Фармакодинаміка.

Механізм дії

Акалабрутиніб — це селективний низькомолекулярний інгібітор тирозинкінази Брутона (ТКБ). ТКБ є сигнальною молекулою антигенних рецепторів В-клітин (ВКР) та рецептора цитокінів. У B-клітинах передача сигналів за допомогою ТКБ сприяє виживанню та проліферації B-клітин та необхідна для клітинної адгезії, міграції та хемотаксису.

Акалабрутиніб та його активний метаболіт АСР-5862 формують ковалентний зв’язок із цистеїновим залишком в активному центрі ТКБ, що призводить до необоротної інактивації ТКБ з мінімальними нецільовими взаємодіями.

Фармакодинамічний ефект

У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями при отриманні акалабрутинібу у дозі 100 мг двічі на добу медіана зв’язування ТКБ у рівноважному стані в периферичній крові ≥ 95% зберігалася понад 12 годин, що призводило до інактивації ТКБ протягом рекомендованого інтервалу між прийомом доз лікарського засобу.

Електрофізіологія серця

Вплив акалабрутинібу на інтервал QTc був оцінений у 46 здорових чоловіків та жінок у рандомізованому подвійному сліпому поглибленому дослідженні QT із застосуванням плацебо і позитивного контролю. У надтерапевтичній дозі, яка в 4 рази перевищувала максимальну рекомендовану дозу, Калквенс не призводив до клінічно значущого збільшення інтервалу QT/QTc (наприклад, не перевищував або дорівнював 10 мс) (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»).

Клінічна ефективність та безпека

Пацієнти з раніше не лікованим хронічним лімфоцитарним лейкозом ХЛЛ

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс для лікування раніше не лікованого ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні фази 3 (ELEVATE-TN) за участю 535 пацієнтів. Пацієнти отримували лікарські засоби за такими схемами лікування: Калквенс + обінутузумаб, Калквенс як монотерапія або обінутузумаб + хлорамбуцил. У дослідження ELEVATE-TN були включені пацієнти віком від 65 років або пацієнти віком від 18 до 65 років із супутніми захворюваннями, при цьому 27,9% пацієнтів мали КК < 60 мл/хв. У 16,1% пацієнтів віком до 65 років середній бал за шкалою CIRS-G становив 8. Учасникам дослідження дозволялося приймати антитромботичні лікарські засоби. З дослідження були виключені пацієнти, які потребували отримання антикоагулянтної терапії варфарином або аналогічними антагоністами вітаміну К.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 на 3 групи і отримували:

Калквенс + обінутузумаб (Калквенс + О): Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу, починаючи з дня 1 циклу 1, до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності. Обінутузумаб приймали, починаючи з дня 1 циклу 2 протягом максимум 6 циклів терапії. Обінутузумаб приймали в дозі 1000 мг у дні 1 та 2 (100 мг у день 1 та 900 мг у день 2), 8 та 15 циклу 2, а потім 1000 мг у день 1 циклів 3–7. Кожний цикл тривав 28 днів.
Калквенс як монотерапія: Калквенс приймали в дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або виникнення неприйнятної токсичності.
Обінутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обінутузумаб і хлорамбуцил застосовували протягом максимум 6 циклів терапії. Обінутузумаб приймали в дозі 1000 мг у дні 1 та 2 (100 мг у день 1 та 900 мг у день 2), 8 та 15 циклу 1, а потім 1000 мг у день 1 циклів 2–6. Хлорамбуцил у дозі 0,5 мг/кг отримували в дні 1 та 15 циклів 1–6. Кожний цикл тривав 28 днів.

Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та географічним регіоном (Північна Америка та Західна Європа проти інших регіонів). Після підтвердження прогресування захворювання 45 пацієнтів, які були рандомізовані для отримання комбінації О + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапію. У таблиці 1 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.

Таблиця 1

Вихідні характеристики пацієнтів із раніше не лікованим ХЛЛ (у дослідженні ELEVATE-TN)

Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП) пацієнтів, які отримували Калквенс + О, у порівнянні з пацієнтами, які отримували О + ХЛ, за оцінкою незалежної експертної комісії (НЕК) відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL), проведеного у 2008 році, із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 28,3 місяця ВБП пацієнтів із раніше не лікованим ХЛЛ за оцінкою НЕК у групі, яка отримувала Калквенс + О, показала статистично значуще зниження ризику прогресування захворювання або смерті на 90% порівняно з групою, яка отримувала комбінацію О + ХЛ. Результати оцінки ефективності наведені в таблиці 2.

Таблиця 2

Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК (у дослідженні ELEVATE-TN)

ДІ — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; н. д. — не досягнуто; ПВн — повна відповідь із неповним відновленням параметрів крові; ЧВn — часткова нодулярна відповідь; ЧВ — часткова відповідь.

