Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ботулінічний токсин типу А блокує периферичне виділення ацетилхоліну у пресинаптичних холінергічних нервових закінченнях шляхом розщеплення SNAP-25, невід’ємної частини зв’язування та виділення ацетилхоліну везикулами, розташованими у нервових закінченнях.

Фармакодинамічний ефект

Після ін’єкції відбувається первинне швидке зв’язування токсину поверхневими рецепторами певних клітин. Після цього відбувається передача токсину через мембрану плазми за допомогою опосередкованого рецепторами ендоцитозу. Потім токсин виділяється у цитозоль. Останній процес супроводжується поступовим уповільненням виділення ацетилхоліну, клінічні ознаки проявляються упродовж 2–3 днів, максимальний ефект можна побачити через 5–6 тижнів після ін’єкцій. Клінічні дані доводять, що препарат БОТОКС® зменшує біль та нейрогенне запалення, а також підвищує поріг больової чутливості шкіри до тепла в дослідженні потрійної сенсибілізації, викликаної капсайцином.

Відновлення після внутрішньом’язової ін’єкції відбувається упродовж 12 тижнів, оскільки нервові закінчення відростають і відновлюють зв’язок із кінцевою пластинкою. Після підшкірної ін’єкції, коли метою є пахвові потові залози, у пацієнтів, яким ввели 50 одиниць-Аллерган у кожну пахву, ефект після першої ін’єкції триває в середньому 7,5 місяця. Однак у 27,5% пацієнтів ефект спостерігався протягом 1 року та більше.

Відновлення симпатичних нервових закінчень, що іннервують потові залози, після підшкірної ін’єкції препарату не вивчалося.

Після інтрадетрузорної ін’єкції препарат БОТОКС® діє на еферентні шляхи діяльності детрузора шляхом стримування вивільнення ацетилхоліну. Також препарат БОТОКС® може стримувати аферентні нейротрансмітери і сенсорні шляхи.

Клінічна ефективність та безпека

НЕВРОЛОГІЧНІ ЗАХВОРЮВАННЯ

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дітей

Ефективність та безпеку застосування лікарського засобу БОТОКС® для лікування спастичності верхніх кінцівок у дітей віком від 2 років оцінювали у рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. У дослідженні взяли участь 234 пацієнти дитячого віку (77 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 6 одиниць-Аллерган/кг, 78 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 3 одиниці-Аллерган/кг та 79 пацієнтів у групі застосування плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок внаслідок дитячого церебрального паралічу (87%) або після інсульту (13%) та базовим показником за шкалою MAS^a не менше 2 балів згідно з оцінкою спастичності м’язів ліктя або зап’ястя. Загальну дозу 3 одиниці-Аллерган/кг (не більше 100 одиниць-Аллерган) або 6 одиниць-Аллерган/кг (не більше 200 одиниць-Аллерган), або плацебо вводили внутрішньом’язово та розподіляли між м’язами ліктя або зап’ястя та пальців. Усі пацієнти отримували стандартизовану фізіотерапію. Застосування електроміографічного направлення голки, стимуляції нервів або ультразвукових методів лікування було необхідним для сприяння правильній локалізації м’язів для ін’єкцій. Первинною контрольною точкою була середня зміна від базових показників оцінки за шкалою MAS основної групи м’язів (м’язи ліктя або зап’ястя) на 4 та 6 тижнях, а ключовою вторинною контрольною точкою була оцінка за шкалою CGI^б на 4 та 6 тижнях. Згідно з оцінкою лікаря показники за шкалою GAS^в щодо активних та пасивних цілей оцінювалися як вторинна контрольна точка на 8 та 12 тижнях. Біль оцінювали за шкалою оцінки болю в ділянці обличчя FPS (Faces Pain Scale) у підгрупі пацієнтів: в день 1 для пацієнтів віком від 4 років зафіксували оцінювання болю за шкалою FPS. Пацієнти, які повідомили про відсутність болю (оцінка болю = 0) під час візиту в день 1, не повинні були відповідати на це запитання під час наступних візитів. Загалом 40 пацієнтів повідомили про бал > 0 за шкалою FPS на початковому рівні: 11 учасників у групі, що отримували БОТОКС® 6 одиниць-Аллерган /кг, 11 пацієнтів у групі, що отримували БОТОКС® 3 одиниць-Аллерган/кг і 18 пацієнтів у групі плацебо). Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 12 тижнів.

Пацієнти, які відповідали вимогам, могли пройти відкрите розширене дослідження, в якому вони отримували до п’яти процедур із дозами до 10 одиниць-Аллерган/кг (не більше 340 одиниць-Аллерган) з одночасним введенням препарату в нижню та верхню кінцівки.

Статистично достовірне покращення порівняно з плацебо було зареєстровано у пацієнтів, які отримували БОТОКС® по 3 та 6 одиниць-Аллерган/кг для первинної контрольної точки та у всіх контрольних точках протягом 12 тижнів. Покращення показників за шкалою MAS було подібним у обох досліджуваних групах застосування лікарського засобу БОТОКС®. Однак жодного разу різниця між досліджуваними групами та плацебо не становила > 1 бала за шкалою MAS (див. таблицю 1). Ефект лікування згідно з аналізом респондентів коливався приблизно в межах 10–20%.

Таблиця 1

Результати ефективності у первинних та вторинних контрольних точках

* Статистично достовірно відрізняється від плацебо (р < 0,05).

^aMAS (модифікована шкала Ешворта) — 6-бальна шкала (0 [відсутність підвищення м’язового тонусу], 1, 1+, 2, 3 та 4 [кінцівка погано згинається або розгинається]), згідно з якою вимірюється сила, необхідна для руху кінцівки навколо суглоба, зі зменшенням балів, що означає покращення спастичності.

^бCGI (шкала загального клінічного враження лікаря від загальної зміни) — оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті, за 9-бальною шкалою (від -4 — дуже помітне погіршення до +4 — дуже помітне покращення).

^в GAS (шкала досягнення цілей) — 6-бальна шкала (-3 [гірше ніж на початку], -2 [дорівнює стану на початку], -1 [менше очікуваного], 0 [очікувана ціль], +1 [дещо краще, ніж очікувалося], +2 [набагато краще, ніж очікувалося]).

^гБіль оцінювався в учасників віком більше 4 років за шкалою оцінки болю > 0 на початку дослідження з використанням шкали оцінки болю в ділянці обличчя (FPS: від 0 — відсутність болю до 10 — дуже сильний біль).

Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дітей

Ефективність та безпека застосування лікарського засобу БОТОКС® для лікування спастичності нижніх кінцівок у дітей віком від 2 років оцінювалися у рандомізованому багатоцентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. У дослідженні взяли участь 384 пацієнти дитячого віку (128 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 8 одиниць-Аллерган/кг, 126 пацієнтів у групі застосування лікарського засобу БОТОКС® по 4 одиниці-Аллерган/кг і 128 пацієнтів у групі застосування плацебо) зі спастичністю нижніх кінцівок внаслідок дитячого церебрального паралічу та спастичністю м’язів щиколотки, що становила не менше 2 балів. Загальну дозу 4 одиниці-Аллерган/кг (не більше 150 одиниць-Аллерган) або 8 одиниць-Аллерган/кг (не більше 300 одиниць-Аллерган), або плацебо вводили внутрішньом’язово та розподіляли між м’язами gastrocnemius, soleus та tibialis posterior. Усі пацієнти отримували стандартизовану фізіотерапію. Застосування електроміографічного направлення голки, стимуляції нервів або ультразвукових методів лікування було необхідним для сприяння правильній локалізації м’язів для ін’єкцій. Первинною контрольною точкою була середня зміна від базових показників оцінки м’язів щиколотки на 4 та 6 тижнях, а ключовою вторинною контрольною точка була оцінка за шкалою CGI^б на 4 та 6 тижнях. Згідно з оцінкою лікаря показники за шкалою GAS^в щодо активних та пасивних функціональних цілей оцінювалися як вторинна контрольна точка на 8 та 12 тижнях. Ходу оцінювали за шкалою EVG^г на 8 та 12 тижнях у підгрупах (всього 65 пацієнтів, з яких 26 пацієнтам застосували лікарський засіб БОТОКС® по 8 одиниць-Аллерган/кг, 21 пацієнту — по 4 одиниці-Аллерган/кг і 18 пацієнтам — плацебо) пацієнтів. Спостереження за пацієнтами здійснювалося протягом 12 тижнів.

Пацієнти, які відповідали вимогам, могли пройти відкрите розширене дослідження, в якому вони отримували до п’яти процедур із дозами до 10 одиниць-Аллерган/кг (не більше 340 одиниць-Аллерган), якщо препарат вводився більше ніж в одну кінцівку.

Статистично достовірне покращення порівняно з плацебо було зареєстровано у пацієнтів, які отримували БОТОКС® по 4 та 8 одиниць-Аллерган/кг для первинної контрольної точки та у всіх контрольних точках протягом 12 тижнів. Покращення показників за шкалою MAS^а було подібним у обох досліджуваних групах застосування лікарського засобу БОТОКС®. Однак жодного разу різниця між досліджуваними групами та плацебо не становила > 1 бала за шкалою MAS (див. таблицю 2). Ефект лікування згідно з аналізом респондентів становив менше 15% у всіх контрольних точках.

Таблиця 2

Результати ефективності у первинних та вторинних контрольних точках

* Статистично достовірно відрізняється від плацебо (р < 0,05).

^aMAS — 6-бальна шкала (0 [відсутність підвищення м’язового тонусу], 1, 1+, 2, 3 та 4 [кінцівка погано згинається або розгинається]), згідно з якою вимірюється сила, необхідна для руху кінцівки навколо суглоба, зі зменшенням балів, що означає покращення спастичності.

^бCGI — оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті, за 9-бальною шкалою (від -4 — дуже помітне погіршення до + 4 — дуже помітне покращення).

^в GAS — 6-бальна шкала (-3 [гірше ніж на початку], -2 [дорівнює стану на початку], -1 [менше очікуваного], 0 [очікувана ціль], +1 [дещо краще, ніж очікувалося], +2 [набагато краще, ніж очікувалося]).

^гEVG — Единбурзька шкала візуальної оцінки ходи. Шкала з 11 пунктів, яка оцінює ходу на основі постановки стоп (5 елементів), стійки на колінах (2 елементи), махів ногами (2 елементи) і рухів колінами (2 елементи). Шкала має три показники: (0 [нормальний], 1 [згинання 1 або розгинання 1] і 2 [згинання 2 або розгинання 2] — для кожного елемента відповідно).

У пацієнтів дитячого віку зі спастичністю нижніх кінцівок, згідно з проаналізованими зразками з одного дослідження 3-ї фази та відкритого розширеного дослідження, нейтралізуючі антитіла утворилися у 2 з 264 пацієнтів (0,8%), які отримували БОТОКС® протягом 5 циклів лікування. У обох пацієнтів продовжувала спостерігатися клінічна користь після подальшого застосування лікарського засобу БОТОКС®.

Фокальна спастичність верхніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Ефективність і безпеку застосування препарату БОТОКС® для лікування спастичності верхніх кінцівок у дорослих оцінювали в 4 рандомізованих, багатоцентрових, подвійно сліпих, плацебо-контрольованих дослідженнях.

Дослідження 1 включало 126 дорослих пацієнтів (64 особи отримували БОТОКС® і 62 — плацебо) зі спастичністю верхніх кінцівок (показники за шкалою Ешворта принаймні 3 для тонусу згиначів зап’ястя та принаймні 2 для тонусу згиначів пальців), які перенесли інсульт щонайменше 6 місяців тому. БОТОКС® (загальна доза від 200 одиниць-Аллерган до 240 одиниць-Аллерган) або плацебо вводили внутрішньом’язово в м’язи flexor digitorum profundus, flexor digitorum sublimis, flexor carpi radialis, flexor carpi ulnaris та у разі необхідності — у adductor pollicis та flexor pollicis longus.

Результати дослідження 1 щодо первинної кінцевої точки та ключових вторинних кінцевих точок наведено в таблиці 3.

Таблиця 3

Результати первинних і вторинних кінцевих точок ефективності на 6-му тижні дослідження 1

* Значно відрізняється від плацебо (p < 0,05).

^аШкала Ешворта — це 5-бальна шкала (0 [підвищення м’язового тонусу відсутнє], 1, 2, 3 і 4 [кінцівки ригідні в положенні згинання або розгинання]), яка вимірює силу, необхідну для руху кінцівки в суглобі, де зменшення показника означає полегшення стану спастичності.

^б Physician Global Assessment (PGA — шкала загальної оцінки лікарем) оцінює відповідь на лікування за критерієм, як пацієнт почувався в звичайних життєвих умовах, за шкалою від -4 [значне погіршення] до +4 [значне покращення].

Дослідження 2 включало 124 дорослих пацієнти після інсульту зі спастичністю верхніх кінцівок, які отримували або 400 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (240 одиниць-Аллерган для згиначів зап’ястя, пальців і великого пальця та 160 одиниць-Аллерган для згиначів ліктя; к-ть пацієнтів 61), або 240 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (згиначі зап’ястя, пальців і великого пальця та плацебо в ліктьових згиначах; к-ть пацієнтів 63). За пацієнтами спостерігали протягом 12 тижнів, а потім перейшли до відкритої фази, під час якої пацієнти могли отримати до 3 додаткових процедур з використанням 400 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® з мінімальним інтервалом 12 тижнів, розподілених між згиначами пальців, великих пальців, зап’ястя або ліктя, м’язом-привертачем передпліччя або привідним м’язом/внутрішнім м’язом-обертачем плеча.

Нижче наведено основні результати ефективності для згиначів ліктя.

Таблиця 4

Результати ефективності для згиначів ліктя на 6-му тижні дослідження 2

^* Різниця від 240 одиниць-Аллерган =18,1%; 95% довірчий інтервал від 1,1 до 35,0.

^**Номінальне значення p < 0,05.

