побічні реакції при застосуванні пеметрекседу, як в монотерапії, так і при комбінованому застосуванні, про які найчастіше повідомлялося: супресія кісткового мозку, що проявляється у вигляді анемії, нейтропенії, лейкопенії та тромбоцитопенії, а також шлунково-кишкова токсичність, що проявляється як анорексія, нудота, блювання, діарея, запор, фарингіт, мукозит і стоматит. Інші побічні реакції включають ниркову токсичність, підвищення рівня амінотрансфераз, алопецію, слабкість, дегідратацію, висип, інфекцію/сепсис, нейропатію. Рідко повідомлялося про синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Нижче наведена таблиця, що демонструє частоту та тяжкість побічних ефектів, які спостерігалися у >5% з 168 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином з пеметрекседом, та 163 пацієнтів з мезотеліомою, відібраних випадковим шляхом для монотерапії цисплатином. В обох терапевтичних групах пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.
У кожній групі побічні реакції надані в порядку зниження серйозності, з частотою: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000).
Таблиця 4

Системи органів		Симптоми*	Пеметрексед/цисплатин (N=168)		Цисплатин (N=163)
	Частота		Токсичність		Токсичність
	Частота		Будь-якого ступеня, %	3–4-го ступеня, %	Будь-якого ступеня, %	3–4-го ступеня, %
Порушення з боку кровоносної і лімфатичної систем	Дуже часто	Нейтропенія/гранулоцитопенія	56,0	23,2	13,5	3,1
		Лейкоцитопенія	53,0	14,9	16,6	0,6
		Зниження рівня гемоглобіну	26,2	4,2	10,4	0,0
		Зниження рівня тромбоцитів	23,2	5,4	8,6	0,0
Порушення метаболізму і харчування	Часто	Зневоднення	6,5	4,2	0,6	0,6
Порушення з боку нервової системи	Дуже часто	Сенсорна нейропатія	10,1	0,0	9,8	0,6
Порушення з боку нервової системи	Часто	Порушення смакових відчуттів	7,7	0,0***	6,1	0,0***
Офтальмологічні порушення	Часто	Кон’юнктивіт	5,4	0,0	0,6	0,0
Порушення з боку травної системи	Дуже часто	Діарея	16,7	3,6	8,0	0,0
		Блювання	56,5	10,7	49,7	4,3
		Стоматит/фарингіт	23,2	3,0	6,1	0,0
		Нудота	82,1	11,9	76,7	5,5
		Анорексія	20,2	1,2	14,1	0,6
		Запор	11,9	0,6	7,4	0,6
	Часто	Диспепсія	5,4	0,6	0,6	0,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Висип	16,1	0,6	4,9	0,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Алопеція	11,3	0,0***	5,5	0,0***
Ниркові розлади	Дуже часто	Підвищення креатиніну	10,7	0,6	9,8	1,2
Ниркові розлади	Дуже часто	Зниження кліренсу креатиніну**	16,1	0,6	17,8	1,8
Загальні розлади	Дуже часто	Втома	47,6	10,1	42,3	9,2

*Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC для кожного ступеня токсичності (версія 2.0), окрім критерію «зниження кліренсу креатиніну»**.
**Цей термін походить з розділу СТС «Інші порушення з боку нирок/сечовивідних шляхів».
*** Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція та порушення смакових відчуттів повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.
У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як можливо пов’язані з пеметрекседом і цисплатином.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в >1 та ≤5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає ниркову недостатність, інфекцію, лихоманку, фебрильну нейтропенію, підвищення рівнів АсАТ, АлАТ та гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), кропив’янку та біль у грудях.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка виявлена в ≤1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає аритмію та рухову нейропатію.
У табл. 5 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які відмічали у >5% із 265 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії пеметрекседом із застосуванням фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂, а також 276 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для монотерапії доцетакселом. У всіх пацієнтів діагностований місцево-розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легень і всі вони отримували попередню хіміотерапію.
Таблиця 5

