ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Треконді порошок для розчину для інфузій 5 г, Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate (Німеччина)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ТРЕКОНДІ

(TRECONDI®)

Склад

діюча речовина: treosulfane;

Один флакон містить 1 г треосульфану;

Один флакон містить 5 г треосульфану.

Після розчинення 1 мл розчину для інфузій містить 50 мг треосульфану.

допоміжна речовина: відсутні.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий кристалічний порошок.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATX L01A В02.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Треосульфан являє собою пропрепарат біфункціонального алкілуючого засобу з цитотоксичною активністю щодо клітин-попередників гемопоезу. Активність треосульфану обумовлена його спонтанним перетворенням на моноепоксидний проміжний продукт та L- діепоксибутан (див.розділ «Фармакокінетика»).

Епоксиди утворені алкилатними нуклеофільними центрами дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) та здатні індукувати поперечні зв’язки ДНК, які вважаються відповідальними за деплецію стовбурових клітин та протипухлинну дію.

Фармакодинамічні ефекти

Треосульфан має широку протипухлинну та протилейкемічну активність. Це було продемонстровано на прикладі лімфом/лейкемій, сарком та гепатом у мишей та щурів, яким було проведено трансплантації, а також ксенотрансплантатів пухлин людини, біоптатів пухлин людини та клітинних ліній.

Імунодепресивні ефекти треосульфану пояснюються його токсичністю щодо примітивних та коммітованих клітин-попередників, Т- та природних клітин-кілерів, зменшенням насиченості клітинами первинних та вторинних лімфатичних органів та преклюзивним ефектом щодо «цитокінового шторму», що передує розвитку захворювання «трансплантат проти господаря» (GvHD), а також бере участь у патогенезі вено-оклюзійної хвороби.

Клінічна ефективність та безпека

У базовому дослідженні фази III дорослі пацієнти з гострим мієлоїдним лейкозом (ГМЛ) чи мієлодиспластичним синдромом (МДС) та підвищеним ризиком для стандартних кондиціонуючих терапій через старший вік (≥ 50 років) чи супутні захворювання (індекс коморбідності трансплантації гемопоетичних клітин [ТГК-КІ] оцінка > 2) були рандомізовані / для отримання режиму кондиціонування 3 х 10 г/м² треосульфану, комбінованого з флударабіном (FT₁₀; n=220), чи режиму внутрішньовенного бусульфану (загальна доза 6,4 мг/кг), комбінованого з флударабіном (FB2; n=240), з послідуючою алло-ТГСК. У 64% пацієнтів був ГМЛ та у 36% — МДС. Середній вік пацієнтів був 60 років (діапазон 31—70 років); 25% пацієнтів були старшими за 65 років. Основним критерієм оцінки у даному дослідженні було виживання без подій (EFS) через 2 роки. Подіями вважався рецидив хвороби, не приживлення трансплантату чи смерть (залежно від того, що фіксувалось раніше). Не менша ефективність групи FT₁₆ порівняно з контрольною групою FB2 була доведена статистично. (Малюнок 1).

Малюнок 1: Оцінка виживання без подій за методом Каплан-Мейєра (аналіз повної вибірки)

^a3 урахуванням типу донора як фактора, групи ризику та центру як страт за допомогою регресійної моделі Кокса.

^ьДля тестування не меншої ефективності треосульфану в порівнянні з бусульфаном.

^cДля тестування переваги треосульфану в порівнянні з бусульфаном.

Аналізи EFS протягом 2 років за різними заздалегідь визначеними підгрупами (тип донора, група ризику, хвороба, вікова група, оцінка ТГК-КІ, статус ремісії на початку дослідження та різні комбінації цих параметрів) увесь час були на користь режиму з треосульфаном (відношення ризиків [BP] FT₁₀ проти FB2 <1), за винятком одного (група ризику І пацієнтів з МДС; ВР 1,14 [95% ДІ 0,48, 2,63]).

Детальні результати наведені в Таблиці 1.

Таблиця 1: Результати лікування за 24 місяці (аналіз повної вибірки)

Показник	Треосульфан	Бусульфан	Відношення ризиків^b(95% ДІ)	Р-значення^b
Число пацієнтів	220	240
Загальне виживання^a;% (95% ДІ)	71,3 (63,6, 77,6)	56,4 (48,4, 63,6)	0,61 (0,42, 0,88)	0,0082
Кумулятивна частота рецидивів/прогресування; % (95% ДІ)	24,6 (17,8, 31,3)	23,3 (17,6, 29,0)	0,87 (0,59, 1,30)	0,5017
Кумулятивна частота летальних випадків, пов’язаних із трансплантацією;% (95% ДІ)	12,1 (8,1, 17,7)	28,2 (21,4, 36,5)	0,54 (0,32, 0,91)	0,0201

^а Оцінка за методом Каплан-Мейера; ^ь з урахуванням типу донора, групи ризику та центру за допомогою регресійної моделі Кокса

Результата GvHD представлені в Таблиці 2.

Таблиця 2: Кумулятивна частота GvHD (аналіз повної вибірки)

Показник	Треосульфан	Бусульфан	Р-значення
Число пацієнтів	220	240
Гостре GvHD, усі ступені;% (95% ДІ)	52,1 (45,5, 58,7)	58,8 (52,5, 65,0)	0,1276
Гостре GvHD, ступені III/IV;% (95%ДІ)	6,4 (3,2, 9,6)	9,6 (5,9,13,3)	0,2099
Хронічне GvHD^a;% (95% ДІ)	60,1 (49,8, 70,3)	60,7 (53,1,68,4)	0,5236
Екстенсивне хронічне GvHD^a;% (95% ДІ)	18,4(12,0, 24,8)	26,1 (19,2,33,1)	0,1099
^а До 2 років після алло-ТГСК

Інформація про кондиціонування на основі треосульфану (FT₁₄ режим ± тіотепа; див розділ «Спосіб застосування та дози») у дорослих пацієнтів із незлоякісними порушеннями (НЗП) обмежена. Основними показаннями для алло-ТГСК з кондиціонуванням на основі треосульфану у дорослих НЗП-пацієнтів є гемоглобінопатії (напр., серповидно-клітинна анемія, велика таласемія [ВТ]), первинна імунна недостатність, гемофагоцитарне порушення, імунне порушення регуляції та недостатність кісткового мозку).

