Фармакодинаміка.

Сугамадекс — це модифікований гамма-циклодекстрин, який селективно зв’язує міорелаксанти. Він формує у плазмі крові комплекс із нейром’язовими блокуючими агентами рокуронієм і векуронієм, зменшуючи кількість нейром’язового блокатора, здатного зв’язуватися з нікотиновими рецепторами у нейром’язовому синапсі. Це призводить до реверсії нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм або векуронієм.

У ході досліджень залежності ефекту від дози сугамадекс застосовували в дозах від 0,5 мг/кг до 16 мг/кг при нейром’язовій блокаді, спричиненій рокуронієм (0,6, 0,9, 1,0 і 1,2 мг/кг рокуронію броміду з дозою підтримки або без неї) або векуронієм (0,1 мг/кг векуронію броміду з дозою підтримки або без неї). Сугамадекс застосовували в різні моменти часу блокади та при різній глибині блокади. У цих дослідженнях спостерігалася чітка залежність ефекту від дози.

Сугамадекс можна застосовувати в різні моменти часу після введення рокуронію або векуронію броміду.

Стандартна реверсія — глибока нейром’язова блокада.

Під час основного дослідження пацієнти були рандомізовані у групи, які отримували або рокуроній, або векуроній. Після останньої дози рокуронію або векуронію при рівні 1−2 посттетанічних скорочень вибірково застосовували сугамадекс у дозі 4 мг/кг або неостигмін у дозі 70 мкг/кг. Час від початку застосування сугамадексу або неостигміну до відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9 становив:

Час (хв) від застосування сугамадексу або неостигміну при глибокій нейром’язовій блокаді (1–2 посттетанічних скорочення), спричиненій рокуронієм або векуронієм, до відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9.

Нейром’язовий блокуючий агент	Режим лікування
	Сугамадекс (4,0 мг/кг)		Неостигмін (70 мкг/кг)
Рокуроній
N		37	37
Середнє значення (хв)		2,7	49
Діапазон		1,2−16,1	13,3−145,7
Векуроній
N		47	36
Середнє значення (хв)		3,3	49,9
Діапазон		1,4–68,4	46–312,7

Стандартна реверсія — помірна нейром’язова блокада.

В іншому основному дослідженні пацієнти були рандомізовані у групи, які отримували або рокуроній, або векуроній. Після останньої дози рокуронію або векуронію, при повторній появі T2 застосовували вибірково сугамадекс у дозі 2 мг/кг або неостигмін у дозі 50 мкг/кг. Час від початку застосування сугамадексу або неостигміну до відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9 становив:

Час (хв) від застосування сугамадексу або неостигміну при повторній появі T₂ після застосування рокуронію або векуронію до відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9.

Нейром’язовий блокуючий агент	Режим лікування
Нейром’язовий блокуючий агент	Сугамадекс (2,0 мг/кг)	Неостигмін (50 мкг/кг)
Рокуроній
N	48	48
Середнє значення (хв)	1,4	17,6
Діапазон	0,9−5,4	3,7−106,9
Векуроній
N	48	45
Середнє значення (хв)	2,1	18,9
Діапазон	1,2−64,2	2,9−76,2

Реверсію сугамадексом нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм, порівнювали з реверсією неостигміном нейром’язової блокади, спричиненої цис-атракуріумом. При повторній появі T₂ застосовували 2 мг/кг сугамадексу або 50 мкг/кг неостигміну. Застосування сугамадексу призводило до більш швидкої реверсії нейром'язової блокади, спричиненої рокуронієм, порівняно з реверсією нейром'язової блокади, спричиненої Цис-атракуріумом, при застосуванні неостигміну:

Час (хв) від застосування сугамадексу або неостигміну при повторній появі T₂ після застосування рокуронію або цис-атракуріуму до відновлення співвідношення T₄/T₁до 0,9.