Системи органів	Частота	Симптоми*	Пеметрексед (N=265)		Доцетаксел (N=276)
			Токсичність, %		Токсичність, %
			Будь-якого ступеня	3–4-го ступеня	Будь-якого ступеня	3–4-го ступеня
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Нейтропенія/гранулоцитопенія	10,9	5,3	45,3	40,2
		Лейкоцитопенія	12,1	4,2	34,1	27,2
		Зниження рівня гемоглобіну	19,2	4,2	22,1	4,3
	Часто	Зниження рівня тромбоцитів	8,3	1,9	1,1	0,4
Порушення з боку травної системи	Дуже часто	Нудота	30,9	2,6	16,7	1,8
		Анорексія	21,9	1,9	23,9	2,5
		Блювання	16,2	1,5	12,0	1,1
		Стоматит/фарингіт	14,7	1,1	17,4	1,1
		Діарея	12,8	0,4	24,3	2,5
	Часто	Запор	5,7	0,0	4,0	0,0
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Часто	АлАТ(SGPT)	7,9	1,9	1,4	0,0
Порушення з боку гепатобіліарної системи	Часто	АсАТ(SGOT)	6,8	1,1	0,7	0,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Висип/десквамація	14,0	0,0	6.2	0,0
	Часто	Свербіж	6,8	0,4	1,8	0,0
	Часто	Алопеція	6,4	0,4**	37,7	2,2**
Загальні розлади	Дуже часто	Втома	34,0	5,3	35,9	5,4
Загальні розлади	Часто	Лихоманка	8,3	0,0	7,6	0,0

*Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 2.0).
**Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, CTC (версія 2.0; NCI 1998), алопеція повинна зазначатися як токсичність 1-го або 2-го ступеня.
У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ≥1 та ≤5% (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає інфекцію без нейтропенії, фебрильну нейтропенію, алергічні реакції/гіперчутливість, підвищення рівня креатиніну, рухову нейропатію, сенсорну нейропатію, мультиформну еритему та біль у животі.
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка відмічалася у <1% (рідко) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає надшлуночкові аритмії.
Клінічно значущі лабораторні показники загальної токсичності 3-го та 4-го ступеня були подібні до інтегрованих результатів фази 2 у ході трьох досліджень монотерапії пеметрекседом (n=164) та фази 3 у ході дослідження, яке описано вище, за винятком нейтропенії (12,8% проти 5,3% відповідно) та підвищення рівня АлАТ (15,2% проти 1,9 % відповідно). Ці розбіжності, ймовірно, були результатом розбіжностей у популяціях пацієнтів, оскільки дослідження фази 2 включали пацієнтів, які не отримували хіміотерапії, та тих, які отримували масивну попередню терапію з приводу раку молочної залози з раніше існуючими метастазами в печінку та/або вихідними відхиленнями печінкових тестів.
У табл. 6 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які відмічали у >5% із 839 пацієнтів із недрібноклітинним раком легень, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом і цисплатином, а також 830 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і гемцитабіном. У всіх пацієнтів діагностований місцево-розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легень, і всі вони отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.
Таблиця 6

Системи органів	Частота	Симптоми*	Пеметрексед/цисплатин (N=839)		Гемцитабін/цисплатин (N=830)
			Токсичність, %		Токсичність, %
			Будь-якого ступеня	3–4-го ступеня	Будь-якого ступеня	3–4-го ступеня
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Зниження рівня гемоглобіну	33,0*	5.6*	45,7*	9,9*
		Нейтропенія/гранулоцитопенія	29,0*	15,1*	38,4*	26,7*
		Лейкоцитопенія	17,8	4,8*	20,6	7,6*
		Зниження рівня тромбоцитів	10,1*	4,1*	26,6*	12,7*
Порушення з боку нервової системи	Часто	Сенсорна нейропатія	8,5*	0,0*	12,4*	0,6*
Порушення з боку нервової системи	Часто	Порушення смакових відчуттів	8,1	0,0***	8,9	0,0***
Порушення з боку травної системи	Дуже часто	Нудота	56,1	7,2*	53,4	3,9*
		Блювання	39,7	6,1	35,5	6,1
		Анорексія	26,6	2,4*	24,2	0,7*
		Запор	21,0	0,8	19,5	0,4
		Стоматит/фарингіт	13,5	0,8	12,4	0,1
		Діарея без колостоми	12,4	1,3	12,8	1,6
	Часто	Диспепсія/печія	5,2	0,1	5,9	0,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Дуже часто	Алопеція	11,9*	0***	21,4*	0,5***
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Висип/десквамація	6,6	0,1	8,0	0,5
Ниркові розлади	Дуже часто	Підвищення креатиніну	10,1*	0,8	6.9*	0,5
Загальні розлади	Дуже часто	Втома	42,7	6,7	44,9	4,9