В одному дослідженні 31 НЗП-пацієнт отримував лікування у режимі FT14 плюс антитимоцитарний глобулін. Вік пацієнтів коливався від 0,4 до 30,5 років, у 29% показники ТГК-КІ були > 2. В усіх пацієнтів фіксували приживлення трансплантатів із середнім часом приживлення нейтрофілів за 21 (діапазон 12–46) день. Прогнозоване дворічне загальне виживання становило 90%. Повна відповідь захворювання спостерігалася у 28 пацієнтів (90%), вимірювана за клінічними симптомами та за лабораторними показниками (Берроуз Л.М. (Burroughs LM) та наук, гр., Біологія крові та трансплантація кісткового мозку 2014; 20(12):1996–2003).

Італійська дослідницька група лікувала 60 ТМ-пацієнтів (віковий діапазон 1–37 років; у тому числі було 12 дорослих) із режимом FT 14 плюс тіотепа. В усіх пацієнтів фіксували приживлення трансплантатів, крім одного, який помер на День +11; середній час до відновлення рівня нейтрофілів та тромбоцитів становив 20 днів. В середньому період подальшого спостереження становив 36 місяців (діапазон 4–73), ймовірність 5-річного загального виживання становила 93% (95% ДІ 83–97%). Ніякої різниці щодо результатів між дітьми та дорослими не спостерігалося (Бернардо М.Е. (Bernardo ME) та наук, гр.; Кров 2012; 120(2):473–6).

Ретроспективне порівняння кондиціонування на основі треосульфану (n=16) проти кондиціонування на основі бусульфану (n=81) у дорослих пацієнтів виявило цілком порівнянні показники виживання (70,3 ± 15,1% проти 69,3 ± 5,5%), тоді як ризик щодо гострого GvHD був нижчим у групі треосульфану (співвідношення шансів 0,28; 95% ДІ 0,12- 0,67; Р = 0,004) (Каоці Г. (Caocci G) та наук, гр.; Американський журнал з гематології 2017; 92(12):1303–1310).

Діти

Ефективність та безпеку кондиціонування на основі треосульфану оцінювали на прикладі групи 70 пацієнтів із гострим лімфобластним лейкозом (ГЛЛ), ГМЛ, МДС, чи ювенільним мієломоноцитарним лейкозом (ЮММЛ), які отримували режим кондиціонування на основі треосульфану та флударабіну з (n=65) чи без (n=5) тіотепи. Загалом 37 пацієнтів (52,9%) були молодшими 12 років.

У жодного пацієнта не було зафіксовано первинне неприживлення трансплантату, але в одного пацієнта з ГЛЛ було зафіксовано вторинне неприживлення трансплантату. Частотість розвитку повного химеризму донорського типу становила 94,2% (90% ДІ 87,2–98,0%) при візиті на День + 28, 91,3% (90% ДІ 83,6–96,1%) при візиті на День + 100 та 91,2% (90% СІ 1 82,4–96,5%) при візиті через 12 місяців.

Загальне виживання через 12 місяців становило 91,4% (90% ДІ 83,9–95,5%). Загалом 7 із 70 пацієнтів (10,0%) померло, двоє пацієнтів через рецидив/прогресування захворювання, троє пацієнтів — через причини, пов'язані з трансплантацією, та ще два пацієнти з інших причин. Відсутність летальних випадків, пов’язаних із трансплантацією, до Дня +100 після ТГСК (первинна контрольна точка) становила 98,6% (90% ДІ 93,4–99,7%), оскільки один із 70 пацієнтів помер через причину, пов'язану з трансплантацією/лікуванням, до Дня +100 після ТГСК. Смертність, пов'язана з трансплантацією, через 12 місяців становить 2,9% (90% ДІ 0,9–8,9%). В одинадцяти пацієнтів спостерігали рецидив/прогресування. Кумулятивна частота рецидивів/прогресування становить 15,7% (90% ДІ 8,6–22,9%) на Місяць +12. Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання подавати результати дослідження з кондиціонування на основі треосульфану у педіатричних пацієнтів із незлоякісними захворюваннями (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика.

Треосульфан являється пропрепаратом, який у фізіологічних умовах (pH 7,4; 37 °С) спонтанно перетворюється в проміжний продукт із моноепоксидом та L-діепоксибутаном із періодом напіввиведення 2,2 години.

Абсорбція

Після внутрішньовенного введення пікові рівні в плазмі досягаються в кінці часу введення інфузії. Максимальні рівні у плазмі крові (середнє значення ± СВ) дорослих пацієнтів після 2-годинної внутрішньовенної інфузії по 10, 12, 14 г/м² треосульфану становили 306 ± 94 мкг/мл, 461 ± 102 мкг/мл, та 494 ±126 мкг/мл, відповідно.

Розподіл

Треосульфан швидко розподіляється в організмі; однак, його проникнення через гематоенцефалічний бар'єр є досить обмеженим (див. інформацію «Доклінічні дані з безпеки». Об'єм розподілу у дорослих пацієнтів становить близько 20–30 літрів. Накопичення дози при рекомендованому щоденному лікуванні протягом трьох днів поспіль не спостерігалося. Треосульфан не зв’язується з білками плазми.

