського засобу Біфок^® ІС у комбінації з іншими лікарськими засобами, які містять кодеїн, протипоказане.
Застосування кодеїну потребує регулярної оцінки лікарем співвідношення користь/ризик.
Лікарський засіб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з артеріальною гіпотензією, гіпотиреозом, недостатністю надниркових залоз (наприклад, хворобою Аддісона), гострим абдомінальним синдромом (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), міастенією gravis, зі зниженою функцією печінки (через можливе виникнення коми) або нирок (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), судомами або виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки в анамнезі (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ ПРОТИПОКАЗАННЯ), пацієнтам у шоковому стані, пацієнтам, які нещодавно перенесли хірургічні втручання на органах шлунково-кишкового тракту (через можливе зниження моторики ШКТ) або на сечовивідних шляхах (такі пацієнти більш схильні до затримки сечовипускання, спричиненої безпосередньо спазмом уретрального сфінктера та запором внаслідок застосування кодеїну), пацієнтам із наявністю в анамнезі зловживання лікарськими засобами. Кодеїн слід застосовувати з обережністю при феохромоцитомі (опіоїди можуть стимулювати вивільнення катехоламінів шляхом індукції вивільнення ендогенного гістаміну), пацієнтам літнього віку та ослабленим пацієнтам, оскільки вони можуть бути більш чутливими до пригнічувального впливу кодеїну на дихальну діяльність. У пацієнтів літнього віку метаболізм та елімінація опіоїдних аналгетиків може відбуватися повільніше, ніж у дорослих пацієнтів молодшого віку, тому може бути доцільним зниження дози кодеїну. Слід зменшити дозу лікарського засобу пацієнтам з гіпертрофією передміхурової залози, запальними захворюваннями кишечнику (кодеїн знижує перистальтику, підвищує тонус та сегментацію кишечнику та може підвищувати тиск у товстій кишці) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ), стриктурою уретри, пацієнтам літнього віку із порушеннями функції печінки та/або нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнтам із захворюваннями жовчовивідних шляхів (зокрема з жовчнокам’яною хворобою) слід уникати застосування опіоїдних аналгетиків або застосовувати їх у комбінації зі спазмолітиками.
Застосування петидину і, можливо, інших опіоїдних аналгетиків пацієнтам, які приймають інгібітори MAO, може бути пов’язане з дуже тяжкими реакціями, іноді з летальним наслідком. Якщо застосування кодеїну пацієнтам, які приймають інгібітори MAO, є життєво необхідним, слід припинити застосування інгібіторів МАО за 2 тижні до початку лікування кодеїном (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У період застосування лікарського засобу слід утримуватися від прийому алкоголю.
Порушення дихання, пов’язані зі сном
Опіоїди можуть спричиняти порушення дихання, пов’язані зі сном, включаючи центральне апное уві сні, та гіпоксемію під час сну. Ризик розвитку центрального апное уві сні є дозозалежним. Слід розглянути необхідність зниження загальної дози опіоїдів для пацієнтів з центральною формою апное уві сні.
Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів
Кодеїн може спричинити дисфункцію і спазм сфінктера Одді, таким чином збільшуючи ризик порушень з боку жовчовивідних шляхів і розвитку панкреатиту. Тому лікарські засоби, які містять комбінацію кодеїну та ібупрофену, слід з обережністю призначати пацієнтам з панкреатитом та захворюваннями жовчовивідних шляхів.
Толерантність та розлад, пов’язаний із вживанням опіоїдів (зловживання та залежність)
При повторюваному прийомі опіоїдів, таких як кодеїн, можуть розвинутися толерантність, фізична й психологічна залежність та розлад, пов’язаний із вживанням опіоїдів (РВО). Повторюваний прийом лікарського засобу Біфок^® ІС може призвести до розвитку РВО. Ризик розвитку РВО підвищується зі збільшенням дози опіоїдів та тривалості лікування. Зловживання або навмисне неправильне застосування лікарського засобу Біфок^® ІС може призвести до передозування та/або летального наслідку.
При застосуванні лікарського засобу, який містить комбінацію кодеїну та ібупрофену, особливо при його тривалому прийомі у дозах, які перевищують рекомендовані, повідомляли про серйозні клінічні наслідки, включаючи летальні випадки, пов’язані зі зловживанням лікарським засобом та розвитком залежності від нього. А саме, повідомляли про випадки перфорацій шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкових кровотеч, анемії у тяжкій формі, ниркової недостатності, ниркового тубулярного ацидозу, гіпокаліємії у тяжкій формі, які були пов’язані із прийомом ібупрофену у складі комбінованого лікарського засобу.