*Р-значення ≤0,05 при порівнянні комбінацій пеметрексед/цисплатин та гемцитабін/цисплатин, отримане з використанням точного тесту Фішера.
**Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), для кожного ступеня токсичності.
***Відповідно до критеріїв Національного інституту раку, США, СТС (версія 2.0; NCI 1998), порушення смакових відчуттів та алопеція повинні зазначатися як ступінь 1 або 2.
У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.
Клінічно значуща токсичність, яка виявлена в ≥1 та ≤5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівня АсАТ, підвищення АлАТ, інфекцію, фебрильну нейтропенію, ниркову недостатність, лихоманку, дегідратацію, кон’юнктивіт та зниження кліренсу креатиніну.
Клінічно значуща токсичність, яка спостерігалася у <1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії цисплатином і пеметрекседом, включає підвищення рівнів ГГТ, загруднинний біль, аритмію, рухову нейропатію.
Клінічно значуща токсичність стосовно статі була однакова в усіх популяціях пацієнтів, які приймали пеметрексед із цисплатином.
У табл. 7 зазначено частоту та тяжкість побічних ефектів, які відмічали у >5% із 800 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, а також 402 пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії плацебо, в ході підтримувального дослідження із застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження JMEN) та для терапії пеметрекседом у ході тривалого підтримувального дослідження із застосуванням виключно пеметрекседу (дослідження PARAMOUNT). У всіх пацієнтів діагностований недрібноклітинний рак легень IIIB або IV ступеня, у них попередньо застосовувалася хіміотерапія препаратами платини. Пацієнти отримували фолієву кислоту та вітамін В₁₂ у повному обсязі.
Таблиця 7

Системи органів	Частота	Симптоми*	Пеметрексед (N=800)***		Плацебо (N=402)***
			Токсичність, %		Токсичність, %
			Будь-якого ступеня	3–4-го ступеня	Будь-якого ступеня	3–4-го ступеня
Порушення з боку кровоносної та лімфатичної систем	Дуже часто	Зниження рівня гемоглобіну	18,06	4,5	5,2	0,5
	Часто	Лейкоцитопенія	5,8	1,9	0,7	0,2
	Часто	Нейтропенія	8,4	4,4	0,2	0,0
Порушення з боку нервової системи	Часто	Сенсорна нейропатія	7,4	0,6	5,0	0,2
Порушення з боку травної системи	Дуже часто	Нудота	17,3	0,8	4,0	0,2
	Дуже часто	Анорексія	12,8	1,1	3,2	0,0
	Часто	Блювання	8,4	0,3	1,5	0,0
	Часто	Стоматит/мукозит	6,8	0,8	1,7	0,0
Гепатобіліарні розлади	Часто	АлАТ(SGPT)	6,5	0,1	2,2	0,0
Гепатобіліарні розлади	Часто	АсАТ(SGOT)	5,9	0,0	1,7	0,0
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини	Часто	Висип/десквамація	8,1	0,1	3,7	0,0
Загальні розлади	Дуже часто	Втома	24,1	5,3	10,9	0,7
	Часто	Біль	7,6	0,9	4,5	0,0
	Часто	Набряки	5,6	0,0	1,5	0,0
Ниркові розлади	Часто	Ниркові розлади****	7,6	0,9	1,7	0,0