^a Частка пацієнтів з показником покращення ≥ 1 за модифікованою шкалою Ешворта (MAS).

^б MAS (Modified Ashworth Scale — модифікована шкала Ешворта) — це 6-бальна шкала (0 [підвищення м’язового тонусу відсутнє] 1, 1+, 2, 3 і 4 [кінцівка ригідна при згинанні або розгинанні], згідно з якою вимірюється сила, необхідна для руху кінцівки у суглобі, де зменшення показника означає полегшення стану спастичності

^в CGI (Clinical Global Impression of Overall Change — оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті) проводиться лікарем або пацієнтом за 9-бальною шкалою від -4 (значне погіршення) до +4 (значне покращення).

^г Частка пацієнтів з показником ≥ +1 за шкалою CGI.

^д Силу болю в лікті оцінювали за шкалою від 0 до 10, де 0 означало «немає болю», а 10 — «біль настільки сильний, як тільки можна уявити».

^е DAS (Disability Assessment Scale — оцінка непрацездатності) — це 4-бальна шкала від 0 до 3, де 0 означає відсутність непрацездатності, а 3 означає важку непрацездатність.

Загалом 84 пацієнти з дослідження 2 отримали лікування у відкритому форматі препаратом БОТОКС® у привідний м’яз/внутрішній м’яз-обертач плеча. Результати, досягнуті на 6-му тижні за шкалою MAS у м’язах плеча, наведені у таблиці 5.

Таблиця 5

Результати ефективності для плеча на 6-му тижні відкритих циклів лікування в дослідженні 2

У дослідженні 3 брали участь 53 дорослих пацієнти зі спастичністю верхніх кінцівок після інсульту. До пацієнтів застосовували стандартизований підхід у лікуванні — одна фіксована доза для певних м’язів препаратом БОТОКС® 300 одиниць-Аллерган (150 одиниць-Аллерган в лікоть; 150 одиниць-Аллерган в плече), БОТОКС® 500 одиниць-Аллерган (250 одиниць-Аллерган в лікоть; 250 одиниць-Аллерган в плече) або плацебо, розподілене між м’язами ліктя та плеча однієї кінцівки.

Основні результати ефективності показані в таблиці 6.

Таблиця 6

Результати ефективності для ліктя та плеча на 6-му тижні дослідження 3

* Значно відрізняється від плацебо (p < 0,05).

^a Частка пацієнтів з показником покращення ≥ 1 за модифікованою шкалою Ешворта (MAS).

^б Спеціалізована для плеча CGI (Clinical Global Impression of Overall Change — оцінка загального клінічного покращення функціонування плечового суглоба) проводиться лікарем за шкалою від -4 (значне погіршення) до +4 (значне покращення).

^в CGI шкала (Clinical Global Impression of Overall Change — оцінка реакції на лікування з точки зору того, як пацієнт почуває себе в повсякденному житті) оцінює загальні покращення від -4 (значне погіршення) до +4 (значне покращення).

Дослідження 4 включало підгрупу з 26 дорослих пацієнтів після інсульту зі спастичністю верхніх кінцівок, які отримували до 2 сеансів лікування препаратом БОТОКС® до 3 уражених м’язів плеча (pectoralis major з або без teres major та latissimus dorsi). Основні результати представлено в таблиці 7.

Таблиця 7

Результати ефективності для плеча на 10-му тижні після 2-ї ін’єкції або на 24-му тижні в дослідженні 4

^a Шкала REPAS (REsistance to PAssive movement Scale — шкала оцінки загального супротиву до пасивних рухів руками та ногами) від 0 (підвищення тонусу відсутнє) до 4 (кінцівки ригідні в положенні згинання або розгинання), де вищий бал означає більшу резистентність до руху. Тут наведено дані за шкалою REPAS для розгинання плеча.

^б GAS (Goal Attainment Scale — шкала досягнення цілей) — 6-бальна шкала, за якою лікар оцінює досягнення мети: -3 [гірше ніж на початку], -2 [дорівнює стану на початку], -1 [менше очікуваного], 0 [очікувана ціль], +1 [дещо краще, ніж очікувалося], +2 [набагато краще, ніж очікувалося].

Фокальна спастичність нижніх кінцівок у дорослих пацієнтів

Ефективність та безпека препарату БОТОКС® оцінювались у рандомізованому мультицентровому подвійно сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому взяли участь 468 пацієнтів після інсульту (233 пацієнти в групі БОТОКС® та 235 пацієнтів в групі плацебо) зі спастичністю щиколотки (оцінка м’язів щиколотки за Модифікованою шкалою Ешворта (MAS) не нижче 3 балів), які перенесли інсульт не менше ніж за 3 місяці до проведення дослідження. Препарат БОТОКС® 300–400 одиниць-Аллерган або плацебо вводились внутрішньом’язово у передбачені дослідженням місця, а саме м’язи gastrocnemius, soleus та tibialis posterior, та у вибіркові м’язи, що включали flexor hallucis longus, flexor digitorum longus, flexor digitorum brevis, extensor hallucis та rectus femoris.

Первинною контрольною точкою була середня зміна за шкалою оцінки м’язів щиколотки MAS відносно базового рівня на 4 та 6 тижнях, а ключовою вторинною контрольною точкою була середня зміна за шкалою CGI (Загальна оцінка лікарем реакції) на 4 та 6 тижнях. Статистично і клінічно достовірна різниця була зареєстрована між препаратом БОТОКС® та плацебо відносно зазначених у таблиці 8 показників.

У пацієнтів віком ≥ 65 років покращення відносно базового рівня не спостерігалось у групі препарату БОТОКС® порівняно з групою плацебо у первинній контрольній точці, якою була середня зміна за шкалою оцінки м’язів щиколотки MAS на 4 та 6 тижнях.

Таблиця 8

* Значно відрізняється від плацебо (p < 0,05)

Інше 3-фазове подвійно сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване мультицентрове клінічне дослідження було проведено за участю дорослих пацієнтів після перенесеного інсульту (в середньому 6,5 року) зі спастичністю нижніх кінцівок, що вразила щиколотку. Загалом були вибірково відібрані 120 пацієнтів для введення препарату БОТОКС® (58 осіб) (загальна доза — 300 одиниць-Аллерган) або плацебо (62 особи). У дослідженні брали участь виключно представники японської національності з показником ≥ 3 за модифікованою шкалою Ешворта (MAS), у яких був інсульт за 6,5 року до проведення дослідження.

Значне покращення стану м’язів щиколотки за шкалою MAS при застосуванні препарату БОТОКС® в порівнянні з плацебо спостерігалося в первинній кінцевій точці відносно базового рівня, що розраховувалось за площею під кривою (AUC), а також під час індивідуальних відвідувань після ін’єкції через 4, 6 і 8 тижнів. Частка респондентів (пацієнти з покращенням щонайменше на 1 пункт) також була значно більшою, ніж у групі плацебо.

Препарат БОТОКС® був також пов’язаний зі значним підвищенням функціональної дієздатності (вторинна кінцева точка, без регулювання кратності) за шкалою загального клінічного враження (CGI) порівняно з плацебо. Клінічно достовірне покращення за функціями та швидкістю ходи не було встановлено за шкалою оцінки лікаря (PRS).

