загальні. Цитарабін призначають тільки лікарі, які мають досвід проведення протипухлинної терапії.
У період індукції ремісії хворі повинні знаходитися в умовах спеціалізованого стаціонару з відповідним лабораторним і реанімаційним устаткуванням, достатнім для контролю переносимості препарату, захисту та підтримки стану пацієнта при токсичній дії препарату.
Основна токсична дія цитарабіну — пригнічення діяльності кісткового мозку та розвиток лейкопенії, тромбоцитопенії та анемії. Менш серйозні прояви токсичності включають нудоту, блювання, діарею, біль у животі, утворення виразок у ротовій порожнині та порушення функції печінки.
Перед призначенням цитарабіну необхідно порівняти потенційну користь для хворого і ризик розвитку токсичних явищ. Перед таким порівнянням або перед початком терапії лікар повинен ознайомитися з наведеними нижче рекомендаціями.
У деяких пацієнтів у місці введення ін’єкції або інфузії виникав тромбофлебіт, а при п/ш введенні пацієнти рідко відзначали біль та запалення у місці введення препарату. Проте у більшості випадків пацієнти добре переносили препарат.
Сумарна переносима доза може бути вищою, якщо пацієнти отримують препарат швидкими в/в ін’єкціями, а не повільними інфузіями. Цей феномен пов’язаний зі швидкою інактивацією препарату і короткочасністю впливу р-нів високих концентрацій на чутливі нормальні і пухлинні клітини після швидкого введення. Нормальні та пухлинні клітини відповідають на різні способи введення препарату практично однаково, і чітких клінічних переваг будь-якого з цих способів введення не встановлено.
Гематологічні ефекти. Цитарабін чинить потужну пригнічувальну дію на кістковий мозок. Ступінь тяжкості залежить від дози та схеми введення. Терапію у пацієнтів з існуючим раніше пригніченням кісткового мозку, спричиненим лікарськими засобами, слід починати обережно. Пацієнти, які одержують препарат, повинні перебувати під ретельним медичним наглядом, а в період здійснення індукції ремісії необхідно щодня визначати кількість лейкоцитів і тромбоцитів у крові. Після зникнення бластних клітин з периферичної крові слід проводити регулярні дослідження кісткового мозку. Якщо пригнічення препаратом кісткового мозку призвело до зниження кількості тромбоцитів до 50 000 і нижче або зниження кількості поліморфноядерних гранулоцитів до 1000/мм³ і нижче, слід розглянути питання про припинення або зміну терапії. Кількість формених елементів у периферичній крові може продовжувати знижуватися і після відміни препарату, досягаючи мінімуму через 12–24 дні після припинення терапії.
У разі наявності показань після появи певних ознак відновлення кісткового мозку можна знову розпочинати терапію. Має бути наявним устаткування для лікування потенційно летальних ускладнень пригнічення кісткового мозку (інфекцій внаслідок гранулоцитопенії і порушення інших механізмів захисту, а також кровоточивості внаслідок тромбоцитопенії).
При лікуванні цитарабіном мали місце випадки анафілактичної реакції. Повідомлялося про анафілаксію, яка призводила до гострого кардіопульмонального шоку та потребувала реанімаційних заходів. Це відмічали одразу ж після в/в введення цитарабіну.
Схеми щодо застосування високих доз. При застосуванні високодозових схем (2–3 г/м²) терапії цитарабіном описані тяжкі, інколи летальні токсичні реакції з боку ЦНС, ШКТ та легень (які відрізняються від тих, що виникають при стандартних режимах терапії цитарабіном). Ці явища включають зворотне пошкодження рогівки та геморагічний кон’юнктивіт, якого можна уникнути або зменшити його вираженість шляхом профілактичного застосування очних крапель з кортикостероїдами; дисфункцію головного мозку і мозочка, у тому числі зміну особистості, сонливість, судоми та кому, зазвичай зворотні; тяжкі виразки слизових оболонок ШКТ, включаючи кістозний пневматоз кишечнику, що призводить до перитоніту, сепсис та абсцес печінки, набряк легень; пошкодження печінки з гіпербілірубінемією, некрози тонкого кишечнику, некротизуючий коліт.
Після застосування високих доз цитарабіну відмічалися тяжка, а іноді летальна легенева токсичність, респіраторний дистрес-синдром дорослих та набряк легень. Повідомлялося, що після експериментальної терапії високими дозами цитарабіну з приводу рецидивів лейкозу виникав раптовий респіраторний дистрес-синдром, що швидко прогресував до набряку легень і кардіомегалії (яка визначалася рентгенологічним методом).
Повідомлялося про випадки кардіоміопатії з летальними наслідками після проведення експериментальної терапії високими дозами цитарабіну та циклофосфаміду при підготовці до трансплантації кісткового мозку. Це може залежати від схеми лікування.
У дорослих хворих із гострим нелімфоцитарним лейкозом при поєднаному застосуванні високих доз цитарабіну, даунорубіцину й аспарагінази відмічалася периферична моторна і сенсорна нейропатія. Хворі, які одержують високі дози цитарабіну, потребують ретельного нагляду, оскільки для запобігання незворотним неврологічним порушенням може знадобитися зміна доз або режиму застосування препарату.
Зрідка описувалася поява вираженого шкірного висипу з подальшою десквамацією. Повна алопеція частіше відмічається при застосуванні високодозових, а не стандартних схем терапії цитарабіном. Повідомлялося, що бензиловий спирт у якості розчинника пов’язаний з розвитком летального «Гаспінг-синдрому» у недоношених дітей.
При швидкому в/в введенні високих доз у пацієнтів часто виникало блювання, яке могло тривати протягом кількох годин після ін’єкції. Ця дія препарату може бути менш вираженою при проведенні інфузій.