Біотрансформація

За фізіологічних умов (pH 7,4, температура 37 °С) фармакологічно неактивний треосульфан спонтанно (неферментативно) перетворюється в активний проміжний продукт моноепоксиду (S,S-ЕБДМ = (2S,3S)-1,2-епоксибутан-3,4-діол-4-метансульфонат) і, врешті, в L- діепоксибутан (S,S-ДЕБ = (2S,3S)-1,2:3,4-діепоксибутан).

При концентраціях до 100 мкМ треосульфан не має однозначного впливу на активність CYP1A2, 2С9, 2С19, 2D6 чи ЗА4 in vitro. Отже, треосульфан навряд чи бере участь у, чи сприяє потенційним взаємодіям, опосередкованим CYP450, in vivo.

Виведення

Концентрації треосульфану в плазмі знижуються в геометричній прогресії і найкраще описуються процесом елімінації першого порядку, що забезпечується двокамерною моделлю.

Кінцевий період напіввиведення (Т_1/28) внутрішньовенно введеного треосульфану (до 47 г/м²) становить приблизно 2 години. Приблизно 25–40% дози треосульфану виводиться у незміненому вигляді з сечею протягом 24 годин, майже 90% якого — протягом перших 6 годин після введення.

Лінійність/нелінійність

Регресійний аналіз площі під кривою (AUCo-∞) порівняно з дозою треосульфану показав лінійну кореляцію.

Ниркова та печінкова недостатність

Фармакокінетичні дослідження з треосульфаном у пацієнтів з важкими порушеннями функції печінки не проводились, оскільки такі пацієнти, як правило, виключаються з алло- ТГСК. Близько 25–40% треосульфану виводиться із сечею; однак ніякого впливу функції нирок на очищення нирок від треосульфану не спостерігалося.

Діти

Розрахунок дози був звичайним, просто на основі ППТ, оскільки менші діти та немовлята із нижчим показником ППТ одержують значно більший вплив (AUC) порівняно з підлітками. Отже, дозування треосульфану для педіатричних пацієнтів має бути підібране відповідно до ППТ (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

Середній видимий термінальний період напіввиведення треосульфану порівнювали між різними віковими групами, який коливався між 1,3 та 1,6 години.

Доклінічні дані з безпеки

Завдяки своєму алкілуючому механізму дії треосульфан характеризується як генотоксична сполука з канцерогенним потенціалом. Спеціальних досліджень щодо токсичності репродуктивної функції та розвитку від треосульфану на тваринах не проводилось. Однак під час тестів на хронічну токсичність у щурів було встановлено, що він чинить суттєвий вплив на сперматогенез та функцію яєчників. Опубліковано літературні дані щодо гонадотоксичності треосульфану у мишей у їх допубертатний і пубертатний періоди. Опубліковані дані про введення L-діепоксибутану (алкілуючий продукт перетворення треосульфану) мишам та щурам виявили порушення фертильності, розвитку матки та яєчників, а також сперми.

Дослідження статевонезрілих тварин

У дослідженнях токсичності у статевонезрілих щурів треосульфан індукував незначне уповільнення фізичного розвитку та невелику затримку розкриття піхви у самок. У щурів спостерігали дуже низький рівень проникнення треосульфану через гематоенцефалічний бар’єр. Концентрація треосульфану в мозковій тканині була на 95%-98% нижчою, ніж у плазмі. Однак було виявлено приблизно в 3 рази більший вплив на тканини мозку статевонезрілих щурів порівняно з молодими дорослими особами.

Клінічні характеристики

Показання

Треосульфан у комбінації з флударабіном призначають у складі кондиціонуючого лікування перед алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин (алло-ТГСК) у дорослих пацієнтів зі злоякісними та незлоякісними захворюваннями, а також у дітей від одного місяця зі злоякісними захворюваннями.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини
Активне неконтрольоване інфекційне захворювання
Тяжкі супутні порушення діяльності серця, легенів, печінки та нирок
Анемія Фанконі та інші порушення відновлення розривів ДНК
Вагітність (див.розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)
Введення живої вакцини

Особливі заходи безпеки.

Як і з іншими цитотоксичними речовинами, при роботі з треосульфаном слід дотримуватися відповідних запобіжних заходів.

Відновлення даного лікарського засобу повинно проводитися підготовленим персоналом. При роботі з треосульфаном слід уникати (рекомендується використовувати відповідні захисні одноразові рукавички, окуляри, одяг та маску) його вдихання, контакту зі шкірою чи контакту зі слизовими оболонками. Забруднені частини тіла потрібно ретельно промити водою з милом, очі слід промити розчином хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%). Якщо є можливість, рекомендується працювати за спеціальним технічним столом, облаштованим ламінарною установкою з водонепроникною абсорбуючою плівкою для одноразового використання. Належна обережність та запобіжні заходи повинні застосовуватися щодо утилізації матеріалів (шприци, голки тощо), що використовуються для відновлення, цитотоксичних препаратів. Користуйтеся наконечником Люера для всіх шприців та іншими пристосуваннями у системах. У ширококанальних голках рекомендуються мінімізували тиск та можливе утворення аерозолю. Останнє також можна зробити, використовуючи вентиляційну голку.

Вагітні жінки персоналу не повинні працювати з цитотоксичними речовинами.

Інструкції щодо відновлення треосульфану:

1. Треосульфан відновлюють у його оригінальному скляному флаконі. Відновлені розчини треосульфану можна комбінувати у більшому скляному флаконі, ПВХ чи ПЕ пакеті.

2. Щоб уникнути проблем з розчиненням, підігрійте розчинник, розчин хлориду натрію 4,5 мг/мл (0,45%) до 25 °С — 30 °С (не вище), наприклад, використовуючи водяну баню.

3. Обережно відділіть порошок треосульфану від внутрішньої поверхні флакона методом струшування. Ця процедура є дуже важливою, оскільки зволоження порошку, який прилип до поверхні, призводить до утворення прилиплих грудочок. Якщо це трапиться, енергійно струшуйте флакон, доки грудочки не розчиняться.