Результати 3-фазового дослідження зазначено нижче.

Таблиця 9

Первинні та вторинні кінцеві точки дослідження ефективності

* Пацієнти з покращенням щонайменше на 1 пункт від базового рівня за шкалою MAS.

Спостерігалась стійка реакція на повторне введення препарату.

Хронічна мігрень.

Препарат БОТОКС® блокує вивільнення нейротрансмітерів, пов’язаних із генезом болю. Механізм дії препарату БОТОКС® для послаблення симптомів хронічної мігрені до кінця не визначений. Доклінічні та клінічні фармакодинамічні дослідження припускають, що БОТОКС® пригнічує периферичну сенсибілізацію, таким чином, можливо, також уповільнює основну сенсибілізацію.

Основні результати об’єднаного аналізу ефективності після двох курсів лікування препаратом БОТОКС®, введеного з інтервалом 12 тижнів, виявлені у двох клінічних випробуваннях фази 3 у пацієнтів із хронічною мігренню, які впродовж початкового 28-денного періоду мали щонайменше 4 епізоди та ≥ 15 днів головного болю (щонайменше 4 години безперервного головного болю) та щонайменше 50% днів головного болю, що вважаються днями мігрені/ можливої мігрені), наведено в таблиці 10.

Таблиця 10

Хоча дослідження не були спрямовані на визначення різниці у підгрупах, можна прослідкувати, що ефект від лікування був меншим у підгрупі пацієнтів чоловічої статі (188 осіб) та не кавказького типу (137 осіб), ніж у загальній популяції дослідження.

ПОРУШЕННЯ ФУНКЦІЇ СЕЧОВОГО МІХУРА

Ідіопатична гіперактивність сечового міхура.

Було проведено два рандомізованих подвійно сліпих плацебо-контрольованих з паралельними групами мультицентрових дослідження фази 3 за участю пацієнтів із гіперактивним сечовим міхуром із симптомами нетримання сечі, ургентного та прискореного сечовипускання; тривалість дослідження — 24 тижні. Було залучено 1105 пацієнтів, що не мали достатнього адекватного ефекту від застосування хоча б одного антихолінергічного засобу (недостатня реакція на лікування або неприйнятні побічні ефекти). Ці пацієнти були рандомізовані у групи для отримання препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган (557 осіб) або плацебо (548 осіб).

В обох дослідженнях значні покращення у порівнянні з плацебо в основній змінній ефективності відносно початкового рівня, що визначався частотою епізодів нетримання сечі протягом тижня, спостерігались на користь препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, в основний проміжок ефективності на 12 тижні (5,49 у групі БОТОКС® та 5,39 у групі плацебо), враховуючи відсоток «сухих» пацієнтів. За допомогою шкали переваг лікування було визначено, що в двох дослідженнях кількість пацієнтів, які мали позитивну реакцію на лікування (їхній стан був визначений як «набагато покращився» або «покращився»), була значно більшою у групі, що отримувала БОТОКС®, у порівнянні із групою плацебо. Також у порівнянні із групою плацебо спостерігалося значне покращення таких симптомів, як частота сечовипускання, ургентність позовів до сечовипускання та ноктурія. Об’єм сечовипускання за один акт був також значно більшим. Загалом з 2-го тижня спостерігалося значне покращення у пацієнтів із симптомами гіперактивного сечового міхура.

Лікування препаратом БОТОКС® пов’язане зі значним покращенням у порівнянні з групою плацебо за показниками якості життя, обумовленими станом здоров’я, що були виміряні за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL), включаючи поведінку ухилення, психологічний вплив і соціальне збентеження, та за результатами анкети Кінга (KHQ-King’s Health Questionnaire), а також включаючи вплив нестримання, обмеження ролі, обмеження соціальної активності, фізичні обмеження, особистих взаємовідносин, емоцій, сну/енергії, вимірювання важкості психологічної адаптації.

Не було виявлено суттєвої різниці в ефективності після лікування препаратом БОТОКС® між пацієнтами ≥ 65 років та пацієнтами ≤ 65 років.

Результати об’єднаних базових досліджень зазначено в таблиці 11.

Таблиця 11

Первинні та вторинні кінцеві точки на початку дослідження і відхилення від вихідного рівня в об’єднаних базових дослідженнях

* Відсоток «сухих» пацієнтів (без нетримання) на тижні 12 становив 27,1% у групі препарату БОТОКС® та 8,4% у групі плацебо. Зменшення випадків нетримання на 75% та 50% від базового рівня спостерігалося у 46,0% та 60,5% у групі препарату БОТОКС® у порівнянні з 17,7% та 31,0% у групі плацебо відповідно.

^a Первинна кінцева точка.

^b Вторинна кінцева точка.

^cПопередньо встановлена мінімальна різниця для загального числа (I-QOL) становила +10 балів і -5 балів для KHQ.

Середня тривалість відповіді після лікування препаратом БОТОКС®, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила 166 днів (близько 24 тижнів).

Середня тривалість реакції на препарат, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, у пацієнтів, які продовжили брати участь у новому відкритому розширеному дослідженні та отримували тільки БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган (438 осіб), становила 212 днів (близько 30 тижнів).

Хоча досліджували лише обмежену кількість пацієнтів < 40 років (88, 8%), не кавказького типу (101 особа, 9,1%), чоловіків (135 осіб, 12,2%) у двох клінічних дослідженнях фази 3, дані цих підгруп були на користь позитивного ефекту від лікування. У чоловіків порівняно із жінками частіше спостерігалися такі побічні ефекти, як затримка сечі, неповне сечовипускання, полакіурія.

Таблиця 12

Результати щодо первинних кінцевих точок та зміни відносно базового рівня у чоловіків у дослідженнях (об’єднані базові дослідження)

Загалом 839 пацієнтів взяли участь у довготривалому розширеному відкритому дослідженні (738 жінок та 81 чоловік). За всіма кінцевими показниками ефективності у пацієнтів спостерігалося стале покращення під час повторного лікування. У підгрупі з 345 пацієнтів (316 жінок і 29 чоловіків), що дійшли до 12 тижня 3-го циклу лікування, середнє зниження частоти нетримання сечі на день становило -3,07, -3,49, -3,49 на тижні 12 після першого, другого та третього лікування препаратом БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, відповідно. Відповідний відсоток пацієнтів із позитивною відповіддю на лікування за шкалою переваг лікування становив 63,6%, 76,9% та 77,3%. В основних клінічних дослідженнях у жодного із 615 пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл. Під час базових досліджень фази 3 та відкритих розширених досліджень нейтралізуючі антитіла було виявлено у 0 з 954 пацієнтів (0,0%) при застосуванні препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та у 3 з 260 пацієнтів (1,2%) після застосування послідовно щонайменше однієї дози 150 одиниць-Аллерган. У одного з цих трьох пацієнтів клінічна користь від застосування препарату спостерігалась і надалі. Порівняно із загальним числом пацієнтів, яким вводили препарат БОТОКС®, у пацієнтів із виявленими нейтралізуючими антитілами загалом спостерігалась менша тривалість реакції, тому препарат їм вводився частіше.