Ризик розвитку РВО підвищений у пацієнтів із наявністю в особистому або сімейному анамнезі (батьків або братів і сестер) розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин (включаючи розлади, пов’язані із вживанням алкоголю), у пацієнтів, які вживають тютюнові вироби, та у пацієнтів з іншими психічними розладами в анамнезі (наприклад, великий депресивний розлад, тривожний розлад та розлади особистості).
Перед початком і під час лікування препаратом Біфок^® ІС необхідно обговорити з пацієнтом цілі лікування та план припинення лікування (див. ЗАСТОСУВАННЯ), також слід проінформувати пацієнтів про ризики та ознаки РВО та про серйозні клінічні наслідки. Слід рекомендувати пацієнтам звернутися до лікаря у разі появи таких ознак. Після припинення прийому лікарського засобу можуть виникнути симптоми відміни, такі як неспокій та дратівливість.
Пацієнти повинні перебувати під належним наглядом для виявлення ознак наркозалежної поведінки (наприклад, передчасне звернення пацієнта до лікаря щодо отримання повторного рецепта на лікарський засіб). Цей нагляд включає перегляд супутнього лікування опіоїдами і психоактивними лікарськими засобами (наприклад, бензодіазепінами). Пацієнтів з ознаками та симптомами РВО слід направити на консультацію до нарколога.
Припинення лікування слід проводити поступово у пацієнтів, які можуть мати фізичну залежність, щоб уникнути прискорення розвитку симптомів синдрому відміни.
Метаболізм з участю CYP2D6
Кодеїн перетворюється на його активний метаболіт — морфін — у печінці з участю ферменту CYP2D6. Якщо пацієнт має дефіцит цього ферменту або якщо у пацієнта CYP2D6 повністю відсутній, адекватний знеболювальний ефект не буде отриманий. За оцінками до 7% кавказького населення можуть мати дефіцит CYP2D6. Однак, в екстенсивних або ультрашвидких метаболізаторів з участю CYP2D6 існує підвищений ризик розвитку побічних ефектів – симптомів опіоїдної токсичності – навіть при застосуванні звичайних доз. У таких пацієнтів перетворення кодеїну у морфін швидко призводить до встановлення більш високого рівня морфіну у сироватці крові, ніж очікувалося.
Загальні симптоми опіоїдної токсичності: сплутаність свідомості, сонливість, поверхневе дихання, звужені зіниці, нудота, блювання, запор, відсутність апетиту. У тяжких випадках можливі симптоми циркуляторної та дихальної депресії, які можуть бути небезпечними і, дуже рідко, летальними.
Дані про поширеність ультрашвидких метаболізаторів з участю CYP2D6 у різних популяціях наведені нижче:

Популяція	Поширеність, %
Африканці/ефіопи	29
Афроамериканці	3,4–6,5
Монголоїди	1,2–2
Кавказці	3,6–6,5
Греки	6
Угорці	1,9
Північні європейці	1–2

Післяопераційне застосування дітям
В опублікованій літературі є повідомлення про те, що застосування кодеїну дітям після тонзилектомії та/або аденоїдектомії задля запобігання виникнення обструктивного апное під час сну зрідка призводило до життєво небезпечних побічних явищ, у т. ч. з летальним наслідком (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Усі діти отримували дози кодеїну у відповідному діапазоні доз; однак є свідчення того, що ці діти були або ультрашвидкими, або екстенсивними метаболізаторами кодеїну.
Діти зі скомпрометованою дихальною функцією
Застосування кодеїну протипоказано дітям, у яких дихальна функція може бути скомпрометована нервово-м’язовими порушеннями, тяжкими серцевими або респіраторними захворюваннями, інфекціями верхніх дихальних шляхів або легенів, мультитравмами або обширними хірургічними втручаннями. Ці фактори можуть посилити симптоми токсичності морфіну.
Опіоїдні аналгетики знижують слиновиділення, що може спричинити розвиток карієсу та кандидамікозу слизової оболонки ротової порожнини.
НПЗЗ можуть маскувати симптоми пропасниці.
Не слід застосовувати лікарський засіб протягом більше 3-х діб без консультації з лікарем.
Гіпералгезія
Як у разі застосування інших опіоїдів, коли підвищення дози кодеїну не забезпечує достатнього контролю над болем, слід врахувати можливість розвитку індукованої опіоїдами гіпералгезії. У такому разі необхідно або знизити дозу кодеїну, або переглянути лікування.