4. Проводити відновлення кожного флакона Треконді, що містить 1 г треосульфану, у 20 мл попередньо підігрітого (максимум 30 °С) розчину хлориду натрію 4,5 мг/мл (0,45%) методом струшування.

Проводити відновлення кожного флакона Треконді, що містить 5 г треосульфану, у 100 мл попередньо підігрітого (максимум 30 °С) розчину хлориду натрію 4,5 мг/мл (0,45%) методом струшування.

Для приготування розчину хлориду натрію 4,5 мг/мл (0,45%) можна змішати еквівалентні об’єми розчину хлориду натрію 9 мг/мл (0,9%) та води для ін’єкцій.

Відновлений розчин містить 50 мг треосульфану в 1 мл та являє собою прозорий безбарвний розчин. Розчини, що мають будь-які ознаки випадіння осаду, використовувати не слід. Треосульфан має мутагенний та канцерогенний потенціал. Залишки лікарського засобу, а також усі матеріали, які були використані для його відновлення та введення, повинні бути утилізовані відповідно до стандартних процедур, які застосовуються щодо антинеопластичних засобів, з урахуванням положень чинного законодавства, що стосуються утилізації небезпечних відходів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Жодних випадків щодо взаємодії треосульфану при хіміотерапії високими дозами не спостерігалося.

Проведені детальні дослідження in vitro не виключили повністю потенційну взаємодію між високими плазмовими концентраціями треосульфану та субстратів CYP3A4, CYP2C19 чи Р- gp. Отже, лікарські засоби з вузьким терапевтичним індексом (напр., дигоксин), які є субстратами для CYP3A4, CYP2C19 чи P-gp, не слід застосовувати під час лікування з треосульфаном.

Вплив треосульфану на фармакокінетику флударабіну невідомий.

Особливості застосування

Мієлосупресія

Виражена мієлосупресієя з панцитопенією — це бажаний терапевтичний ефект кондиціонуючого лікування на основі треосульфану, що спостерігається у всіх пацієнтів. Тому рекомендується часто контролювати показники загального аналізу крові до відновлення системи кровотворення.

У фази тяжкої нейтропенії (середня тривалість нейтропенічного періоду становить 14–17,5 днів у дорослих та 21–24 дні у педіатричних пацієнтів) ризик інфекційного зараження підвищується. У зв’язку з цим слід розглядати можливість профілактичного чи емпіричного протиінфекційного лікування (бактеріального, вірусного, грибкового). Фактори росту (G- CSF, GM-CSF), підтримка щодо тромбоцитів та/або еритроцитів повинні призначатися за необхідності.

Вторинні злоякісні новоутворення

Вторинні злоякісні новоутворення — це добре вивчені ускладнення, що спостерігаються при довготривалому виживанні після алло-ТГСК. Наскільки треосульфан може впливати на їх розвиток, нє відомо. Пацієнту слід пояснити про ймовірність ризику розвитку вторинного злоякісного захворювання. На основі одержаних клінічних даних Міжнародним агентством з \ дослідження раку (IARC) треосульфап був класифікований для людського організму як канцероген.

Мукозит

Оральний мукозит (включаючи високий ступінь тяжкості протікання) є дуже поширеним небажаним явищем кондиціонування на основі треосульфану, що проводиться перед алло- ТГСК, Рекомендується проведення профілактичних заходів щодо мукозиту (напр., місцеві протимікробні засоби, бар'єрні захисні засоби, лід та належна гігієна порожнини рота).

Вакцини

Супутнє застосування живих атенуйованих вакцин не рекомендується.

Фертильність

Треосульфан може негативно вплинути на фертильність. Тому чоловікам, які одержують лікування з треосульфаном, рекомендується не зачинати дитину протягом 6 місяців після лікування та звернутися за консультацією щодо кріоконсервації сперми до лікування через можливість розвитку незворотної інфертильності внаслідок терапії з треосульфаном. У пацієнток у передменопаузальний період часто розвивається супресія яєчників та аменорея з симптомами менопаузи (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Діти

Судоми

Описані поодинокі повідомлення про судоми у немовлят (вік ≤ 4 місяців) з первинними імунодефіцитами після кондиціонуючого лікування на основі треосульфану в комбінації з флударабіном чи циклофосфамідом. Отже, немовлят віком до 4 місяців слід контролювати на наявність ознак неврологічних побічних реакцій. Хоча й не можна стверджувати, що причиною став саме треосульфан, для дітей до 1 року для профілактики можна розглянути можливість застосування клоназепаму.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Описаний значний зв’язок між віком і респіраторною токсичністю у педіатричних пацієнтів, які отримували кондиціонування на основі треосульфану.

У дітей молодше одного року (в основному з незлоякісними захворюваннями, особливо з імунодефіцитами) фіксували більше випадків респіраторної токсичності III/IV ступеня, можливо, через легеневі інфекції, які вже були у них ще до проведення кондиціонуючого лікування.

Пелюшковий дерматит

Пелюшковий дерматит може з’являтися у маленьких дітей через виведення треосульфану з сечею. Тому підгузники потрібно часто змінювати протягом 6–8 годин після кожної інфузії треосульфану.

Екстравазація

Треосульфан вважається засобом, що викликає подразнення. Внутрішньовенне введення потрібно виконувати з використанням безпечної техніки. Якщо з’являється підозра на екстравазацію, слід користуватися загальними заходами безпеки. Жодних конкретних рекомендованих заходів не існує.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Даних щодо застосування треосульфану у вагітних жінок немає. Дослідження на тваринах щодо репродуктивної токсичності недостатні (див.розділ «Доклінічні дані з безпеки» Треосульфан під час вагітності протипоказаний (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Невідомо, чи потрапляє треосульфан у грудне молоко. Під час лікування з треосульфаном годування груддю потрібно припинити.

Фертильність

Треосульфан може негативно впливати на фертильність у чоловіків та жінок. Чоловікам слід звернутися за консультацією щодо кріоконсервації сперми до початку лікування через ризик незворотної інфертильності.