Нейром’язовий блокуючий агент	Режим лікування
Нейром’язовий блокуючий агент	Рокуроній і сугамадекс (2,0 мг/кг)	Цис-атракуріум і неостигмін (50 мкг/кг)
N	34	39
Середнє значення (хв)	1,9	7,2
Діапазон	0,7−6,4	4,2−28,2

Негайна реверсія.

Час до відновлення після нейром’язової блокади, спричиненої сукцинілхоліном (1 мг/кг), порівнювався з відновленням при застосуванні сугамадексу (16 мг/кг, на 3 хв пізніше) після нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм (1,2 мг/кг):

Час (хв) від застосування рокуронію і сугамадексу або сукцинілхоліну до відновлення T₁ до 10%.

Нейром’язовий агент	Режим лікування
Нейром’язовий агент	Рокуроній і сугамадекс (16,0 мг/кг)	Сукцинілхолін (1,0 мг/кг)
N	55	55
Середнє значення (хв)	4,2	7,1
Діапазон	3,5−7,7	3,7−10,5

В об’єднаному аналізі були отримані наступні дані стосовно часу відновлення при застосуванні 16 мг/кг сугамадексу після введення 1,2 мг/кг рокуронію броміду:

Час (хв) від застосування сугамадексу (через 3 хв після введення рокуронію) до відновлення співвідношення T₄/T₁ до 0,9, 0,8 або 0,7.

	T₄/T₁ співвідношення до 0,9	T₄/T₁ співвідношення до 0,8	T₄/T₁ співвідношення до 0,7
N	65	65	65
Середнє значення (хв)	1,5	1,3	1,1
Діапазон	0,5−14,3	0,5−6,2	0,5−3,3

Порушення функції нирок.

Ефективність і безпека застосування сугамадексу при оперативному втручанні у пацієнтів з/без тяжкої форми порушення функції нирок порівнювалися у двох відкритих дослідженнях. В одному дослідженні сугамадекс застосовували після нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм, при рівні 1−2 посттетанічних скорочень (4 мг/кг; N=68); в іншому дослідженні сугамадекс вводили при повторному виникненні T₂ (2 мг/кг; N=30). Відновлення після нейром’язової блокади відбувалося трохи довше у пацієнтів із тяжкою формою порушення функції нирок порівняно з пацієнтами без порушення функції нирок. У цих дослідженнях у пацієнтів із тяжкою формою порушення функції нирок не спостерігалося залишкової або повторної нейром’язової блокади.

Пацієнти з патологічним ожирінням.

У ході клінічного дослідження з участю 188 пацієнтів, у яких діагностовано патологічне ожиріння (індекс маси тіла ≥ 40 кг/м²), досліджувався час відновлення після помірної або глибокої нейром’язової блокади, спричиненої рокуронієм або векуронієм. Пацієнти отримували 2 мг/кг або 4 мг/кг сугамадексу, залежно від рівня блокади, дозованої відповідно за фактичною масою тіла або ідеальною масою тіла випадковим чином, за дизайном подвійного засліплення. Відповідно до об'єднаних даних щодо всієї глибини блокади та нейром’язового блокуючого агента, середній час відновлення співвідношення «train-of four» (TOF) ≥ 0,9 у пацієнтів, дозування для яких визначали за фактичною масою тіла (1,8 хвилини), був статистично достовірно швидшим (p < 0,0001) порівняно з таким у пацієнтів, дозування для яких визначали за ідеальною масою тіла (3,3 хвилини).

Педіатричні пацієнти.