При довготривалому застосуванні знеболювальних засобів у високих дозах може виникнути головний біль, який не можна лікувати шляхом підвищення дози лікарського засобу.
Тривале застосування лікарського засобу для лікування головного болю може призвести до його посилення.
Тривале та безконтрольне застосування знеболювальних засобів, особливо поєднання різних знеболювальних діючих речовин, може призводити до хронічного ураження нирок із ризиком виникнення ниркової недостатності (аналгетична нефропатія).
У разі тривалого застосування лікарського засобу необхідно регулярно перевіряти показники функції печінки, нирок, а також морфологічний склад крові.
Не перевищувати зазначені дози.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Період вагітності. Застосування лікарського засобу у період вагітності протипоказане.
Пригнічення синтезу простагландинів може негативно впливати на вагітність та/або розвиток ембріона/плода. У тварин застосування інгібіторів синтезу простагландинів призводило до збільшення випадків перед- та післяімплантаційних викиднів та летальності ембріонів/плодів. Крім того, повідомляли про підвищену частоту різних вад розвитку, включаючи вади з боку серцево-судинної системи, у тварин, які отримували інгібітори синтезу простагландинів у період органогенезу. Дані епідеміологічних досліджень вказують на підвищення ризику викидня, розвитку вроджених вад серця та гастрошизису після застосування інгібіторів синтезу простагландинів на ранніх термінах вагітності. Абсолютний ризик серцево-судинних вад збільшувався з менш ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що ризик підвищується зі збільшенням дози та тривалості терапії. Застосування лікарських засобів, які пригнічують синтез простагландинів, з 20-го тижня вагітності може спричинити олігогідрамніон внаслідок дисфункції нирок плода. Цей патологічний стан може розвинутися невдовзі після початку лікування, він зазвичай має оборотний характер та зникає після припинення застосування лікарського засобу. Крім того, є повідомлення про звуження артеріальної протоки у плода після внутрішньоутробного впливу інгібіторів синтезу простагландинів у ІІ триместрі вагітності, яке в більшості випадків зникало після припинення лікування.
Застосування будь-якого інгібітора синтезу простагландинів у ІІІ триместрі вагітності може спричинити
у плода:
‒ розвиток серцево-легеневої токсичності (передчасне звуження/закриття артеріальної протоки та легенева гіпертензія);
‒ дисфункцію нирок (див. вище);
у матері та новонародженого, а також наприкінці вагітності:
‒ збільшення часу кровотечі, антиагрегантний ефект, який може спостерігатися навіть при застосуванні лікарського засобу у низьких дозах;
‒ пригнічення скоротливої активності матки, що призводить до затримки розвитку пологової діяльності або до затяжних пологів.
Повідомляли про можливий зв’язок між виникненням у немовлят вад дихальної системи та серця і застосуванням кодеїну протягом І триместру вагітності. Регулярне застосування кодеїну у період вагітності може спричинити розвиток фізичної залежності у плода, що призводить до симптомів абстиненції у новонародженого. Застосування кодеїну під час пологів може пригнічувати дихання у новонародженого. Застосування опіоїдних аналгетиків може призвести до шлункового стазу під час пологів, підвищення ризику аспіраційної пневмонії у матері.
Період годування грудьми. Застосування лікарського засобу у період годування грудьми протипоказане.
У деяких дослідженнях ібупрофен було виявлено в грудному молоці у дуже низькій концентрації, тому малоймовірно, що він може негативно вплинути на немовля, яке годують грудьми.
При застосуванні у звичайних терапевтичних дозах кодеїн і його активний метаболіт можуть бути наявними у грудному молоці у дуже низьких концентраціях, що навряд чи може чинити негативний вплив на немовля. Однак, якщо пацієнтка має надшвидкий метаболізм за участю CYP 2D6, у грудному молоці можуть встановлюватися більш високі рівні морфіну, у дуже рідкісних випадках це може спричинити потенційно летальні симптоми опіоїдної токсичності у немовляти.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Під час лікування препаратом слід утримуватися від керування транспортними засобами або іншими механізмами через можливість виникнення таких ефектів, як запаморочення, сонливість, седація, дезорієнтація, сплутаність свідомості; рідко можливі галюцинації, нечіткість зору або двоїння в очах, ортостатична гіпотензія або судоми. Ефекти алкоголю посилюються опіоїдними аналгетиками.

Біфок® ІС (Bifoc IC)

Біфок^® ІС (Bifoc IC)