^*За оцінкою НЕК.

^†На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

^aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах.

Результати ВБП для схем лікування, що включають Калквенс з обінутузумабом або без нього, були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП для схем лікування, що включали Калквенс з обінутузумабом або без нього, становило 0,08 [95% ДІ (0,04, 0,15)] порівняно з 0,13 [95% ДІ (0,08, 0,21)] для схеми обінутузумаб + хлорамбуцил.

Таблиця 3

Аналіз ВБП у підгрупах (у дослідженні ELEVATE-TN)

За довгостроковими даними медіана спостереження становила 58,2 місяця для групи Калквенс + О, 58,1 місяця для групи Калквенс як монотерапія та 58,2 місяця для групи О + ХЛ. Медіана ВБП за оцінкою дослідника для групи Калквенс + О та Калквенс як монотерапія не була досягнута, та становила 27,8 місяця у групі О + ХЛ. На момент останнього припинення збору даних усього 72 пацієнти (40,7%), які спочатку були рандомізовані для отримання комбінації О + ХЛ, перейшли на Калквенс як монотерапію. Медіана загальної виживаності не була досягнута в жодній групі, загальна кількість смертей становила 76: 18 (10,1%) у групі Калквенс+О, 30 (16,8%) у групі монотерапії Калквенс і 28 (15,8%) у групі О + ХЛ.

Таблиця 4

Результати виконаної дослідником оцінки ефективності у пацієнтів з ХЛЛ
(у дослідженні ELEVATE-TN)

ДІ — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; н.д. — не досягнуто, ПЗ — прогресування захворювання.

* 95% довірчий інтервал на основі оцінки за методом Каплана — Мейєра.

^†Оцінка на основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса для відношення ризиків (95% ДІ), стратифікованої за статусом делеції 17p (так чи ні).

Рисунок 1. Крива Каплана – Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) (у дослідженні ELEVATE-TN)

Час від рандомізації (місяців)

Пацієнти з ХЛЛ, які отримали принаймні один курс терапії

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Калквенс для лікування рецидивуючого або рефрактерного ХЛЛ були оцінені в рандомізованому мультицентровому відкритому дослідженні фази 3 (ASCEND) за участю 310 пацієнтів, які отримали принаймні один курс терапії, що не включав інгібітори BCL-2 або інгібітори рецепторів В-клітин. Пацієнти отримували лікарські засоби за такими схемами лікування: Калквенс як монотерапія або іделалісиб + ритуксимаб чи бендамустин + ритуксимаб на вибір дослідника. Учасникам дослідження дозволялося приймати антитромботичні препарати. З дослідження були виключені пацієнти, які потребували отримання антикоагулянтної терапії варфарином або аналогічними антагоністами вітаміну К.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 та отримували:

Калквенс у дозі 100 мг двічі на добу до прогресування захворювання або неприйнятної токсичності або
На вибір дослідника:

Іделалісиб у дозі 150 мг двічі на добу в комбінації з ритуксимабом у дозі 375 мг/м² внутрішньовенно у день 1 першого циклу, потім у дозі 500 мг/м² внутрішньовенно кожні 2 тижні до отримання 4 доз, а потім кожні 4 тижні до отримання 3 доз, що загалом відповідає 8 інфузіям.
Бендамустин у дозі 70 мг/м² (у дні 1 та 2 кожного 28-денного циклу) у комбінації з ритуксимабом (375 мг/м²/ 500 мг/м²) у день 1 кожного 28-денного циклу протягом періоду до 6 циклів.

Пацієнти були стратифіковані за мутаційним статусом делеції ділянки 17p хромосоми (за наявністю або відсутністю), функціональним статусом за шкалою ECOG (0 або 1 проти 2) та кількістю отриманих курсів терапії (1–3 проти ≥ 4). Після підтвердження прогресування захворювання 35 пацієнтів, які були рандомізовані на вибір дослідника для отримання комбінації іделалісиб + ритуксимаб або бендамустин + ритуксимаб, перейшли на Калквенс як монотерапію. У таблиці 5 наведено основні демографічні дані та характеристики захворювання досліджуваної популяції.

Таблиця 5

Вихідні характеристики пацієнтів із ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

Первинною кінцевою точкою була ВБП за оцінкою НЕК відповідно до критеріїв Міжнародного семінару з хронічного лімфоцитарного лейкозу (IWCLL), проведеного у 2008 році, із включенням роз’яснення щодо лімфоцитозу, пов’язаного з лікуванням (Cheson 2012). При медіані подальшого спостереження 16,1 місяця ВБП показала статистично значуще зниження ризику смерті або прогресування захворювання на 69% у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Результати оцінки ефективності наведено в таблиці 6. Криві Каплана — Мейєра для ВБП наведено на рисунку 2.