Нетримання сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора у дорослих пацієнтів

Базові клінічні дослідження фази 3

Було проведено два подвійно сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих мультицентрових клінічних дослідження фази 3 за участю пацієнтів із нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора, у яких спостерігалось або мимовільне сечовипускання, або їм застосовували катетеризацію. Був залучений 691 пацієнт із пошкодженням спинного мозку або розсіяним склерозом; достатнього ефекту від застосування хоча б одного антихолінергічного засобу учасники дослідження не мали. Ці пацієнти були рандомізовані у групи для отримання 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (227 осіб), 300 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® (223 особи) або плацебо (241 особа).

В обох дослідженнях фази 3 значні покращення у порівнянні з плацебо в первинному аналізі ефективності відносно початкового рівня, що визначався частотою епізодів нетримання сечі протягом тижня, спостерігались на користь препарату БОТОКС® (200 одиниць-Аллерган та 300 одиниць-Аллерган) у проміжному аналізі показників ефективності на 6-му тижні, враховуючи відсоток «сухих» пацієнтів. Спостерігались значні покращення уродинамічних параметрів, включаючи максимальне збільшення цистометричного об’єму і зменшення граничного тиску детрузора під час першого мимовільного скорочення. Також спостерігалось значне покращення порівняно з плацебо у пацієнтів із нетриманням сечі за специфічними показниками якості життя, обумовленими станом здоров’я, що були виміряні за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL), включаючи поведінку ухилення, психологічний вплив і соціальне збентеження. Не було продемонстровано додаткових переваг 300 одиниць-Аллерган у порівнянні з 200 одиницями-Аллерган препарату БОТОКС®, та більш сприятливий профіль безпеки був продемонстрований застосуванням 200 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®.

Результати об’єднаних базових досліджень зазначено в таблиці 13.

Таблиця 13

Первинні та вторинні кінцеві точки та зміни відносно базового рівня

* Відсоток «сухих» пацієнтів (без нетримання) упродовж 6 тижня становив 37% у групі препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та 9% у групі плацебо. Частка щонайменше 75% зменшення відносно базового рівня у випадках нетримання сечі становила 63% та 24% відповідно. Частка 50% зменшення відносно базового рівня становила 76% та 39% відповідно.

^a Первинна кінцева точка.

^b Вторинна кінцева точка.

^c Показник якості життя за результатами анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL) становить від 0 балів (проблематично) до 100 балів (без проблем).

^d Під час базового дослідження попередньо встановлена мінімальна важлива різниця (MID) відносно початкового рівня для загального показника I-QOL становила 8 балів на основі оцінки (MID) і приблизно становить від 4 до 11 балів для пацієнтів з нейрогенною гіперактивністю детрузора.

Середня тривалість реакції пацієнтів на препарат в обох базових дослідженнях, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила 256–295 днів (36–42 тижні) для групи препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, і 92 дні (13 тижнів) для групи плацебо. Середня тривалість реакції на препарат, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, у пацієнтів, які продовжили брати участь у новому відкритому розширеному дослідженні та отримували тільки БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган (174 осіб), становила 253 дні (~36 тижнів).

Для усіх кінцевих показників ефективності у пацієнтів спостерігалося стале покращення під час повторного лікування.

Під час базових досліджень у жодного із загальної кількості 475 пацієнтів із нейрогенною гіперактивністю детрузора не було виявлено нейтралізуючих антитіл. У ході розробки препарату (у тому числі відкритого розширеного дослідження) нейтралізуючі антитіла було виявлено у 3 з 300 пацієнтів (1,0%) після застосування тільки препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, та у 5 з 258 пацієнтів (1,9%) після застосування щонайменше однієї дози 300 одиниць-Аллерган цього препарату. У чотирьох з цих восьми пацієнтів клінічна користь від застосування препарату спостерігалась і надалі. Порівняно із загальним числом пацієнтів, яким вводили препарат БОТОКС®, у пацієнтів із виявленими нейтралізуючими антитілами спостерігалась менша тривалість реакції, тому препарат їм вводили частіше.

Постреєстраційне дослідження

Постреєстраційне плацебо-контрольоване подвійно сліпе дослідження було проведено за участю пацієнтів з розсіяним склерозом (РС) та нетриманням сечі внаслідок нейрогенної гіперактивності детрузора, які не могли належним чином контролювати ці захворювання за допомогою лише одного антихолінергічного засобу і яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні. Ці пацієнти були рандомізовані в групу БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган (66 осіб), та групу плацебо (78 осіб).

Значні покращення у порівнянні з плацебо в основній змінній ефективності відносно початкового рівня, що визначався частотою епізодів нетримання сечі протягом доби, спостерігались на користь препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, на 6 тижні, враховуючи відсоток «сухих» пацієнтів. Також спостерігались значні покращення уродинамічних показників і результатів анкети якості життя у пацієнтів із нетриманням сечі (I-QOL), включаючи поведінку ухилення, психологічний вплив і соціальне збентеження.

Результати постреєстраційного дослідження зазначено в таблиці 14.

Таблиця 14

Первинні та вторинні кінцеві точки та зміни відносно базового рівня в постреєстраційному дослідженні застосування препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, у пацієнтів з розсіяним склерозом, яким не здійснювалась катетеризація на базовому рівні

* Відсоток «сухих» пацієнтів (без нетримання) упродовж 6 тижня становив 53,0% у групі препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та 10,3% у групі плацебо.

^a Первинна кінцева точка.

^b Вторинна кінцева точка.

^d Попередньо встановлена мінімальна важлива різниця (MID) для загального показника I-QOL становила 11 балів на основі оцінки (MID) і приблизно становить від 4 до 11 балів для пацієнтів з нейрогенною гіперактивністю детрузора.

Середня тривалість реакції на препарат в цьому дослідженні, розрахована на основі вимоги пацієнтів на проведення повторного лікування, становила 362 дні (~52 тижні) для групи препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, та 88 днів (~13 тижнів) для групи плацебо.

Нейрогенна гіперактивність детрузора у дітей

Одне подвійно сліпе, в паралельних групах, рандомізоване багатоцентрове клінічне дослідження (191622–120) було проведене за участю пацієнтів віком від 5 до 17 років із нетриманням сечі через гіперактивність детрузора, пов’язану з неврологічним захворюванням, та із виконанням чистої періодичної катетеризації. Загалом 113 пацієнтів (у тому числі 99 зі спінальним дисрафізмом, таким як spina bifida, 13 із пошкодженням спинного мозку та 1 з поперечним мієлітом), які демонстрували неналежну відповідь або непереносимість принаймні одного антихолінергічного препарату. Середній вік становив 11 років, 42,5% пацієнтів були жіночої статі. Ці пацієнти вибірково отримували 50 одиниць-Аллерган, 100 одиниць-Аллерган або 200 одиниць-Аллерган, не перевищуючи 6 одиниць-Аллерган/кг маси тіла. Пацієнти, які отримували менше рандомізованої дози через цей максимум, були віднесені до групи найбільш відповідної дози для аналізу: N = 38, 45 і 30 для 50 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® і одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® 200 відповідно. Перед введенням лікарського засобу пацієнти отримували анестезію відповідно до їхнього віку та локалізації ін’єкції. Сто дев’ять пацієнтів (97,3%) отримали загальну анестезію або знеболення при збереженні свідомості, а 3 пацієнти (2,7%) отримали місцеву анестезію.