АлАТ — аланінамінотрансфераза; АсАТ — аспартатамінотрансфераза; NCI — Національний інститут раку, США; СТСАЕ — загальні критерії токсичності побічних явищ.
*Критерії частоти: дуже часто — ≥10%; часто — >5% та <10%. У цій таблиці 5% межа введена для включення всіх симптомів, які розглядалися як пов’язані з пеметрекседом.
**Посилання на критерії Національного інституту раку, США, CTC за лабораторними значеннями для кожного ступеня токсичності (версія 3.0, NCI 2003). Вказана частота повідомлення про явища відповідає вимогам СТСАЕ, версія 3.0.
***Таблиця інтегрованих побічних реакцій містить об’єднані дані досліджень підтримувальної терапії пеметрекседом JMEN (N=663) та PARAMOUNT (N=539).
****Узагальнений термін, що включає підвищення рівня креатиніну в крові/сироватці, зниження рівня клубочкової фільтрації, ниркову недостатність, інші явища з боку нирок та сечостатевої системи.
Клінічно значуща токсичність, яка виявлена у ≥1 та ≤5% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає фебрильну нейтропенію, інфекцію, зниження кількості тромбоцитів, діарею, запор, алопецію, висип/свербіж, лихоманку (без нейтропенії), захворювання очей (включаючи кон’юнктивіт), підвищену сльозотечу, запаморочення та рухову нейропатію.
Клінічно значуща токсичність, яка відмічена у <1% пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає алергічні реакції/гіперчутливість, мультиформну еритему, надшлуночкову аритмію та легеневу емболію.
Безпека застосування оцінювалася у пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом (N=800). Частота виникнення побічних реакцій оцінювалася у пацієнтів, які отримали ≤6 циклів підтримувального лікування пеметрекседом (N=519), порівняно з пацієнтами, які отримали >6 циклів лікування пеметрекседом (N=281). Підвищення частоти виникнення побічних реакцій (всіх ступенів тяжкості) спостерігалося зі збільшенням тривалості застосування. Значне підвищення частоти виникнення побічного явища, можливо пов’язаного із застосуванням лікарського засобу, у вигляді нейтропенії 3-го або 4-го ступеня відмічали зі збільшенням тривалості застосування пеметрекседу (≤6 циклів — 3,3%; >6 циклів — 6,4%; р=0,046). Не відмічено статистично значущої різниці в частоті виникнення інших окремих побічних явищ 3-го, 4-го та 5-го ступенів зі збільшенням тривалості застосування.
Про серйозні кардіоваскулярні та цереброваскулярні події, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, порушення мозкового кровообігу та транзиторну ішемічну атаку, повідомлялося нечасто в ході клінічних досліджень пеметрекседу, зазвичай у разі комбінації з іншими цитотоксичними агентами. Більшість пацієнтів, у яких зареєстровані такі випадки, мали фактори кардіоваскулярного ризику в анамнезі.
У ході клінічних досліджень рідко повідомлялося про випадки потенційно серйозних гепатитів.
Про випадки панцитопенії нечасто повідомлялося в ході клінічних досліджень пеметрекседу.
У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки колітів (включаючи кишкові та ректальні кровотечі, іноді летальні, кишкові перфорації, кишкові некрози та запалення сліпої кишки) у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
У ході клінічних досліджень нечасто повідомлялося про випадки інтерстиціального пневмоніту з респіраторною недостатністю, іноді летальною, у пацієнтів, які лікувалися пеметрекседом.
Про випадки набряків у пацієнтів, які отримували лікування пеметрекседом, повідомлялося нечасто.
Про випадки езофагіту/радіаційного езофагіту повідомлялося нечасто в ході клінічних досліджень пеметрекседу.
Про випадки сепсису, іноді летальні, повідомлялося часто в ході клінічних досліджень пеметрекседу.
Протягом постмаркетингових досліджень пеметрекседу відмічали нижчезазначені побічні реакції.
Нечасто повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності як при монотерапії пеметрекседом, так і при комбінованій терапії з іншими хіміотерапевтичними агентами.
Нечасто повідомлялося про випадки радіаційного пневмоніту у пацієнтів, які отримували радіаційну терапію до, під час чи після лікування пеметрекседом.
Рідко повідомлялося про випадки «радіаційної пам’яті» у пацієнтів, які раніше отримували радіаційну терапію.
Нечасто повідомлялося про випадки периферичної ішемії, що часом призводила до некрозу кінцівки.
Рідко повідомлялося про бульозні стани, в тому числі синдром Стівенса — Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, які в окремих випадках були летальними.
Рідко повідомлялося про імуноопосередковану гемолітичну анемію у пацієнтів, які отримували пеметрексед.
Рідко повідомлялося про випадки анафілактичного шоку.