Як відомо у випадку з іншими алкілюючими кондиціонуючими речовинами, треосульфан може спричинити пригнічення функції яєчників та аменорею із симптомами клімаксу у жінок доклімактеричного віку.

Жінки репродуктивногоного віку/Контрацепція у чоловіків та жінок

Як сексуально активні чоловіки, так і жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції впродовж 6 місяців після лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або з іншими механізмами

Треосульфан має помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Ймовірно, що певні побічні реакції треосульфану, такі як нудота, блювання чи запаморочення, можуть впливати на ці функції.

Спосіб застосування та дози

Введення треосульфану повинно здійснюватися під наглядом лікаря, що має досвід у проведенні кондиціонуючого лікування з послідуючою алло-ТГСК.

Дозування

Дорослі зі злоякісними захворюваннями

Треосульфан застосовується у комбінації з флударабіном.

Рекомендована доза та схема застосування:

Треосульфан по 10 г/м² площі поверхні тіла (ППТ) на день методом двогодинної внутрішньовенної інфузії, яку застосовують протягом трьох днів поспіль (День -4, -3, — 2) перед інфузією стовбурових клітин (День 0). Загальна доза треосульфану становить 30 г/м²;
Флударабін по 30 мг/м² ППТ на день методом півгодинної внутрішньовенної інфузії, яку застосовують протягом п’яти днів поспіль (День -6, -5, -4, -3, -2) перед інфузією стовбурових клітин (День 0). Загальна доза флударабіну становить 150 мг/м²;
Треосульфан повинен застосовуватися перед флударабіном у Дні -4, -3, -2 (режим FT₁₀). Дорослі із незлоякісним захворюванням

Треосульфан застосовується у комбінації з флударабіном, з чи без тіотепи.

Рекомендована доза та схема застосування:

Треосульфан по 14 г/м² площі поверхні тіла (ППТ) на день методом двогодинної внутрішньовенної інфузії, яку застосовують протягом трьох днів поспіль (День -6, -5, — 4) перед інфузією стовбурових клітин (День 0). Загальна доза треосульфану становить 42 г/м²;
Флударабін по 30 мг/м² ППТ на день методом півгодинної внутрішньовенної інфузії, яку застосовують протягом п’яти днів поспіль (День -7, -6, -5, -4, -3) перед інфузією стовбурових клітин (День 0). Загальна доза флударабіну становить 150 мг/м²;
Треосульфан повинен застосовуватися перед флударабіном у Дні -6, -5, -4 (режим FT₁₄).
Тіотепа по 5 мг/кг двічі на день у вигляді двох внутрішньовенних інфузій протягом 2^4 годин у День -2 перед інфузією стовбурових клітин (День 0).

Люди похилого віку

Ні для якої категорії пацієнтів похилого віку жодне коригування дози не потрібне.

Ниркова та печінкова недостатність

Жодне коригування дози при недостатності невеликого чи середнього ступеню тяжкості не потрібне, але треосульфан протипоказаний пацієнтам із серйозною недостатністю.

Спосіб введення -

Треосульфан призначається для внутрішньовенного застосування у вигляді двогодинноъ інфузії.

Запобіжні заходи, яких слід дотримуватися перед роботою з лікарським засобом або його введенням

При роботі з треосульфаном слід уникати його вдихання, контакту зі шкірою, контакту зі сли'зовими оболонками. Вагітні жінки персоналу не повинні працювати з цитотоксичними речовинами.

Внутрішньовенне введення повинно здійснюватися з використанням безпечної техніки, щоб уникнути екстравазації див. розділ «Особливості застосування».

Стосовно інструкцій щодо відновленого лікарського засобу Треконді перед введенням див. розділ «Особливі заходи безпеки».

Діти

Треосульфан застосовується у комбінації з флударабіном, з тіотепою (інтенсивний режим; режим FT_10-_I₄TT) чи без тіотепи (режим FT_10–14).

Рекомендована доза та схема застосування:

Треосульфан по 10–14 г/м² площі поверхні тіла (ППТ) на день методом двогодинної внутрішньовенної інфузії, яку застосовують протягом трьох днів поспіль (День -6, -5, — 4) перед інфузією стовбурових клітин (День 0). Загальна доза треосульфану становить 30–42 г/м²;

Доза треосульфану повинна встановлюватися за ППТ пацієнта наступним чином :

Площа поверхні тіла (м²)	Доза треосульфану (г/м²)
<0,5	10,0
0,5–1,0	12,0
1,0	14,0

Флударабін по 30 мг/м² ППТ на день методом півгодинної внутрішньовенної інфузії, яку застосовують протягом п’яти днів поспіль (День -7, -6, -5, -4, -3) перед інфузією стовбурових клітин (День 0). Загальна доза флударабіну становить 150 мг/м²;
Треосульфан повинен застосовуватися перед флударабіном;
Тіотепа (інтенсивний режим по 5 мг/кг двічі на день) у вигляді двох внутрішньовенних інфузій протягом 2–4 годин у День -2 перед інфузією стовбурових клітин (День 0).

Безпека та ефективність треосульфану у дітей до 1 місяця життя ще не встановлені.

Передозування

Основним токсичним ефектом треосульфану є глибока мієлоабляція та панцитопенія. Крім того, може виникати ацидоз, шкірна токсичність, нудота, блювання та гастрит. За відсутності проведення трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин рекомендована доза треосульфану може бути передозуванням. Спеціального відомого антидоту для передозування треосульфаном не існує. Гематологічний статус потрібно ретельно контролювати та застосовувати активні запобіжні заходи, призначувані за медичними показаннями.

Побічні реакції

Короткий опис профілю безпеки

Виражена мієлосупресія/панцитопенія є бажаним терапевтичним ефектом кондиціонуючої терапії, що з’являється у всіх пацієнтів. Загальні показники крові, як правило, відновлюються після ТГСК.