Результати дослідження продемонстрували покращення первинної змінної ефективності порівняно з базовим рівнем стосовно епізодів денного нетримання сечі (нормалізовано до 12 годин) у первинній точці оцінювання ефективності (6-й тиждень) у всіх 3 групах застосування препарату БОТОКС®. Додаткова користь була помічена після застосування препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, для заходів, пов’язаних зі зменшенням максимального тиску у сечовому міхурі, порівняно із застосуванням 50 одиниць-Аллерган. Зниження максимального тиску детрузора (MDP) під час фази наповнення сечового міхура, що визначається як найвище значення в каналі тиску детрузора Pdet під час фази наповнення [тобто найвищий показник з таких: максимальний Pdet під час найвищої амплітуди мимовільного скорочення детрузора (IDC), максимальний Pdet під час термінального скорочення детрузора, Pdet наприкінці наповнення або найвищий показник Pdet в будь-який інший час під час фази наповнення], після застосування препарату БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, на 6-му тижні було більшим, ніж зниження максимального тиску, що спостерігалося після застосування 50 одиниць-Аллерган.

Таблиця 15

Підсумкові результати педіатричного дослідження

СВ — стандартне відхилення.

ДІ — довірчий інтервал.

* Середні зміни за методом найменших квадратів (LS) і 95% ДІ базуються на моделі ANCOVA з базовим значенням як коваріатом, а чинниками є група застосування препарату, вік (< 12 років або ≥ 12 років), епізоди денного нетримання сечі (≤ 6 або > 6) на базовому рівні і антихолінергічна терапія (так/ні) на базовому рівні.

** Первинна точка оцінювання.

^аПервинна контрольна точка.

^bВторинна контрольна точка.

Середня тривалість відповіді в цьому дослідженні, розрахована на основі вимоги пацієнта на проведення повторного лікування, становила 214 днів (31 тиждень), 169 днів (24 тижні) і 207 днів (30 тижнів) для груп препарату БОТОКС®, 50 одиниць-Аллерган, БОТОКС®, 100 одиниць-Аллерган, і БОТОКС®, 200 одиниць-Аллерган, відповідно.

У жодного з 99 пацієнтів дитячого віку, які мали негативний результат на базовому рівні щодо антитіл і мали принаймні одне оцінюване значення після базового оцінювання, не з’явилися нейтралізуючі антитіла після отримання до 4 ін’єкцій препарату БОТОКС® по 50–200 одиниць-Аллерган.

РОЗЛАДИ ШКІРИ ТА ПІДШКІРНОЇ КЛІТКОВИНИ

Первинний гіпергідроз пахвових западин

Подвійно сліпе клінічне мультицентрове дослідження проводилося за участю пацієнтів зі стійким двобічним первинним пахвовим гіпергідрозом, у яких, за даними гравіметричних вимірювань, у кожній пахві у спокійному стані мимоволі виділялося не менше 50 мг поту за 5 хв при кімнатній температурі. 320 пацієнтів були рандомізовані у дві групи, одна з яких отримувала 50 одиниць-Аллерган препарату (242 особи), а друга (78 осіб) — плацебо. Пацієнти продемонстрували зменшення пахвового потіння порівняно з початковими даними на 50%. За 4 тижні після ін’єкції цей відсоток становив у групі (первинна кінцева точка), яка отримувала препарат, 93,8% порівняно з групою плацебо, де цей відсоток становив 35,9% (р < 0,001). Відсоток респондентів у групі пацієнтів, яким вводили БОТОКС®, продовжував бути значно вищим (р < 0,001), ніж у групі плацебо, протягом усього періоду після лікування до 16 тижнів.

Подальше відкрите дослідження зареєструвало 207 пацієнтів, які пройшли до 3 курсів лікування препаратом. Частка клінічної реакції на 16-му тижні після першої (287 осіб), другої (123 особи) і третьої (30 осіб) ін’єкції становила 85,0%, 86,2% і 80% відповідно.

Середня тривалість ефекту, визначена на підставі комбінованого однодозового та відкритого тривалого випробування, становила 7,5 місяця після першого курсу, однак для 27,5% пацієнтів тривалість ефекту становила 1 рік і більше.

Наявний невеликий досвід клінічних досліджень застосування препарату БОТОКС® дітям віком від 12 до 18 років з первинним гіпергідрозом пахвових западин. У США проведено одноразове однорічне неконтрольоване з повторюваною дозою дослідження з безпеки за участю педіатричних пацієнтів віком від 12 до 17 років (144 особи) із сильним первинним гіпергідрозом пахвових западин. Учасниками були переважно жінки (86,1%) та пацієнти кавказького типу (82,6%). Учасниці отримали лікування у дозі 50 одиниць-Аллерган у кожну пахвову западину з загальною дозою 100 одиниць-Аллерган за весь період лікування. Однак ніяких досліджень щодо визначення дози для підлітків не було проведено, таким чином, ніяких рекомендацій щодо дозування не може бути надано. Ефективність та безпека застосування препарату БОТОКС® для даної групи не були остаточно встановлені.

Вертикальні зморшки між бровами (глабелярні зморшки)

У клінічному досліджені пацієнтам (537 осіб) з вертикальними зморшками між бровами (глабелярними зморшками) (від помірно до значно виражених) при максимальному насупленні ін’єкції препарату значно зменшили вираженість таких зморшок на термін до 4 місяців, що було визначено спеціальною оцінкою вираженості глабелярних зморшок при максимальному насупленні та загальною самооцінкою змін свого зовнішнього вигляду. Жодні клінічні показники не включали об’єктивної оцінки психологічного впливу. Через 30 днів після ін’єкції препарату 80% пацієнтів (325 із 405 осіб) відповіли на терапію (повна відсутність або незначна вираженість при максимальному насупленні) порівняно з 3% пацієнтів (4 зі 132 осіб), які отримали плацебо. Водночас 89% пацієнтів (362 із 405 осіб), які пройшли терапію препаратом, відчули помірне або значне покращення порівняно з 7% пацієнтів (9 зі 132), які отримали плацебо.

Ін’єкції препарату БОТОКС® також значно зменшили вираженість глабелярних зморшок у стані спокою. 39% пацієнтів (210 із 537 осіб) мали глабелярні зморшки від помірних до значних у стані спокою (15% не мали зморшок у стані спокою). З них 74% пацієнтів (119 зі 161 особи), які пройшли терапію препаратом БОТОКС®, відповіли на терапію (повна відсутність або незначна вираженість) через 30 днів після ін’єкції порівняно з 20% пацієнтів (10 із 49 осіб) групи плацебо.