Стандартні схеми дозування. При лікуванні за допомогою стандартних схем дозування цитарабіну у комбінації з іншими препаратами повідомлялося про біль у животі (перитоніт) та коліт з позитивною реакцією на приховану кров, із супутніми нейтропенією та тромбоцитопенією. Пацієнти реагували на консервативне медикаментозне лікування. У дітей з гострим мієлобластним лейкозом повідомлялося про відстрочений прогресуючий висхідний параліч, що призводив до летальних наслідків після в/в введення цитарабіну у стандартних дозах у комбінації з іншими лікарськими засобами.
Функція печінки та/або нирок. Очевидно, печінка нейтралізує значну частину застосованої дози цитарабіну. Зокрема, у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки можуть з більшою вірогідністю розвиватися токсичні ефекти на ЦНС після терапії високими дозами цитарабіну. Слід з обережністю застосовувати препарат і знижувати його дозу у хворих із порушеною функцією печінки або нирок.
Необхідно періодично контролювати стан кісткового мозку, функцію печінки і нирок у пацієнтів, які одержують цитарабін.
Синдром лізису пухлини. Як і інші цитотоксичні препарати, цитарабін може спричиняти гіперуремію внаслідок швидкого лізису неопластичних клітин. Лікарю слід контролювати рівень сечової кислоти у крові і бути готовим до усунення гіперуремії медикаментозними або іншими методами. У пацієнтів, які отримують цитарабін у комбінації з іншими препаратами, відзначалися випадки гострого панкреатиту.
Пригнічення імунітету/підвищена чутливість до інфекцій. Введення живих або живих атенуйованих вакцин пацієнтам з імунодефіцитом внаслідок застосування хіміотерапії, включаючи цитарабін, може призвести до розвитку серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації живими вакцинами пацієнтів, у яких застосовують цитарабін. Можна вводити інактивовані вакцини, проте реакція на такі вакцини може виявитися послабленою.
Доклінічні дані з безпеки. Цитарабін спричиняє виражене ушкодження хромосом, у тому числі розриви хроматид; є повідомлення про пухлинну трансформацію клітин гризунів.
Стабільність і сумісність після введення. Якщо препарат розведений водою для ін’єкцій, 5% р-ном глюкози або 0,9% р-ном натрію хлориду до концентрації 0,5 мг/мл і зберігається у скляних бутлях або пластикових мішках при кімнатній температурі, то він залишається стабільним протягом 7 діб. При аналогічному розведенні до концентрації 8–32 мг/мл у 5% р-ні декстрози на воді, 5% р-ні глюкози на 0,2% р-ні хлориду натрію і в 0,9% р-ні хлориду натрію і при зберіганні у скляних пляшках або пластикових мішках цитарабін стабільний при кімнатній температурі, при –20 °С і +4 °С. Цитарабін стабільний протягом 8 діб при кімнатній температурі у концентрації 2 мг/мл за наявності калію хлориду у кількості, еквівалентній 50 мекв/500 мл у 5% р-ні глюкози і 0,9% р-ні натрію хлориду. Цитарабін також стабільний протягом 7 днів при кімнатній температурі і при +8 °С, розведений до концентрації 0,2–1 мг/мл за наявності бікарбонату натрію у кількості, еквівалентній 50 мекв/л у 5% р-ні глюкози на воді або 5% р-ні глюкози на 0,2% р-ні натрію хлориду при зберіганні у скляних бутлях або пластикових мішках.
Застосування у період вагітності або годування грудьми. Застосування препарату у період вагітності не рекомендується. Цитарабін слід призначати жінкам репродуктивного віку лише у випадках, коли очікуваний корисний ефект переважає над ризиком такої терапії для матері та дитини. Жінкам репродуктивного віку рекомендовано запобігати виникненню вагітності, застосовувати адекватну контрацепцію. Якщо пацієнтка завагітніла під час застосування препарату, її слід поінформувати про можливий шкідливий вплив на плід.
У матерів, які у період вагітності приймали цитарабін (як монотерапію або у комбінації з іншими препаратами), народжувалися здорові діти. Деякі з цих дітей були недоношеними або народилися з низькою масою тіла.
Повідомлялося про вроджені патології, зокрема коли плід зазнав системної терапії цитарабіном протягом І триместру. Такі патології включають вади дистальних відділів верхніх та нижніх кінцівок та деформацію вух.
Повідомлялося про розвиток панцитопенії, лейкопенії, анемії, тромбоцитопенії, відхилення рівня електролітів, скороминущої еозинофілії, підвіщення рівня IgM та гіперпірексії, сепсису та летального наслідку протягом неонатального періоду у дітей, які зазнали впливу цитарабіну в утробі. Деякі з цих дітей також були недоношеними.
Деяким вагітним, які приймали цитарабін, переривали вагітність за медичними показаннями. Одержані повідомлення про нормальні плоди та про плоди з вадами, які включали спленомегалію та трисомію С-хромосоми у хоріонічній тканині.
Є певний, але значно нижчий ризик, якщо терапію розпочинати протягом ІІ або ІІІ триместрів. Хоча пацієнтки, яких лікували протягом усіх трьох триместрів, народжували здорових дітей, необхідно спостерігати за станом таких дітей.
Невідомо, чи екскретується цитарабін у грудне молоко, у зв’язку з цим рекомендується припинити годування грудьми під час проведення терапії цитарабіном.
Діти. Цитарабін застосовують у дітей будь-якого віку.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Залежно від індивідуальної переносимості цитарабін може впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами, тому під час лікування не слід керувати транспортними засобами.