Таблиця 6

Ефективність застосування для лікування пацієнтів із ХЛЛ за оцінкою НЕК (у дослідженні ASCEND)

^*За оцінкою НЕК.

^aМедіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило < 0,6089.

**ПВн та ЧВn становлять 0.

^†На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

Рисунок 2. Крива Каплана – Мейєра для ВБП у пацієнтів із ХЛЛ (ITT-популяція) за оцінкою НЕК (у дослідженні ASCEND)

Час від рандомізації (місяців)

Результати ВБП для лікарського засобу Калквенс були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику. У популяції ХЛЛ із високим ризиком (з делецією 17p, делецією 11q, мутацією гена TP53 та немутованим геном варіабельних важких ланцюгів імуноглобуліну) ВР для ВБП становило 0,27 [95% ДІ (0,17, 0,44)].

Таблиця 7

Аналіз ВБП за оцінкою НЕК у підгрупах (у дослідженні ASCEND)

При остаточному аналізі з медіаною спостереження 46,5 місяця для лікарського засобу Калквенс та 45,3 місяця для комбінації ІР/БР, зниження ризику прогресування захворювання або смерті, оціненого дослідником, на 72% спостерігалося у групі пацієнтів, які отримували Калквенс. Медіана ВБП за оцінкою дослідника не була досягнута в групі Калквенс, і становила 16,8 місяця у групі ІР/БР. Результати виконаної дослідником оцінки ефективності наведено в таблиці 8. Криві Каплана — Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника наведено на рисунку 3.

Таблиця 8

Результати виконаної дослідником оцінки ефективності при остаточному аналізі у пацієнтів з ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

ДІ — довірчий інтервал; ВР — відношення ризиків; н.д. — не досягнуто; ПЗ — прогресування захворювання.

^*За оцінкою дослідника.

^a Медіана ЗВ не була досягнута в обох групах. P-значення для ЗВ становило 0,0783.

^†На основі стратифікованої моделі пропорційних ризиків Кокса.

Рисунок 3. Крива Каплана – Мейєра для ВБП за оцінкою дослідника у пацієнтів із ХЛЛ (у дослідженні ASCEND)

Час від рандомізації (місяців)

Результати ВБП для лікарського засобу Калквенс при остаточному аналізі були аналогічними у всіх підгрупах, включно з підгрупами з ознаками високого ризику, та відповідали результатам первинного аналізу.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надавати результати досліджень лікарського засобу Калквенс у всіх підгрупах педіатричної популяції при ХЛЛ (інформацію щодо застосування дітям див. у розділі «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика

Фармакокінетика акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862 була вивчена в дослідженнях за участю здорових осіб та пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. Для акалабрутинібу характерна дозозалежність, при цьому фармакокінетичні показники як акалабрутинібу, так і ACP-5862 є майже лінійними в діапазоні доз від 75 до 250 мг. За даними популяційного фармакокінетичного моделювання фармакокінетика акалабрутинібу та АСР-5862 є подібною у пацієнтів із різними B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями. У пацієнтів із В-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями (у тому числі в пацієнтів із ХЛЛ) середнє геометричне площі під кривою «концентрація–час» при досягненні рівноважного стану в розрахунку за добу (AUC_24h) для акалабрутинібу та АСР-5862 становило 1679 нг × год/мл і 438 нг/мл, а максимальна концентрація акалабрутинібу в плазмі (C_max) — 4166 нг × год/мл і 446 нг/мл відповідно при прийомі лікарського засобу в рекомендованій дозі 100 мг двічі на добу.

Абсорбція

Час досягнення максимальної концентрації акалабрутинібу та АСР-5862 в плазмі (Т_max) становив 0,5–1,5 години і 1 годину відповідно. Абсолютна біодоступність лікарського засобу Калквенс становила 25%.

Вплив їжі на акалабрутиніб

У здорових осіб прийом одноразової дози 75 мг акалабрутинібу з їжею з високим вмістом жирів та калорій (приблизно 918 ккал, 59 г вуглеводів, 59 г жирів та 39 г білків) не впливав на середнє значення AUC у порівнянні з прийомом лікарського засобу натще. При цьому С_max зменшилася на 69%, а Т_max збільшився на 1–2 години.

Розподіл

Зворотне зв’язування з білками плазми людини становило 99,4% для акалабрутинібу та 98,8% для АСР-5862. Середнє співвідношення концентрацій у крові та плазмі in vitro становило 0,8 для акалабрутинібу та 0,7 для АСР-5862. Середній об’єм розподілу акалабрутинібу в рівноважному стані (V_ss) становив приблизно 34 л.

