Клінічні дані щодо молнупіравіру обмежені. Можуть виникати серйозні та неочікувані побічні реакції, про які раніше не повідомлялося при застосуванні молнупіравіру.
Ембріофетальна токсичність
На підставі результатів досліджень репродуктивної функції у тварин, молнупіравір може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітними особами. Відсутні дані про застосування молнупіравіру у вагітних жінок для оцінки ризику виникнення серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері або плода; тому молнупіравір не рекомендується застосовувати під час вагітності. При розгляді застосування молнупіравіру у вагітної особи, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен повідомити про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності. Молнупіравір схвалений для призначення вагітним лише після того, як медичний працівник визначить, що користь перевищує ризики для окремого пацієнта. Якщо прийнято рішення про застосування молнупіравіру під час вагітності, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен задокументувати, що вагітну поінформовано про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності.
Слід повідомити особам репродуктивного віку про потенційний ризик для плода та порадити використовувати ефективний метод контрацепції належним чином і постійно, якщо це необхідно, під час лікування молнупіравіром і протягом 4 днів після прийому останньої дози [див. Застосування у особливих груп пацієнтів].
Перед початком лікування молнупіравіром слід оцінити, чи є особа репродуктивного віку вагітною чи ні, якщо є клінічні показання. Статус вагітності необов’язково підтверджувати у пацієнтів, які пройшли постійну стерилізацію, в даний час використовують внутрішньоматкові системи або протизаплідні імплантати, або у яких вагітність неможлива. У всіх інших випадках слід оцінити, чи вагітна пацієнтка, на основі першого дня останньої менструації у осіб, які мають регулярний менструальний цикл, і використовують надійний метод контрацепції належним чином та постійно або мають негативний тест на вагітність. Тест на вагітність рекомендується, якщо у особи нерегулярні менструальні цикли, якщо вона не впевнена у першому дні останнього менструального циклу або не використовує ефективну контрацепцію правильно та постійно.
Токсичність для кісток і хрящів
Молнупіравір не схвалений для застосування у пацієнтів віком до 18 років, оскільки це може вплинути на ріст кісток та хрящів. Токсичність для кісток і хрящів спостерігалася у щурів після багаторазового застосування. Безпека та ефективність молнупіравіру не встановлені у дітей [див. Застосування у особливих груп пацієнтів].
Застосування у особливих груп пацієнтів
Вагітність
Резюме ризиків
Згідно з даними, отриманими у дослідженнях на тваринах, молнупіравір може завдати шкоди плоду при введенні вагітним особам. Відсутні дані про застосування молнупіравіру у вагітних жінок для оцінки ризику виникнення серйозних вроджених вад, викидня або несприятливих наслідків для матері або плода; тому молнупіравір не рекомендується застосовувати під час вагітності. У дослідженні оцінки впливу на репродуктивну функцію у тварин пероральне введення молнупіравіру вагітним щурам у період органогенезу призводило до ембріофетальної загибелі та тератогенності при експозиції NHC (N4-гідроксицитидин) у 8 разів більше, ніж у людини при рекомендованих дозах для людини (РДЛ), і затримці росту плода при експозиції NHC ≥3 рази, ніж у людини при РДЛ. Пероральне введення молнупіравіру вагітним кроликам у період органогенезу призводило до зниження маси тіла плода при експозиції NHC у 18 разів більше, ніж у людини при РДЛ (див. Дані). При розгляді питання про застосування молнупіравіру для вагітної особи, медичний працівник, який призначає лікарські засоби, повинен повідомити про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності. Молнупіравір можна призначати вагітним особам тільки після того, як медичний працівник, який призначає лікарські засоби, визначить, що користь перевищує ризики для окремого пацієнта. Якщо прийнято рішення про застосування молнупіравіру під час вагітності, медичний працівник, який призначає лікарський засіб, повинен задокументувати, що вагітну поінформовано про відому та потенційну користь та потенційні ризики застосування молнупіравіру під час вагітності. Існують ризики для матері та плода, пов’язані з відсутністю лікування COVID-19 під час вагітності (див. Клінічні міркування).
Передбачуваний фоновий ризик виникнення серйозних вроджених вад та викиднів у зазначеній популяції не відомий. Будь-яка вагітність має фоновий ризик вроджених дефектів, викидня чи інших негативних результатів. У загальній популяції США передбачуваний фоновий ризик виникнення серйозних вроджених вад та викиднів при клінічно визнаній вагітності становить 2–4% та 15–20% відповідно.
Клінічні міркування
Ризик для матері та/або ембріона/плода, пов’язаний із захворюванням
COVID-19 під час вагітності асоціюється з несприятливими наслідками для матері та плода, в тому числі з прееклампсією, еклампсією, передчасними пологами, передчасним розривом плодових оболонок, венозним тромбоемболічним захворюванням та загибеллю плода.
Дані
Дані з досліджень на тваринах
У дослідженні ембріофетального розвитку (ЕФР) на щурах молнупіравір вводили перорально вагітним щурам у дозі 0, 100, 250 або 500 мг/кг/добу з 6 по 17 дні вагітності (ДВ). Молнупіравір також вводили перорально вагітним щурам у дозі до 1000 мг/кг/добу з 6 до 17 ДВ у попередньому дослідженні ЕФР. Ембріофетальна токсичність включала постімплантаційні втрати, вади розвитку ока, нирок, осьового скелета і ребер при дозі 1000 мг/кг/добу (у 8 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ) і зниження маси тіла плода та затримку осифікації при дозі ≥500 мг/кг/добу (в 3 рази більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Ембріофетальна токсичність не спостерігалася при дозі ≤250 мг/кг/добу (менше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Токсичність для матері включала зменшення споживання їжі та втрату маси тіла, що призвело до раннього умертвіння двох з шістнадцяти тварин при дозі 1000 мг/кг/добу, та зменшення набору маси тіла при дозі 500 мг/кг/добу.