Дослідження за участю 288 пацієнтів віком від 2 до < 17 років вивчало безпеку та ефективність сугамадексу порівняно з неостигміном як агентом, що зменшує нервово-м’язову блокаду, спричинену рокуронієм або векуронієм. Відновлення від помірного блоку до співвідношення «train-of four» TOF ≥ 0,9 було значно швидшим у групі сугамадексу 2 мг/кг порівняно з групою неостигміну (середнє геометричне 1,6 хвилини для сугамадексу 2 мг/кг і 7,5 хвилини для неостигміну, співвідношення геометричних середніх 0,22 , 95% ДІ (0,16, 0,32), (p< 0,0001)). Сугамадекс у дозі 4 мг/кг досягав повернення з глибокого блоку із середнім геометричним значенням 2,0 хвилини, подібно до результатів, які спостерігалися у дорослих. Ці ефекти були постійними для всіх досліджуваних вікових когорт (від 2 до < 6; від 6 до < 12; від 12 до < 17 років) і як для рокуронію, так і для векуронію. (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з тяжкими системними захворюваннями.

У ході дослідження з участю 331 пацієнта, стан яких був оцінений як клас 3 або 4 за класифікацією Американської спільноти анестезіологів (АСА), вивчали частоту аритмій, спричинених лікуванням (синусова брадикардія, синусова тахікардія або інші серцеві аритмії) після введення сугамадексу.

У пацієнтів, які отримували сугамадекс (2 мг/кг, 4 мг/кг або 16 мг/кг), частота аритмій, що раптово виникали при лікуванні, зазвичай була подібною до такої при застосуванні неостигміну (50 мкг/кг до 5 мг максимальної дози) + глікопіролату (10 мкг/кг до 1 мг максимальної дози). Відсоток пацієнтів із синусовою брадикардією, що раптово виникала при лікуванні, був значно нижчим (р=0,026) у групі, яка отримувала 2 мг/кг сугамадексу порівняно з групою неостигміну. Відсоток пацієнтів із синусовою тахікардією, що раптово виникала при лікуванні, був значно нижчим у групах застосування 2 мг/кг та 4 мг/кг сугамадексу порівняно з групою неостигміну (р=0,007 та 0,036 відповідно). Профіль побічних реакцій у пацієнтів класів 3 та 4 АСА, як правило, був подібним до профілю у дорослих пацієнтів у зведених дослідженнях фази 1−3; тому коригувати дозу не потрібно (див. розділ «Побічні реакції»).

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні показники сугамадексу були визначені на підставі загальної суми концентрацій цього лікарського засобу, не зв’язаного в комплексі та зв’язаного в комплексі. У пацієнтів, яким проводиться анестезія, такі фармакокінетичні показники як кліренс і об’єм розподілу, є однаковими для сугамадексу, не зв’язаного в комплексі та зв’язаного в комплексі.

Розподіл

Об’єм розподілу сугамадексу у рівноважному стані становить приблизно 11−14 л у дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок (згідно із загальноприйнятим некомпартментальним фармакокінетичним аналізом). Ні сугамадекс, ні комплекс «сугамадекс-рокуроній» не зв'язуються з білками плазми крові або еритроцитами, що продемонстровано in vitro з використанням плазми і цільної крові людини (чоловічої статі). При внутрішньовенному болюсному введенні в дозах від 1 до 16 мг/кг сугамадекс демонструє лінійну кінетику.

Метаболізм

У доклінічних і клінічних дослідженнях метаболіти сугамадексу виявлені не були; як шлях виведення спостерігалася тільки ниркова екскреція незміненого лікарського засобу.

Виведення

У дорослих пацієнтів з нормальною функцією нирок, яким проводять анестезію, період напіввиведення (t½) сугамадексу становить приблизно 2 години, а розрахунковий кліренс із плазми крові — приблизно 88 мл/хв. Мас-балансове дослідження показало, що більше 90% дози виводиться впродовж 24 годин. 96% дози виводиться з сечею, з яких як мінімум 95% - незмінений сугамадекс. Менше 0,02% сугамадексу виводиться з калом і повітрям, що видихається. При застосуванні сугамадексу у здорових добровольців спостерігалося посилення виведення нирками рокуронію у складі комплексу.

Окремі групи пацієнтів.