Біотрансформація/метаболізм

In vitro акалабрутиніб переважно метаболізується за участю ферментів CYP3A та меншою мірою — шляхом кон’югації з глутатіоном і гідролізу амідів. АСР-5862 є основним метаболітом у плазмі крові, який надалі метаболізується переважно за рахунок CYP3A-опосередкованого окиснення і середнє геометричне експозиції (AUC) якого приблизно в 2–3 рази більше, ніж акалабрутинібу. АСР-5862 приблизно на 50% менш ефективно пригнічує ТКБ, ніж акалабрутиніб.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях і навряд чи вплине на кліренс субстратів цих CYP.

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що ACP-5862 не інгібує CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4/5, UGT1A1 або UGT2B7 у клінічно значущих концентраціях і його вплив на кліренс субстратів цих CYP є малоймовірним.

Взаємодія з транспортними білками

Результати досліджень in vitro свідчать про те, що акалабрутиніб і ACP-5862 є субстратами P-gp і BCRP. Однак малоймовірно, що супутнє застосування з інгібіторами BCRP призведе до клінічно значущих взаємодій з іншими лікарськими засобами. Супутнє застосування з інгібітором OATP1B1/1B3 (600 мг рифампіцину, одноразова доза) призводило до збільшення C_max і AUC акалабрутинібу в 1,2 і 1,4 раза (N = 24, здорові добровольці) відповідно, що не є клінічно значущим.

Акалабрутиніб і ACP-5862 не інгібують P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 та MATE2-K у клінічно значущих концентраціях. У клінічно значущих концентраціях акалабрутиніб може інгібувати BCRP у кишечнику, тоді як ACP-5862 може інгібувати MATE1 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Акалабрутиніб не інгібує MATE1, а ACP-5862 не інгібує BCRP у клінічно значущих концентраціях.

Виведення

Після одноразового перорального прийому акалабрутинібу в дозі 100 мг період його напіввиведення (t_1/2) становив 1–2 години. t_1/2 активного метаболіту ACP-5862 становив приблизно 7 годин.

Середній уявний пероральний кліренс (CL/F) у пацієнтів із B-клітинними лімфопроліферативними захворюваннями становив 134 л/год і 22 л/год для акалабрутинібу та АСР-5862 відповідно.

Після одноразового прийому здоровими добровольцями 100 мг акалабрутинібу, міченого радіоактивним ізотопом [¹⁴С], 84% прийнятої дози виводилося з фекаліями, 12% — з сечею; менше 2% виводилося в незміненому вигляді.

Особливі категорії пацієнтів

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, вік (> 18 років), стать, раса (європеоїдна раса, афроамериканці) і маса тіла пацієнта не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику акалабрутинібу та його активного метаболіту АСР-5862.

Педіатрична популяція

Фармакокінетичні дослідження лікарського засобу Калквенс за участю пацієнтів віком до 18 років не проводилися.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Акалабрутиніб виводиться із сечею у мінімальному об’ємі. Дослідження фармакокінетики за участю пацієнтів із нирковою недостатністю не проводилися.

За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей щодо фармакокінетики між 408 пацієнтами з легкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) від 60 до 89 мл/хв/1,73 м²), 109 пацієнтами з помірною нирковою недостатністю (рШКФ від 30 до 59 мл/хв/1,73 м²) та 192 пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ більше або дорівнює 90 мл/хв/1,73 м²). Фармакокінетика акалабрутинібу не вивчалась у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ <29 мл/хв/1,73 м²) та пацієнтів з нирковою недостатністю, які потребували проведення діалізу. У клінічні дослідження не включалися пацієнти з рівнем креатиніну у 2,5 рази більшим за встановлену ВМН (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю

Акалабрутиніб метаболізується у печінці. У спеціальних дослідженнях фармакокінетики акалабрутинібу у пацієнтів з легкою (n = 6, клас А за класифікацією Чайлда — П’ю), помірною (n = 6, клас В за класифікацією Чайлда — П’ю) та тяжкою (n = 8, клас С за класифікацією Чайлда — П’ю) печінковою недостатністю (ПН) було відзначено збільшення AUC відповідно у 1,9, 1,5 і 5,3 рази порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 6). Проте не було виявлено значущих змін з точки зору виведення лікарського засобу у пацієнтів з помірною ПН, тому її вплив, імовірно, був недооцінений у цьому дослідженні. За даними популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих відмінностей між пацієнтами з легкою (n = 79) або помірною печінковою недостатністю (n = 6) (з концентрацією білірубіну в 1,5–3 рази більшою за ВМН при будь-якій активності ACT) та пацієнтами з нормальною функцією печінки (n = 613) (з концентрацією загального білірубіну та активністю ACT в межах ВМН) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Калквенс капсули тверді 100 мг блістер №56