Наявні обмежені клінічні дані фази 3 щодо застосування препарату БОТОКС® пацієнтам, віком понад 65 років (6% суб’єктів (32 із 537)). Ефективність препарату була меншою для цієї вікової групи.

Зморшки у формі «гусячих лапок»

У дослідженні взяли участь 1362 пацієнти з помірною та тяжкою формою зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці (445 осіб, дослідження № 191622–098) або також з помірною та тяжкою формою глабелярних зморшок при максимальному насупленні (917 осіб, дослідження № 191622–099).

Ін’єкції препарату БОТОКС® значно зменшили тяжкість зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці в порівнянні з плацебо у всіх контрольних точках (р < 0,001) на термін до 5 місяців. Це було визначено за часткою пацієнтів, у яких зморшки були відсутні або були помірної тяжкості за шкалою оцінки вираженості зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці, при проведенні 2 базових досліджень: до 150 дня (завершення дослідження) у дослідженні № 191622–098 та на 120 день (завершення першого циклу терапії в дослідженні № 191622–099). При оцінці як дослідником, так і пацієнтом на базовому рівні співвідношення пацієнтів без зморшок або зморшок помірної тяжкості за шкалою оцінки вираженості зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці було на користь пацієнтів з помірною тяжкістю таких зморшок у порівнянні з пацієнтами з тяжкою формою таких зморшок. У таблиці 16 наведено результати на 30 день, первинна контрольна точка оцінки ефективності.

У дослідженні № 191622–104 (доповнення до дослідження №191622–099) 101 пацієнт, попередньо відібраний в групу плацебо, був відібраний для першої ін’єкції 44 одиниць-Аллерган. Пацієнти групи введення препарату БОТОКС® мали статистично значну перевагу в первинній контрольній точці оцінки ефективності в порівнянні з пацієнтами групи плацебо на 30 день після ін’єкції. Швидкість реакції була схожою з такою у групі введення 44 одиниць-Аллерган на 30 день після першої ін’єкції в дослідженні №191622–099. Всього 123 пацієнти пройшли 4 курси введення 44 одиниць-Аллерган препарату БОТОКС® у комбінованій терапії зморшок у формі «гусячих лапок» та глабелярних зморшок.

Таблиця 16

30-й день: Оцінка дослідником і пацієнтом зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці — співвідношення респондентів (% пацієнтів без зморшок або зі зморшками помірної тяжкості у формі «гусячих лапок»)

* p < 0,001 (БОТОКС® порівняно з плацебо).

За оцінкою пацієнтів покращення відносно базового рівня вигляду зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці в групі БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган) у порівнянні з плацебо спостерігалось на 30 день, а також у всіх контрольних точках після кожного курсу терапії в обох базових дослідженнях (р < 0,001).

Терапія препаратом БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган) також значно послабила ступінь тяжкості зморшок у формі «гусячих лапок» в стані спокою. 63% пацієнтів (330 з 528 осіб) мали помірний або тяжкий ступінь зморшок у формі «гусячих лапок» в стані спокою на початку дослідження. З них у 58% пацієнтів (192 з 330 осіб) групи БОТОКС® спостерігалась позитивна реакція на терапію (немає зморшок або наявні зморшки помірної тяжкості) через тридцять днів після ін’єкції у порівнянні з 11% пацієнтів (39 з 352 осіб) у групі плацебо.

За шкалою самостійної оцінки зморшок (FLO-11) в першій контрольній точці (30 день) (р < 0,001) і у всіх наступних контрольних точках в обох базових дослідженнях покращення самооцінки та привабливості також спостерігались в групі БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган) у порівнянні з плацебо.

У базових дослідженнях 3,9% пацієнтів (53 з 1362 осіб) були віком понад 65 років. Відповідь на терапію пацієнтів цієї вікової групи оцінювалась дослідником та спостерігалась у 36% пацієнтів (на 30-й день) групи БОТОКС® (24 одиниці-Аллерган і 44 одиниці-Аллерган). При аналізі у групах за віком (≤ 50 років і > 50 років) обидві групи продемонстрували статистично значне покращення в порівнянні з плацебо. Відповідь на терапію в групі БОТОКС® 24 одиниць-Аллерган за оцінкою дослідника була меншою у пацієнтів віком > 50 років, ніж у пацієнтів віком ≤ 50 років (42,0% і 71,2% відповідно).

Загалом відповідь на препарат БОТОКС® при терапії зморшок у формі «гусячих лапок» при широкій посмішці була меншою (60%), ніж при терапії глабелярних зморшок при максимальному насупленні (80%).

У 916 пацієнтів (517 пацієнтів у групі введення 24 одиниць-Аллерган і 399 пацієнтів у групі введення 44 одиниць-Аллерган), яким застосовували БОТОКС®, було взято зразки для аналізу на утворення антитіл. У жодного з пацієнтів не було виявлено нейтралізуючих антитіл.

Зморшки на лобі

У дослідженні взяли участь 822 пацієнти з помірною або тяжкою формою зморшок на лобі та глабелярних зморшок при максимальному насупленні окремо (254 пацієнти, дослідження 191622–142) чи з помірною або тяжкою формою зморшок у формі «гусячих лапок» при максимальній посмішці (568 пацієнтів, дослідження 191622–143). Вони були включені в основну групу пацієнтів для аналізу первинних і вторинних точок оцінки ефективності. В клінічних дослідженнях корекцію зморшок на лобі виконували одночасно з корекцією глабелярних зморшок.

За оцінкою дослідників і пацієнтів відсоток пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі при максимальному підніманні брів після ін’єкції препарату БОТОКС® був вищим, ніж після застосування плацебо, на 30-й день, первинна точка оцінки ефективності (таблиця 17). Нижче також наведено співвідношення пацієнтів зі зменшенням на 1 бал вираженості зморшок на лобі в стані спокою порівняно з початком дослідження та пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок у верхній частині обличчя при максимальному насупленні.

Таблиця 17

30-й день: Оцінка дослідниками і пацієнтами вираженості зморшок на лобі та зморшок у верхній частині обличчя при максимальному насупленні та в стані спокою

^aВідсоток пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі при максимальному підніманні брів.

^bВідсоток пацієнтів зі зменшенням на 1 бал вираженості зморшок на лобі в стані спокою порівняно з початком дослідження.

^cВідсоток пацієнтів із реакцією на препарат, визначених як ті ж самі пацієнти із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі, глабелярних зморшок та зморшок у формі «гусячих лапок» для кожної зони на обличчі при максимальному насупленні.

Ін’єкції препарату БОТОКС® значно зменшили вираженість зморшок на лобі при максимальному підніманні брів порівняно з плацебо строком до 6 місяців (p < 0,05): оцінювалось за відсотком пацієнтів із відсутністю або помірною вираженістю зморшок на лобі при максимальному підніманні брів в обох базових дослідженнях; до 150 дня в дослідженні 191622–142 (21,6% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо) та до 180 дня в дослідженні 191622–143 (6,8% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо).

