Фармакодинаміка.

Препарат складається з двох компонентів: іміпенему, першого представника нового класу β-лактамних антибіотиків — тієнаміцинів, і циластатину натрію, особливого інгібітора ферменту, що блокує метаболізм іміпенему в нирках та істотно підвищує концентрацію незміненого іміпенему в сечовивідних шляхах. Вагове співвідношення іміпенему й циластатину натрію в препараті становить 1:1.

Клас тієнаміцинових антибіотиків, до якого належить іміпенем, характеризується ширшим спектром потужної бактерицидної дії, ніж той, що забезпечується будь-яким із вивчених антибіотиків.

Препенем показаний для лікування змішаних інфекцій, спричинених чутливими до нього штамами аеробних та анаеробних бактерій. Препенем виявив свою ефективність при лікуванні багатьох інфекцій, спричинених аеробними та анаеробними грампозитивними та грамнегативними бактеріями, стійкими до цефалоспоринів, у тому числі й до цефазоліну, цефоперазону, цефалотину, цефокситину, цефотаксиму, моксалактаму, цефамандолу, цефтазидиму і цефтріаксону. Велика кількість інфекцій, зумовлених стійкими до аміноглікозидів (гентаміцину, амікацину, тобраміцину) та/або пеніцилінів (ампіциліну, карбеніциліну, пеніциліну-G, тикарциліну, піперациліну, азлоциліну, мезлоциліну) збудниками, також піддається лікуванню препаратом Препенем.

Препенем не показаний для лікування менінгіту.

Препенем є потужним інгібітором синтезу клітинної стінки бактерії і чинить бактерицидну дію щодо широкого спектра грампозитивних і грамнегативних, аеробних і анаеробних патогенних мікроорганізмів.

Препенем разом із новітніми цефалоспоринами та пеніцилінами має широкий спектр дії щодо грамнегативних видів, але його визначною рисою є висока активність щодо грампозитивних видів, яка раніше спостерігалась лише у β-лактамних антибіотиків вузького спектра. Спектр активності препарату охоплює Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis та Bacteroides fragilis, різноманітну за складом і проблемну в клінічному плані групу збудників, зазвичай стійких до інших антибіотиків.

Препенем ефективний проти великої кількості мікроорганізмів, таких як Pseudomonas aeruginosa, види Serratia та Enterobacter, які є від природи стійкими до більшості β-лактамних антибіотиків.

Антибактеріальний спектр препарату ширший, ніж будь-якого іншого з уже відомих антибіотиків, і охоплює всі клінічно важливі патогенні мікроорганізми. До мікроорганізмів, щодо яких Препенем зазвичай ефективний in vitro, належать:

Грамнегативні аеробні бактерії

Види Achromobacter, види Acinetobacter (раніше — Mima-Herellea), Aeromonas hydrophila, види Alcaligenes, Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Burkholderia pseudomallei (раніше – Pseudomonas pseudomallei), Burkholderia stutzeri (раніше — Pseudomonas stutzeri), види Campylobacter, види Capnocytophaga, види Citrobacter, Citrobacter koseri (раніше – Citrobacter diversus), Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, види Enterobacter, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включаючи β-лактамазопродукуючі штами), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, види Klebsiella, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae, види Moraxella, Morganella morganii (раніше — Proteus morganii), Neisseria gonorrhoeae (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Neisseria meningitidis, види Pasteurella, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, види Proteus, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, види Providencia, Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri (раніше — Proteus rettgeri), Providencia stuartii, види Pseudomonas*, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas aeruginosa, види Salmonella, Salmonella typhi, види Serratia, Serratia proteamaculans (раніше — Serratia liquefaciens), Serratia marcescens, види Shigella, види Yersinia (раніше — Pasteurella), Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis.

*Stenotrophomonas maltophilia (раніше — Xanthomas maltophilia, раніше — Pseudomonas maltophilia) та штами Burkholderia cepacia (раніше — Pseudomonas cepacia) в цілому нечутливі до препарату Препенем.

Грампозитивні аеробні бактерії

Види Bacillus, Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, види Nocardia, види Pediococcus, Staphylococcus aureus (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Staphylococcus epidermidis (включаючи пеніциліназопродукуючі штами), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus групи С, Streptococcus групи G, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Viridans Streptococci (включаючи α- та γ-гемолітичні штами). Enterococcus faecium та деякі стійкі до метициліну стафілококи нечутливі до препарату Препенем.

Грамнегативні анаеробні бактерії

Види Bacteroides, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides ovalus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, види Fusobacterium, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Porphyromonas asaccharolytica (раніше — Bacteroides asaccharolyticus), Prevotella bivia (раніше — Bacteroides bivius), Prevotella disiens (раніше — Bacteroides disiens), Prevotella intermedia (раніше — Bacteroides intermedius), Prevotella melaninogenica (раніше — Bacteroides melaninogenicus), види Veillonella.

Грампозитивні анаеробні бактерії

Види Actinomyces, види Bifidobacterium, види Clostridium, Clostridium perfringens, види Eubacterium, види Lactobacillus, види Mobiluncus, Microaerophilic streptococcus, види Peptococcus, види Peptostreptococcus, види Propionibacterium (включаючи P. acnes).

Інші

Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis

Дослідження in vitro свідчать, що іміпенем діє синергічно з аміноглікозидами відносно деяких ізолятів Pseudomonas aeruginosa.

Фармакокінетика.

У здорових добровольців після внутрішньовенної інфузії препарату в дозі 500 мг протягом 20 хв піковий рівень у плазмі іміпенему становив від 21 до 58 мкг/мл. Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70% застосованого антибіотика виявляли в інтактному вигляді в сечі протягом 10 годин, і подальшого виведення препарату зі сечею не спостерігалося. При застосуванні препарату за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему в плазмі крові або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Сумісне застосування препарату і пробенециду призводило до мінімального підвищення рівня у плазмі крові і напіввиведення іміпенему з плазми крові. При застосуванні окремо іміпенем метаболізується в нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі становило від 5 до 40%, в середньому у кількох дослідженнях — 15–20%. Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20%.

Циластатин — специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягти терапевтичних антибактеріальних рівнів іміпенему в сечі і плазмі. Піковий рівень циластатину в плазмі крові після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату в дозі 500 мг становив від 21 до 55 мкг/мл. Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70–80% дози циластатину протягом 10 годин після застосування препарату виводиться у незміненому вигляді зі сечею. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10% виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівнянну з такою циластатину. Сумісне застосування препарату і пробенециду призводило до збільшення удвічі рівня в плазмі крові і періоду напіввиведення циластатину, але не впливало на відновлення зі сечею циластатину.

Зв’язування циластатину з білками сироватки крові людини становить приблизно 40%.

Ниркова недостатність

Після одноразової внутрішньовенної дози препарату 250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація — час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9 та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL) 50–80 мл/хв/1,73 м²), помірною (CrCL 30–< 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкою (CrCL < 30 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL > 80 мл/хв/1,73 м²), а AUC для циластатину збільшилася відповідно в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози препарату 250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу, AUC для іміпенему та циластатину була більшою відповідно у 3,7 та 16,4 раза порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після внутрішньовенного введення препарату виведення зі сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються зі зниженням ниркової функції. Коригування дози необхідне для пацієнтів із порушеннями функції нирок.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому не рекомендоване коригування дози для пацієнтів із печінковою недостатністю.