Порушення функції нирок та вік

У фармакокінетичному дослідженні, в якому порівнювали показники у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок та у пацієнтів з нормальною нирковою функцією, рівні сугамадексу у плазмі крові були подібними принаймні протягом першої години після введення, а потім знижувалися з більшою швидкістю в групі контролю. Сумарна експозиція сугамадексу була пролоногованою, що призводило до зростання експозиції приблизно в 17 разів у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок. У пацієнтів із тяжкою формою порушення функції нирок низькі концентрації сугамадексу визначаються протягом щонайменше 48 годин після застосування лікарського засобу. У другому дослідженні, де порівнювалося застосування пацієнтам із помірною або тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтам із нормальною функцією нирок, виведення сугамадексу поступово зменшувалося та t½ поступово подовжувався зі зниженням функції нирок. Експозиція була в 2 рази та в 5 разів вищою у пацієнтів із помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно. Концентрація сугамадексу не виявлялася пізніше 7 днів після введення дози у пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетичні показники сугамадексу залежно від вікової групи і функції нирок (на основі компартментального моделювання) представлені у таблиці нижче.

Окремі характеристики пацієнта				Прогнозовані показники фармакокінетики (КВ*%)
Демографічні показники Вік, вага	Функція нирок (кліренс креатиніну, мл/хв			Кліренс, мл/хв. (КВ	Об'єм розподілу в рівноважному стані, л (КВ)	Період напіввиведення, год (КВ)
Дорослі	Норма		100	84 (24)	13	2 (22)
40 років 75 кг	Порушення (форма):	легка помірна тяжка	50 30 10	47 (25) 28 (24) 8 (25)	14 14 15	4 (22) 7 (23) 24 (25)
Літній вік	Норма		80	70 (24)	13	3 (21)
75 років 75 кг	Порушення (форма):	легка помірна тяжка	50 30 10	46 (25) 28 (25) 8 (25)	14 14 15	4 (23) 7 (23) 24 (24)
Підлітки	Норма		95	72 (25)	10	2 (21)
15 років 56 кг	Порушення (форма):	легка помірна тяжка	48 29 10	40 (24) 24 (24) 7 (25)	11 11 11	4 (23) 6 (24) 22 (25)
Середній вік дитини	Норма		60	40 (24)	5	2 (22)
9 років 29 кг	Порушення (форма):	легка помірна тяжка	30 18 6	21 (24) 12 (25) 3 (26)	6 6 6	4 (22) 7 (24) 25 (25)
Ранній вік дитини	Норма		39	24 (25)	3	2 (22)
4 років 16 кг	Порушення (форма):	легка помірна тяжка	19 12 4	11 (25) 6 (25) 2 (25)	3 3 3	4 (23) 7 (24) 28 (26)

*КВ − коефіцієнт варіації.

Стать

Не спостерігалось відмінностей залежно від статі.

Раса

У дослідженні з участю здорових добровольців японського і європейського походження не спостерігалося клінічно значущих відмінностей фармакокінетичних показників. Обмежені дані не вказують на відмінності фармакокінетичних показників у представників негроїдної раси.

Маса тіла

Популяційний фармакокінетичний аналіз у дорослих пацієнтів і пацієнтів літнього віку показав відсутність клінічно значущого взаємозв’язку між кліренсом, об’ємом розподілу і масою тіла.

Ожиріння

У ході одного клінічного дослідження з залученням пацієнтів із патологічним ожирінням сугамадекс 2 мг/кг та 4 мг/кг дозували відповідно до фактичної маси тіла (n = 76) або ідеальної маси тіла (n = 74). Експозиція сугамадексу збільшувалася лінійно залежно від дози після введення відповідно до фактичної маси тіла або ідеальної маси тіла. Ніяких клінічно значущих відмінностей у фармакокінетичних параметрах між пацієнтами з патологічним ожирінням та загальною популяцією не спостерігалось.

Сугамадекс (Sugammadex)