У дослідженні ЕФР на кроликах молнупіравір вводили перорально вагітним кроликам у дозах 0, 125, 400, або 750 мг/кг/добу з 7 до 19 ДВ. Ембріофетальна токсичність обмежувалася зниженням маси тіла плода при дозі 750 мг/кг/добу (в 18 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Ембріофетальна токсичність не спостерігалася при дозі ≤400 мг/кг/добу (в 7 разів більше, ніж експозиція NHC у людини при РДЛ). Токсичність для матері включала зниження споживання їжі та набору маси тіла, а також відхилення від норми у каловому зразку при дозі 750 мг/кг/добу.
У дослідженні пре- і постнатального розвитку молнупіравір вводили перорально самкам щурів у дозах до 500 мг/кг/добу (подібно до експозиції NHC у людини при РДЛ) з 6-го ДВ до 20-го дня лактації. Жодних реакцій у потомства не спостерігалося.
Лактація
Резюме ризиків
Відсутні дані про присутність молнупіравіру або його метаболітів у грудному молоці людини. NHC було виявлено в плазмі потомства щурів, які годували молоком та яким вводили молнупіравір (див. Дані). Невідомо, чи впливає молнупіравір на дитину, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, та чи впливає на рівень лактації.
Беручи до уваги можливість потенційних побічних реакцій у немовлят на молнупіравір, грудне вигодовування не рекомендується під час лікування молнупіравіром та протягом 4 днів після прийому останньої дози. Жінка, яка годує грудьми може розглянути питання про припинення грудного вигодовування, а також розглянути можливість зціджування та утилізації грудного молока під час лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози молнупіравіру.
Дані
При введенні молнупіравіру щурам, що годують молоком, у дозі ≥250 мг/кг/добу в дослідженні пре- і постнатального розвитку, NHC був виявлений у плазмі потомства, що перебувало на грудному вигодовуванні.
Жінки та чоловіки репродуктивного віку
Згідно з дослідженнями на тваринах, молнупіравір може завдати шкоди плоду при введенні вагітним особам.
Тестування на вагітність
Перед початком лікування молнупіравіром слід оцінити, чи є особа репродуктивного віку вагітною чи ні, якщо є клінічні показання.
Контрацепція
Жінки
Слід рекомендувати особам репродуктивного віку належним чином та постійно використовувати надійний метод контрацепції, відповідно до тривалості лікування та протягом 4 днів після прийому останньої дози молнупіравіру.
Чоловіки
Хоча ризик вважається низьким, доклінічні дослідження для повної оцінки потенційного впливу молнупіравіру на потомство самців, які отримували молнупіравір, ще не завершено.
Слід рекомендувати особам, які ведуть активне статеве життя та мають партнерів репродуктивного віку, застосовувати надійний метод контрацепції належним чином та постійно під час лікування і принаймні протягом 3 місяців після прийому останньої дози молнупіравіру. Ризик після 3 місяців після прийому останньої дози невідомий. Дослідження для вивчення ризику після 3 місяців тривають.
Результати застосування молнупіравіру були неоднозначними (ані чітко позитивними, ані негативними) в одному аналізі мутагенності in vivo ретикулоцитів і еритроцитів, які використовуються для відображення попереднього впливу на гемопоетичні стовбурові клітини в кістковому мозку. Молнупіравір не був мутагенним при оцінці в другому аналізі in vivo печінки (соматичних клітин) і кісткового мозку (соматичних клітин і стовбурових клітин) у трансгенних щурів, яким вводили молнупіравір протягом 28 днів. На відміну від соматичних клітин, статеві клітини (яйцеклітини та сперма) передають генетичну інформацію від покоління до покоління. У запланованому дослідженні зародкових клітин чоловічих яєчок у трансгенних щурів буде оцінюватися потенціал молнупіравіру впливати на потомство самців, які отримували препарат.
Застосування у дітей
Молнупіравір не схвалено для застосування у пацієнтів віком до 18 років.
Токсичність для кісток і хрящів спостерігалася у 3-місячному токсикологічному дослідженні багаторазових доз на щурах. Безпеку та ефективність молнупіравіру у дітей не встановлено.
Застосування у пацієнтів літнього віку
У дослідженні MOVe-OUT не спостерігали різниці в безпеці та переносимості між пацієнтами віком ≥65 років та молодшими пацієнтами, які отримували молнупіравір. Коригування дози не рекомендується на підставі віку. Фармакокінетика (ФК) NHC була подібною у пацієнтів літнього віку порівняно з пацієнтами молодшого віку.
Порушення функції нирок
Не рекомендується коригування дози у пацієнтів з будь-яким ступенем порушення функції нирок. Нирковий кліренс не є значущим шляхом елімінації для NHC. Порушення функції нирок легкого або помірного ступенів тяжкості не мають суттєвого впливу на ФK NHC. Хоча ФK NHC не оцінювали у пацієнтів з рШКФ менше 30 мл/хв/1,73 м² або на діалізі, порушення функції нирок тяжкого ступеню і термінальна стадія ниркової недостатності (ТСНН) не матимуть значного впливу на експозицію NHC.
Порушення функції печінки
Пацієнтам з порушенням функції печінки коригування дози не рекомендується. Доклінічні дані вказують на те, що не очікується, що печінкова елімінація буде основним шляхом виведення NHC, тому малоймовірно, що печінкова недостатність впливатиме на експозицію NHC.