Фармакодинаміка.

Цистеїніллейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) — потужні запальні ейкозаноїди, які вивільняються з різних клітин, включаючи мастоцити та еозинофіли. Це важливі проастматичні медіатори, що зв’язуються із цистеїніллейкотрієновими рецепторами (CysLT). Цистеїніллейкотрієнові рецептори типу 1 (CysLT₁) виявлені у дихальних шляхах людини (включаючи клітини гладких м’язів дихальних шляхів і макрофаги дихальних шляхів) та в інших прозапальних клітинах (включаючи еозинофіли та деякі мієлоїдні стовбурові клітини). Цистеїніллейкотрієни корелюють із патофізіологічними показниками при астмі й алергічних ринітах. При астмі цистеїніллейкотрієни спричиняють бронхоконстрикцію, виділення слизу, порушення проникності стінок судин та накопичення еозинофілів.

Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка з високою вибірковістю і спорідненістю зв’язується із CysLT₁-рецепторами. Згідно з клінічними дослідженнями, монтелукаст пригнічує бронхоспазм після інгаляції LTD₄ у дозі 5 мг. Бронходилатація спостерігається упродовж 2 годин після перорального застосування, даний ефект був адитивним до бронходилатації, спричиненої бета-агоністами. Лікування монтелукастом пригнічувало як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, спричиненої антигенною стимуляцією. Монтелукаст порівняно з плацебо зменшує число еозинофілів периферичної крові у дорослих пацієнтів та дітей. У процесі окремого дослідження прийом монтелукасту значно зменшував число еозинофілів у дихальних шляхах (за вимірами мокротиння) та периферичної крові при покращенні клінічного контролю астми.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після перорального прийому монтелукаст швидко всмоктується. У дорослих при прийомі натще таблеток, вкритих плівковою оболонкою по 10 мг максимальна концентрація у плазмі крові (C_max) досягається через 3 години (Т_max). Середня пероральна біодоступність становить 64%. Вживання їжі не впливає на C_max і біодоступність таблеток. Безпека і ефективність були продемонстровані в процесі клінічних досліджень у групах, де таблетки по 10 мг приймали незалежно від вживання їжі.

Для таблеток жувальних по 5 мг показник C_max у дорослих досягався через 2 години після прийому натще. Середня біодоступність при пероральному застосуванні становить 73% і знижується до 63% при прийомі зі стандартною їжею. Після застосування таблеток жувальних по 4 мг дітям віком від 2 до 5 років натще показник C_max досягається через 2 години після прийому препарату. Середнє значення C_max на 66% вище, а середнє C_min нижче, ніж у дорослих, після прийому таблеток по 10 мг.

Розподіл

Монтелукаст більше ніж на 99% зв’язується з білками плазми. Об’єм розподілу монтелукасту в стабільному стані становить в середньому 8–11 л. Дослідження на тваринах свідчать про мінімальний ступінь проникнення міченого ізотопом монтелукасту крізь гематоенцефалічний бар’єр. Крім того, в усіх інших тканинах концентрація міченого ізотопом препарату через 24 години після введення була мінімальною.

Метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується. Під час досліджень із застосуванням терапевтичних доз концентрації метаболітів монтелукасту у стаціонарному стані плазми крові дорослих і пацієнтів дитячого віку не визначаються.

Цитохром Р450 2С8 є основним ферментом у метаболізмі монтелукасту. Крім того, цитохроми CYP 3A4 і 2С9 відіграють незначну роль у метаболізмі монтелукасту, хоча ітраконазол (інгібітор CYP 3А4) не змінював фармакокінетичні показники монтелукасту у здорових добровольців, які отримували 10 мг монтелукасту на добу. На підставі результатів подальших досліджень мікросом печінки людини in vitro показано, що при терапевтичних концентраціях монтелукаст не пригнічує цитохроми Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 і 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту мінімальна.

Виведення

Кліренс монтелукасту із плазми крові у здорових дорослих добровольців у середньому становить 45 мл/хв. Після перорального прийому монтелукасту, міченого ізотопом, 86% виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2% — із сечею. У сукупності з біодоступністю монтелукасту при пероральному застосуванні цей факт вказує, що монтелукаст і його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Особливі групи пацієнтів

Немає необхідності у корекції дози пацієнтам літнього віку або пацієнтам з легкою чи помірною печінковою недостатністю. Дослідження за участю пацієнтів із нирковою недостатністю не проводилися. Оскільки монтелукаст та його метаболіти виводяться з жовчю, потреби в корекції дози у пацієнтів із нирковою недостатністю немає. Дані з фармакокінетики монтелукасту в пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (> 9 балів за шкалою Чайлда-П’ю) відсутні.

У високих дозах (у 20 та 60 разів більших за рекомендовану дозу у дорослих) монтелукаст призводить до зниження плазмових концентрацій теофіліну. При застосуванні рекомендованої дози 10 мг 1 раз на добу цей ефект не відзначався.