Після кондиціонування на основі треосульфану з подальшим проведенням алло-ТГСК найбільш частими побічними реакціями (дорослі/педіатричні пацієнти) є інфекції (13,1%/11,4%), функціональні порушення шлунково-кишкового тракту (нудота [39,5%/30,7%], стоматит [36,0% /69,3%], блювання [22,5%/43,2%], діарея [15,6% /33,0%], болі в животі [10,4% /17%]), стомливість (15,1% /2,3%), фебрильна нейтропенія (11,3% /1,1%), набряк (7,8% /0%), висип (7,2%/12,5%), а також підвищення рівня аланінамінотрасамінази (ALT[5,1%/9,1%]), аспартатамінотрансферази (AST [4,4%/8,0%]), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ [3,7% /2,3%]), та білірубіну (18,8%/5,7%).

Дорослі

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Частота побічних реакцій, наведених у таблиці нижче, отримана з 5 клінічних випробувань (які включали загалом 564 пацієнта), у яких досліджували треосульфан у комбінації з флударабіном як кондиціонуюче лікування перед алло-ТГСК у дорослих пацієнтів. Треосульфан вводили в діапазоні дозування 10–14 г/м² ППТ протягом 3 днів поспіль.

Побічні реакції

перераховані нижче за класом системи органів та частотністю проявів: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі частоти проявів небажані реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Клас системи органів (SOC)

Усі побічні реакції/ Частота проявів

Побічні реакції 3–4 ступеня/ Частота проявів

Інфекції та інвазії*

Дуже часто

Інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові)

Часто

Інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові), сепсис^a

Часто

Сепсис^a

Невідомо

Септичний шок^с

Невідомо

Септичний шок^с

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)*

Невідомо

Друге злоякісне захворювання, пов’язане з лікуванням

Невідомо

Друге злоякісне захворювання, пов’язане з лікуванням

Порушення з боку крові та лімфатичної системи*

Дуже часто

Мієлосупресія, панцитопенія, фебрильна нейтропенія

Дуже часто

Мієлосупресія, панцитопенія, фебрильна нейтропенія

Порушення з боку імунної системи*

Часто

Підвищена чутливість

Порушення з боку обміну речовин і харчування

Часто

Зниження апетиту Нечасто Гіперглікемія

Часто

Зниження апетиту Нечасто Гіперглікемія

Невідомо

Ацидоз^b, порушена толерантність до глюкози, порушення електролітного балансу

Невідомо

Ацидоз^b, порушена толерантність до глюкози, порушення електролітного балансу

Порушення психіки

Часто

Безсоння

Рідко

Сплутаність свідомості

Нечасто

Сплутаність свідомості

Невідомо

Тривожне збудження

Порушення з боку нервової системи

Часто

Головний біль, запаморочення

Рідко Головний біль, периферійна сенсорна невропатія

Нечасто

Периферійна сенсорна невропатія Невідомо Енцеф алопатія,
внутрішньочерепний крововилив, екстрапірамідне порушення, запаморочення, парестезія

Невідомо

Енцефалопатія,
внутрішньочерепний крововилив, запаморочення

Порушення з боку органів зору

Невідомо

Синдром сухого ока

Порушення з боку серця*

Часто

Серцева аритмія (напр., миготлива аритмія, синусова аритмія)

Нечасто

Серцева аритмія (напр., миготлива аритмія, синусова аритмія)

Невідомо

Зупинка серця, серцева недостатність, інфаркт міокарда, перикардіальний випіт

Невідомо

Зупинка серця, інфаркт міокарда

Порушення з боку судин

Часто

Гіпертензія, гіперемія

Нечасто

Гіпертензія

Нечасто

Гематома, гіпотензія

Невідомо

Емболія, крововилив

Невідомо

Емболія, крововилив

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Часто

Задишка, носова кровотеча Нечасто Пневмоніт, плевральний випіт, запалення глотки чи гортані, кашель, біль у гортані, гикавка Невідомо Біль у ротоглотці, гіпоксія, дисфонія

Нечасто

Задишка, плевральний випіт, запалення глотки чи гортані Рідко Носова кровотеча, пневмоніт Невідомо Гіпоксія

Порушення з боку травного тракту*

Дуже часто

Стоматит/мукозит, діарея, нудота, блювання, болі в животі

Часто

Біль у ротовій порожнині, гастрит, диспепсія, закреп, дисфагія

Часто

Стоматит/мукозит, діарея, нудота, болі в животі

Нечасто

Блювання, біль у ротовій порожнині, дисфагія, кровотеча з рота, стравохідні або шлунково-кишкові болі

Нечасто

Кровотеча з рота, здуття живота, стравохідні або шлунково-кишкові болі,
сухість у роті

Невідомо

Шлунково-кишкова кровотеча, нейтропенічний коліт

Невідомо

Шлунково-кишкова кровотеча, нейтропенічний коліт, езофагіт, запалення прямої кишки, виразки у ротовій порожнині

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів*

Нечасто

Вено-оклюзійна хвороба печінки, гепатотоксичність Невідомо Печінкова недостатність, гепатомегалія, біль в області печінки

Рідко

Вено-оклюзійна хвороба печінки, гепатотоксичність Невідомо Печінкова недостатність

Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин

Часто

Макулопапульозний висип, пурпура, еритема, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, свербіж, алопеція

Нечасто

Макулопапульозний висип, пурпура, еритема Невідомо Некроз шкіри

Нечасто

Мультиформна еритема, акнеформний дерматит, висип, гіпергідроз

Невідомо

Генералізована еритема, дерматит, некроз або виразка шкіри, гіперпігментація шкіри^d, сухість шкіри

Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини

Часто

Біль у кінцівках, біль у спині, біль у кістках, артралгія, міалгія

Рідко

Біль у кінцівках, біль у кістках

	Невідомо Слабкість у м’язах
Порушення з боку	Часто	Нечасто
нирок і сечовивідних	Гостре ураження нирок,	Гостре ураження нирок,
шляхів	гематурія	гематурія
	Невідомо Ниркова недостатність, цистит^с, дизурія
Загальні розлади і	Дуже часто	Часто
порушення в місці	Астенічні стани	Стомливість
введення	(стомливість, астенія, сонливість)	Рідко
	Часто Набряк, пірексія^e, озноб	Несерцевий біль у грудях, набряк пірексія^e
	Нечасто Несерцевий біль у грудях, біль
	Невідомо Реакція у місці введення, відчуття холоду
Лабораторні та	Дуже часто	Часто
інструментальні дані	Підвищений рівень	Підвищений рівень білірубіну,
	білірубіну	підвищений рівень трансаміназ (АЛТ/АСТ), підвищений рівень
	Часто	ГГТ
	Підвищений рівень трансаміназ (АЛТ/АСТ),	Нечасто
	підвищений рівень ГГТ,	Підвищений рівень лужної
	підвищений рівень лужної	фосфатази в крові, підвищений
	фосфатази в крові, підвищений рівень С-	рівень С-реактивного білка
	реактивного білка,	Невідомо
	зменшення маси тіла, збільшення маси тіла	Підвищений рівень ЛДГ крові
	Невідомо Підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази (ЛДГ) крові

*Дивіться детальні розділи нижче

^aІнфекція з нейтропенією 3- або 4-го ступеня, задокументована у клінічних чи мікробіологічних дослідженнях (абсолютна кількість нейтрофілів [АКН] < 1,0 х 10⁹/л), та сепсис

^b Ацидоз може бути наслідком вивільнення метансульфонової кислоти через активацію/розщеплення треосульфану в плазмі

^c Повідомлення про клінічні випадки (> 2) після кондиціонування на основі треосульфану, одержані з інших джерел

^d Бронзова пігментація

^e Лихоманка за відсутності нейтропенії, коли нейтропенія визначається як АКН < 1,0 х 10⁹/л

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Загальна захворюваність на інфекції становила 13,1% (74/564). За типом найчастіше фіксували легеневу інфекцію (12/74 [16,2%]). Патогени включали бактерії (напр., Staphylococcus, Enterococcus, Corynebacterium), віруси (напр., цитомегаловірус [ЦМВ], вірус Епштейна-Барр [ЕБВ], герпес), а також гриби (напр., кандіда). Рівень зараження був найнижчим у пацієнтів, які отримували режим дозування по 10 г/м² треосульфану на день, з Дня -4 по -2 (7,7%).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)

В одного з 564 дорослих пацієнтів (0,2%) розвинулося друге злоякісне захворювання (рак молочної залози). Інші дослідники повідомляли про ще кілька випадків другого злоякісного захворювання після кондиціонування на основі треосульфану. Після тривалої терапії звичайними дозами перорального застосування треосульфану у пацієнтів із солідними пухлинами гострий мієлоїдний лейкоз спостерігався в 1,4% із 553 пацієнтів.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Порушення з боку крові спостерігалися у 67 з 564 дорослих пацієнтів (11,9%). Найбільш частою побічною реакцією була фебрильна нейтропенія (11,3%). Найнижча частота цих проявів була зафіксована при режимі дозування 10 г/м²/день, від Дня -4 до -2 (4,1%).

Середня (у процентильному еквіваленті 25%/75%) тривалість нейтропенії становила 14 (12, 20) днів із дозою треосульфану 10 г/м² та 17,5 (14, 21) днів із дозою треосульфану 14 г/м². Порушення з боку серця

Порушення з боку серця спостерігалися у 25 пацієнтів (4,4%). Найбільш частими побічними реакціями були серцева аритмія, напр., миготлива аритмія (1,2%), синусова тахікардія (0,9%), суправентрикулярна тахікардія (0,4%) та шлуночкова екстрасистола (0,4%). Фіксувалися окремі випадки зупинки серця, серцевої недостатності та інфаркту міокарда. Найнижча частота порушень з боку серця спостерігалася при режимі дозування 10 г/м²/день, від Дня -4 до -2 (2,7%).

Порушення з боку травного тракту

Порушення з боку травного тракту спостерігалися у 357 пацієнтів (63,3%). Найчастішими повідомленнями про побічні реакції були: нудота (39,5%), стоматит (36%), блювання (22,5%), діарея (15,6%) та болі в животі (10,4%). Найнижча частота цих побічних реакцій спостерігалася при режимі дозування 10 г/м² на день, від Дня -4 до -2 (20,4%, 30,3%, 13,1%, 5,0% та 5,5% відповідно).

Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів

Загальна частота проявів вено-оклюзійної хвороби печінки (VOD) становила 0,9% (5/564). VOD фіксувалася лише при режимі дозування треосульфану 14 г/м²/день. Жоден із цих випадків не призвів до летального наслідку чи загрози життю.

Діти

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, наведені в таблиці нижче, отримані з двох клінічних досліджень (що включали загалом 88 пацієнтів; середній вік 8 років [діапазон 0–17 років]), у яких треосульфан у комбінації з флударабіном (і переважно з додатковою тіотепою) вводили як терапію кондиціонування перед алло-ТГСК у педіатричних пацієнтів зі злоякісними чи незлоякісними захворюваннями. Треосульфан вводили в діапазоні дозування 10–14 г/м² ППТ протягом трьох днів поспіль.