При одночасному введенні препарату в усі 3 зони в дослідженні 191622–143 (група БОТОКС®, 64 одиниці-Аллерган) ін’єкції препарату БОТОКС® значно зменшили вираженість глабелярних зморшок строком до 6 місяців (5,5% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо), латеральних зморшок у кутку ока строком до 6 місяців (3,4% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо) та зморшок на лобі строком до 6 місяців (9,4% після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 0% після плацебо).

Загалом протягом 1 року 116 та 150 пацієнтів отримали 3 курси ін’єкцій препарату БОТОКС® по 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) та 64 одиниці-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі, 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках та 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок») відповідно. Показники покращення реакції на препарат для зморшок на лобі були схожими під час усіх курсів ін’єкцій.

За шкалою самостійної оцінки зморшок (FLO-11) покращення самосприйняття пацієнтами зморшок на лобі, зовнішнього вигляду як для свого віку та привабливості було достовірно (p < 0,001) більшим у пацієнтів після ін’єкції препарату БОТОКС® у дозі 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) та 64 одиниці-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі, 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках та 24 одиниці-Аллерган при зморшках у формі «гусячих лапок») порівняно з плацебо у первинній точці оцінки ефективності на 30-й день у дослідженнях 191622–142 та 191622–143.

Згідно зі шкалою задоволення зморшками на обличчі (FLSQ) у 78,1% (150 зі 192) пацієнтів в дослідженні 191622–142 та 62,7% (138 з 220) в дослідженні 191622–143 спостерігалось покращення самовідчуття та емоційного стану (за такими показниками, як поганий зовнішній вигляд як для свого віку, самовідчуття, втомленість вигляду, почування себе нещасним, роздратований вигляд) після ін’єкції препарату БОТОКС® у дозі 40 одиниць-Аллерган (20 одиниць-Аллерган при зморшках на лобі та 20 одиниць-Аллерган при глабелярних зморшках) порівняно з пацієнтами після ін’єкції плацебо 19,0% (11 з 58) в дослідженні 191622–142 та 18,9% (21 зі 111) в дослідженні 191622–143 на 30 день (p < 0,0001 в обох дослідженнях).

Згідно з цією ж шкалою 90,2% (174 зі 193) пацієнтів у дослідженні 191622–142 та 79,2% (175 з 221, 40 одиниць-Аллерган) або 86,4% (203 з 235, 64 одиниці-Аллерган) в дослідженні 191622–143 повідомили про те, що вони були дуже задоволені/ здебільшого задоволені після ін’єкції препарату БОТОКС® у дозі 40 одиниць-Аллерган або 64 одиниці-Аллерган порівняно з пацієнтами після ін’єкції плацебо (1,7% [1 з 58], 3,6% [4 з 110] в дослідженні 191622–142 та дослідженні 191622–143 відповідно) у первинній точці оцінки на 60 день за шкалою FLSQ (p < 0,0001 в обох дослідженнях).

В базових дослідженнях 3,7% (22 з 587) пацієнтів були віком понад 65 років. За оцінкою дослідників реакція на препарат в цій віковій групі спостерігалась у 86,7% (13 з 15) (на 30-й день) після ін’єкції препарату БОТОКС® порівняно з 28,6% (2 з 7) пацієнтів після ін’єкції плацебо. Реакція на препарат в групі БОТОКС® була подібною до реакції у пацієнтів із загальної групи, але статистична достовірність не була досягнута та важко зробити порівняння із плацебо з огляду на малу кількість пацієнтів.

Фармакокінетика.

Загальні властивості діючої речовини

Дослідження розподілу, проведені на тваринах, показали повільну дифузію ¹²⁵І-комплексу нейротоксину ботуліну А у литковий м’яз після ін’єкції, потім швидкий системний метаболізм та виділення із сечею. Кількість міченого ізотопом матеріалу у м’язі зменшувалася з періодом напіввиведення приблизно 10 годин. У місці ін’єкції радіоактивність була обмежена великими молекулами протеїну, а у плазмі — малими молекулами, що свідчить про швидкий системний метаболізм субстрату. Упродовж 24 годин після введення дози 60% радіоактивності було виведено з сечею. Токсин, імовірно, метаболізується протеазами та молекулярними компонентами, які рециркулюють звичайними шляхами метаболізму.

Класичні дослідження абсорбції, розподілу, біотрансформації та виведення активної субстанції не проводилися через природу цього препарату.

Властивості при застосуванні пацієнтам

Вважається, що відбувається незначне системне всмоктування препарату БОТОКС® при застосуванні у терапевтичних дозах. Клінічні дослідження із використанням моноволоконної електроміографічної техніки показали збільшення електрофізіологічної нервово-м’язової активності у м’язах, віддалених від місця ін’єкції, без будь-яких клінічних симптомів.

Доклінічні дані з безпеки

Дослідження репродуктивності

Коли вагітним тваринам вводили внутрішньом’язово БОТОКС® впродовж періоду органогенезу, показники за шкалою NOAEL (доза, при якій не спостерігається побічна реакція) становили 4–0,125 одиниць/кг. Повідомлялось про вищі дози, пов’язані із зменшенням маси тіла плода та/або уповільненою осификацією та викиднями у кролів.

Фертильність та репродуктивність

Відносно репродуктивної функції при внутрішньом’язовому введенні препарату БОТОКС® токсичною була доза 4 одиниці-Аллерган/кг для самців щурів та 8 одиниць/кг для самиць щурів. Підвищені дози були пов’язані із затримкою фертильності пропорційно до збільшення доз. Хоча траплялися випадки ненастання запліднення, жодної побічної реакції відносно кількості або живучості ембріонів не виявлено.

Інші дослідження

Додатково до дослідження репродуктивної токсичності проводились такі доклінічні дослідження щодо безпеки препарату БОТОКС®: гостра токсичність, токсичність повторної ін’єкції, місцева переносимість, мутагенність, антигенність, сумісність з кров’ю людини. Ці дослідження не виявили значної загрози для людини при застосуванні у відповідних клінічних дозах. Максимальна рекомендована доза для людини на один курс лікування становить 300 одиниць-Аллерган (що відповідає 6 одиницям-Аллерган/кг для особи з масою тіла 50 кг). Зареєстрована внутрішньом’язова летальна доза LD-50 у тварин становить 39 одиниць-Аллерган/кг.

Системна токсичність не спостерігалась під час одноразової внутрішньодетрузорної ін’єкції < 50 одиниць-Аллерган/кг препарату БОТОКС® у тварин. Через 9 місяців інтрадетрузорного дослідження повторної дози (4 ін’єкції) спостерігався птоз при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та летальні випадки при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та більше. Дегенерація/регенерація міофібри спостерігалась в скелетному м’язі тварин при дозі 24 одиниці-Аллерган/кг та більше. Ці міопатичні зміни вважаються вторинними ефектами системного впливу. Доза 12 одиниць-Аллерган/кг перевищує в три рази клінічно рекомендовану дозу препарату БОТОКС® 200 одиниць-Аллерган при нетриманні сечі в результаті нейрогенної гіперактивності детрузора (для пацієнта з масою тіла 50 кг).