Побічні реакції перераховані нижче за класом системи органів та частою проявів: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомо (неможливо оцінити за наявними даними). У кожній групі часта проявів небажані реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Клас системи органів (SOC)

Усі побічні реакції / Частота проявів

Побічні реакції 3–4 ступеня / Частота проявів

Інфекції та інвазії*

Дуже часто

Інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові)

Часто

Інфекції (бактеріальні, вірусні, грибкові)

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)*

Невідомо

Друге злоякісне захворювання, пов’язане з лікуванням^a

Невідомо

Друге злоякісне захворювання, пов’язане з лікуванням^a

Порушення з боку крові та лімфатичної системи*

Дуже часто

Мієлосупресія,
панцитопенія

Дуже часто

Мієлосупресія,
панцитопенія

Невідомо

Фебрильна нейтропенія

Невідомо

Фебрильна нейтропенія

Порушення з боку обміну речовин і харчування

Невідомо

Алкалоз, порушення електролітного балансу, гіпомагнезіємія

Невідомо

Алкалоз

Порушення з боку нервової системи*

Невідомо

Головний біль, парестезія, пароксизм

Невідомо

Парестезія

Порушення з боку органів зору

Невідомо

Кон’юнктивальний
крововилив, синдром сухого
ока

Порушення з боку судин

Невідомо

Синдром капілярного витоку, гіпертензія, гіпотензія

Невідомо

Синдром капілярного витоку, гіпертензія, гіпотензія

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння

Часто

Біль у ротоглотці, носова кровотеча Невідомо Гіпоксія

Невідомо

Гіпоксія

Порушення з боку травного тракту*

Дуже часто

Стоматит/мукозит, діарея, нудота, блювання, болі в животі Часто Дисфагія, біль у ротовій порожнині Невідомо Нейтропенічний коліт,

Дуже часто

Стоматит/мукозит, нудота Часто Дисфагія, діарея, блювання, болі в животі Невідомо Нейтропенічний коліт

	запалення прямої кишки, диспепсія, проктит, шлунково-кишкові болі, закреп
Порушення з боку печінки і жовчовивідних шляхів	Невідомо Вено-оклюзійна хвороба печінки, гепатомегалія, гепатотоксичність	Невідомо Вено-оклюзійна хвороба печінки
Порушення з боку шкіри і підшкірних тканин	Дуже часто Свербіж Часто Ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, висип, еритема, біль у шкірі, гіперпігментація шкіри^b, алопеція Невідомо Шкірна виразка, мультиформна еритема, кропив’янка, бульозний дерматит, акнеформний дерматит, синдром долонно- підошовної еритродизестезії, пелюшковий дерматит^a	Часто Ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, еритема
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини	Невідомо Біль у кінцівках
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів	Невідомо Гостре ураження нирок, ниркова недостатність, неінфекційний цистит	Невідомо Гостре ураження нирок, ниркова недостатність
Порушення з боку статевих органів та молочних залоз	Невідомо Скротальна еритема
Загальні розлади і порушення в місці введення	Дуже часто Пірекеія^с Невідомо Озноб, стомливість, біль
Лабораторні та інструментальні дані	Часто Підвищений рівень трансаміназ (АЛТ/АСТ), підвищений рівень білірубіну Невідомо Підвищений рівень ГГТ	Часто Підвищений рівень білірубіну Нечасто Підвищений рівень трансаміназ (АЛТ/АСТ) Невідомо Підвищений рівень ГГТ

* Дивіться детальні розділи нижче

^а Повідомлення про клінічні випадки (> 1) після кондиціонування на основі треосульфану. одержані з інших джерел

^ь Бронзова пігментація

^с Лихоманка за відсутності нейтропенії, коли нейтропенія визначається як АКН <1,0x10⁹/л

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Загальна захворюваність на інфекції у 88 педіатричних пацієнтів становила 11,4% (10/88) та таким чином є подібною до тієї, що спостерігалась у дорослих. Частота проявів була вищою у педіатричній віковій групі 12–17 років (6/35 [17,1%]) у порівнянні з меншими дітьми (4/53 [7,5%]).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначені (включаючи кісти та поліпи)

Інші дослідники повідомляли про п’ять випадків другого злоякісного захворювання (мієлодиспластичний синдром, гострий лімфобластний лейкоз, саркома Юінга) після кондиціонування на основі треосульфану. Усім п'ятьом педіатричним пацієнтам було проведено алло-ТГСК через первинні імунодефіцити, т.б. захворювань із підвищеним ризиком розвитку новоутворень як таких.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи

Середня (у процентильному еквіваленті 25%/75%) тривалість нейтропенії становила 21 (16, 26) день у педіатричних пацієнтів зі злоякісними захворюваннями та 24 (17, 26) дні у пацієнтів із незлоякісними порушеннями.

Порушення з боку нервової системи

Пароксизм в контексті захворювання на енцефаліт був зафіксований в одного з 88 педіатричних пацієнтів. У звіті ініціативного дослідження, проведеного у дітей з первинними імунодефіцитами, наведено чотири випадки виникнення судом після інших режимів кондиціонування на основі треосульфану.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про підозру на побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозри на побічні реакції.

Термін придатності

Нерозкритий флакон

5 років

Відновлений розчин для інфузій

Після відновлення розчином хлориду натрію 4,5 мг/мл (0,45%) хімічна та фізична стабільність була підтверджена протягом 3 днів при температурі 25 °С.

З мікробіологічної точки зору, якщо метод відновлення не виключає ризику мікробної контамінації, то препарат повинен застосовуватися відразу. Якщо він не використовується відразу, то за час та умови зберігання препарату відповідальність несе сам користувач.

Не зберігати у холодильнику (2 °С-8 °С), оскільки це може спричинити випадіння осаду.

Умови зберігання

Лікарський засіб не потребує особливих умов зберігання.

Щодо умов зберігання даного лікарського засобу після відновлення, див. розділ «Термін придатності».

Несумісність

Оскільки дослідження щодо сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими засобами.

Упаковка

По 1 або 5 флаконів з безбарвного скла типу І, з гумовою пробкою та алюмінієвим ковпачком в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ

Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate mbH

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Німеччина/

Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany.

Треконді - Київ Лікарський препарат - ціни